Cabozantinib

Acción terapéutica.

Antineoplásico. Inhibidor de la tirosina quinasa.

Propiedades.

Cabozantinib es una pequeña molécula que inhibe múltiples receptores de tirosina quinasa implicados en el crecimiento tumoral y la angiogénesis, la remodelación ósea patológica, la farmacorresistencia y la progresión metastásica del cáncer. Se ha evaluado la actividad inhibitoria de cabozantinib con una serie de quinasas y se ha identificado como inhibidor de receptores de MET (proteína receptora del factor de crecimiento de los hepatocitos) y VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular). Asimismo, cabozantinib inhibe otras tirosina quinasas, como el receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, el receptor del factor de células madre (KIT), TRKB, la tirosin quinasa 3 tipo Fms (FLT3), y TIE-2.

Indicaciones.

Carcinoma de células renales (CCR): está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado: En adultos sin tratamiento previo con riesgo intermedio o alto. En adultos después del tratamiento con una terapia previa dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Carcinoma hepatocelular (CHC): está indicado como monoterapia para el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC) en adultos que han sido tratados previamente con sorafenib.

Dosificación.

El tratamiento será iniciado por un médico con experiencia en la administración de medicamentos antineoplásicos. La dosis recomendada para el tratamiento del carcinoma de células renales y el carcinoma hepatocelular, es de 60 mg una vez al día. El tratamiento se mantendrá hasta que el paciente deje de beneficiarse clínicamente del tratamiento o hasta que se produzcan niveles de toxicidad inaceptables. No se recomienda un ajuste específico de la dosis de cabozantinib en pacientes de edad avanzada (≥65 años). Cabozantinib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Cabozantinib no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave, ya que no se ha establecido su seguridad y eficacia en esta población. En pacientes con insuficiencia hepática leve, no se requiere ajuste de dosis. Dado que solo se dispone de datos limitados para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child- Pugh B), no se pueden realizar recomendaciones de dosis. En estos pacientes se recomienda una estrecha monitorización de la seguridad global. No existe experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), por lo que cabozantinib no está recomendado en estos pacientes. Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia cardiaca son limitados. No es posible hacer recomendaciones de dosificación específicas. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de cabozantinib en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles al respecto.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas graves asociadas con el medicamento más frecuente son hipertensión, diarrea, deshidratación, hiponatremia, náuseas, apetito disminuido, síndrome de eritrodisestesia palmo plantar (SEPP), embolia pulmonar, fatiga e hipomagnesemia. Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (experimentadas al menos en el 25% de los pacientes) incluyeron: diarrea, hipertensión, fatiga, aumento de la ALAT y ASAT, nauseas, disminución del apetito, SEPP, disgeusia, disminución del recuento de plaquetas, estomatitis, anemia, vómitos, disminución del peso, dispepsia y constipación. Se observó con mayor frecuencia hipertensión en la población con CCR sin tratamiento previo (67%), comparado con los pacientes con CCR después del tratamiento previo con una terapia dirigida al VEGF (37%). Las reacciones adversas graves más frecuentes en la población de CHC (incidencia ≥1%) son encefalopatía hepática, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, astenia y diarrea. Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (experimentadas por al menos el 25% de los pacientes) en la población de CHC incluyeron diarrea, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, fatiga, disminución del apetito, hipertensión y náuseas.

Precauciones y advertencias.

