Lenvatinib

Acción terapéutica.

Inhibidor de la tirosina quinasa.

Propiedades.

Lenvatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) de los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), además de otros receptores pro-angiogénicos y oncogénicos, incluidos el factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1, 2, 3 y 4), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRa), KIT y RET. El mecanismo por el cual lenvatinib ejerce sus efectos antineoplásicos se atribuye a la inhibición dual de la actividad quinasa de VEGFR y FGFR, con un efecto adicional en otras quinasas relacionadas con la patogénesis del cáncer. Absorción: Lenvatinib se absorbe rápidamente tras la administración oral. La mediana del tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (T_max) fue de 1 a 4 horas. La comida no afecta la magnitud de la absorción, pero ralentiza la velocidad. Distribución: La unión in vitro de lenvatinib a las proteínas plasmáticas humanas es alta, oscilando entre el 98% y el 99%. Metabolismo: El metabolismo se produce principalmente por la CYP3A4 y, en menor medida, por otras vías como la aldehído oxidasa. Eliminación: La semivida de eliminación plasmática terminal de lenvatinib es de aproximadamente 28 horas. La excreción se produce principalmente a través de las heces (64%) y en menor medida a través de la orina (25%), principalmente en forma de metabolitos.

Indicaciones.

Carcinoma diferenciado de tiroides (CDT): Lenvatinib en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma diferenciado de tiroides (papilar, folicular o de células Hürthle) en progresión, localmente avanzado o metastásico, resistente al tratamiento con yodo radioactivo (RAI). Carcinoma hepatocelular (CHC): Lenvatinib en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular avanzado o irresecable que no han recibido tratamiento sistémico previo. Cáncer endometrial (CE): Lenvatinib en combinación con pembrolizumab está indicado para el tratamiento de mujeres adultas con cáncer de endometrio avanzado o recurrente en progresión, o después de haber recibido un tratamiento previo con terapia con platino y que no son aptas para un tratamiento curativo mediante cirugía o radiación.

Dosificación.

La dosis se toma una vez al día por vía oral. Si el paciente olvida una dosis y no puede tomarla en las 12 horas siguientes, debe omitirse dicha dosis y tomar la siguiente dosis a la hora habitual. CDT: La dosis diaria recomendada es de 24 mg una vez al día. CHC: La dosis diaria recomendada es de 8 mg una vez al día para pacientes con un peso corporal de menos de 60 kg, y 12 mg una vez al día para pacientes con un peso corporal de 60 kg o más. CE: La dosis recomendada de Lenvatinib es 20 mg una vez al día, en combinación con pembrolizumab. El tratamiento debe continuar mientras se observen beneficios clínicos o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable. Los ajustes de dosis (reducción o interrupción) son necesarios para manejar las toxicidades, basándose en la gravedad (grados 1 a 4 según CTCAE).

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas) incluyen: hipertensión, fatiga, diarrea, apetito disminuido, náuseas, vómitos, pérdida de peso, proteinuria, disfonía, cefalea, estomatitis, dolor abdominal, estreñimiento, artralgia, mialgia, dispepsia, erupción cutánea y síndrome de eritrodisestesia palmoplantar. Se han notificado reacciones adversas graves como hemorragias, acontecimientos tromboembólicos arteriales, disfunción o insuficiencia renal y hepatotoxicidad.

Precauciones y advertencias.

Hipertensión: La hipertensión preexistente debe estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento. Se debe monitorizar la presión arterial semanalmente durante el primer mes y después al menos mensualmente, y tratar la hipertensión con antihipertensivos si es necesario. Hepatotoxicidad: Se ha notificado insuficiencia hepática. Se debe controlar la función hepática antes de comenzar el tratamiento, al menos cada 2 semanas durante los 2 primeros meses, y mensualmente a partir de entonces. Disfunción o insuficiencia renal: Se ha notificado insuficiencia y fallo renal. La toxicidad gastrointestinal debe tratarse activamente para reducir el riesgo de disfunción o insuficiencia renal. Acontecimientos tromboembólicos arteriales: Se han notificado estos acontecimientos (incluido accidente cerebrovascular e infarto de miocardio). Se debe suspender el tratamiento si se produce un acontecimiento trombótico arterial. Hemorragia: Se han notificado hemorragias graves y mortales. Se debe evaluar la presencia de factores de riesgo de hemorragia antes de comenzar el tratamiento. Fístula gastrointestinal y no gastrointestinal: Se ha notificado la formación de fístulas, a veces con desenlace mortal. Se debe suspender el tratamiento en pacientes con fístulas de Grado 4. Perforación gastrointestinal: Se han notificado perforaciones gastrointestinales, a veces mortales. Prolongación del intervalo QT: Se han observado prolongaciones del intervalo QT/QTc. Se recomienda monitorizar el ECG y los electrolitos. Embarazo y lactancia: Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y hasta un mes después de finalizarlo. Lenvatinib no debe utilizarse durante el embarazo. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento.

Interacciones.

No se han realizado estudios formales de interacciones farmacocinéticas en humanos para lenvatinib. Sin embargo, se prevén interacciones. Sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6: Lenvatinib puede inducir o inhibir estas enzimas, lo que podría modificar las concentraciones de medicamentos coadministrados. Se recomienda precaución con sustratos con estrecho margen terapéutico. Anticonceptivos hormonales: El efecto de los anticonceptivos hormonales puede verse disminuido, por lo que las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo de barrera adicional.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al Lenvatinib. Lactancia.

Sobredosificación.

Las dosis más altas clínicamente analizadas fueron de 32 mg y 40 mg al día. La sobredosis dio lugar a reacciones adversas como disfunción gastrointestinal (náuseas, diarrea), toxicidades renales (fallo renal, proteinuria) e hipertensión. En caso de sobredosis, el tratamiento debe consistir en medidas sintomáticas de soporte. No existe un antídoto conocido, y como lenvatinib se une en gran medida a proteínas, no se espera que la diálisis sea eficaz.