Dado que la mayoría de las reacciones adversas pueden manifestarse en las fases iniciales del tratamiento, el médico debe evaluar al paciente cuidadosamente durante las primeras ocho semanas de tratamiento para determinar si está justificado modificar la dosis. Entre las reacciones que se manifiestan generalmente de forma precoz se incluyen: hipocalcemia, hipopotasemia, trombocitopenia, hipertensión, síndrome de eritrodisestesia palmo - plantar (EPP), proteinuria y reacciones adversas gastrointestinales (dolor abdominal, inflamación de mucosas, estreñimiento, diarrea, vómitos). En el carcinoma de células renales después del tratamiento con una terapia previa dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) las disminuciones de la dosis y las interrupciones de dosis a consecuencia de una acontecimiento adverso (AA) se produjeron en un 59,8% y 70%, respectivamente, de los pacientes tratados con cabozantinib en el ensayo clínico de registro (METEOR). En el 19,3% de los pacientes se precisaron dos reducciones de dosis. La mediana de tiempo hasta la primera reducción de dosis fue de 55 días y hasta la primera interrupción fue de 38 días. En el carcinoma de células renales sin tratamiento previo, las reducciones de dosis y las interrupciones de dosis se produjeron en un 46% y un 73%, respectivamente, de los pacientes tratados con cabozantinib en el ensayo clínico. En el carcinoma hepatocelular después de una terapia sistémica previa, se produjeron disminuciones de dosis e interrupciones de la dosis en el 62% y el 84%, respectivamente, de los pacientes tratados con cabozantinib en un ensayo clínico. Se requirieron dos disminuciones de dosis en el 33% de los pacientes. La mediana del tiempo hasta la primera disminución de la dosis fue de 38 días y hasta la primera interrupción de la dosis fue de 28 días. Se recomienda un control más estrecho en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Efectos hepáticos En pacientes tratados con cabozantinib, con frecuencia se han observado anomalías en las pruebas de la función hepática (aumento de la alanina aminotransferasa (ALAT), aspartato aminotransferasa (ASAT) y bilirrubina). Se recomienda realizar pruebas de función hepática (ALAT, ASAT y bilirrubina) antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib y vigilar de cerca durante el tratamiento. Para los pacientes con empeoramiento de las pruebas de función hepática que se considera relacionado con el tratamiento con cabozantinib (cuando no hay una causa alternativa evidente), se deben seguir las pautas de modificación de dosis sugerida en la tabla "Modificaciones recomendadas de la dosis de cabozantinib según las reacciones adversas" Cabozantinib se elimina principalmente por vía hepática. Se recomienda una supervisión más estrecha de la seguridad global en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Un mayor porcentaje relativo de pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) desarrolló encefalopatía hepática con el tratamiento con cabozantinib. No se recomienda el uso de cabozantinib en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) ya que cabozantinib no se ha estudiado en esta población y la exposición puede aumentar en estos pacientes. Encefalopatía hepática: En el estudio de registro de cabozantinib en pacientes con CHC, la encefalopatía hepática se notificó con mayor frecuencia en el grupo de cabozantinib que el del placebo. Cabozantinib se ha asociado con diarrea, vómitos, disminución del apetito y anomalías electrolíticas. En pacientes con CHC con compromiso hepático, estos efectos no hepáticas pueden ser factores desencadenantes del desarrollo de encefalopatía hepática. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de encefalopatía hepática. Perforaciones y fistulas: Se han observado perforaciones y fistulas gastrointestinales graves, en ocasiones mortales, con cabozantinib. Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, peritonitis, diverticulitis o apendicitis), infiltración tumoral en el tracto gastrointestinal o complicaciones de intervenciones gastrointestinales anteriores (especialmente si están asociadas con el retraso de la cicatrización o una cicatrización incompleta) se deben evaluar cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib y monitorizar atentamente con posterioridad para detectar la aparición de síntomas de perforaciones y fistulas, incluidos abscesos y sepsis. La incidencia de diarrea persistente o recurrente durante el tratamiento puede suponer un factor de riesgo para el desarrollo de fistula anal. La administración de cabozantinib debe interrumpirse en pacientes que sufran una perforación o fistula gastrointestinal que no pueda ser tratada de forma adecuada. Trastornos gastrointestinales: Diarrea, nauseas/vómitos, disminución del apetito y estomatitis/ dolor oral fueron algunas de las reacciones adversas gastrointestinales notificadas con mayor frecuencia. Se debe implementar un tratamiento médico inmediato, que incluya terapia de apoyo con antieméticos, antidiarreicos o antiácidos, para prevenir la deshidratación, los desequilibrios electrolíticos y la pérdida de peso. En caso de reacciones adversas gastrointestinales significativas persistentes o recurrentes se debe considerar la interrupción o disminución de la dosis o la interrupción permanente del cabozantinib. Acontecimientos tromboembólicos: Se han observado episodios de tromboembolismo venoso, incluido tromboembolismo pulmonar, y casos de tromboembolismo arterial con cabozantinib. Cabozantinib se debe utilizar con precaución en pacientes con riesgo o con antecedentes de este tipo de acontecimientos. En un estudio en pacientes con carcinoma hepatocelular, se observó trombosis de la vena porta con cabozantinib, incluyendo un episodio mortal. Los pacientes con antecedentes de invasión de la vena porta parecían estar en mayor riesgo de desarrollar trombosis de la vena porta. Cabozantinib se debe interrumpir en pacientes que desarrollen infarto de miocardio agudo o cualquier otra complicación tromboembólica arterial clínicamente significativa. Hemorragia Se han observado casos de hemorragia grave con la utilización de cabozantinib. Los pacientes que presenten antecedentes de sangrado considerable antes del inicio del tratamiento se deben evaluar cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib. No se debe administrar cabozantinib a pacientes que presenten o estén en riesgo de sufrir una hemorragia considerable. En un estudio en pacientes con CHC, se notificaron acontecimientos hemorrágicos letales con una mayor incidencia con cabozantinib que con placebo. Los factores de riesgo que predisponen a la hemorragia grave en la población con CHC avanzado pueden incluir la invasión tumoral de los vasos sanguíneos principales y la presencia de cirrosis hepática subyacente que provoca varices esofágicas, hipertensión portal y trombocitopenia. Este estudio clínico excluyó a los pacientes con tratamiento concomitante anticoagulante o antiagregantes plaquetarios. También se excluyeron de este estudio los sujetos con varices no tratadas o tratadas de forma incompleta, varices con sangrado o alto riesgo de sangrado. Trombocitopenia: En un estudio en pacientes con CHC, se notificó trombocitopenia y disminución de las plaquetas. Durante el tratamiento con cabozantinib se deben controlar los niveles de plaquetas y la dosis se debe modificar en función de la gravedad de la trombocitopenia. Complicaciones de cicatrización Se han observado complicaciones de cicatrización con la utilización de cabozantinib. Si es posible, el tratamiento con cabozantinib se debe interrumpir como mínimo 28 días antes de la fecha de intervención quirúrgica programada, incluida cirugía dental. La decisión de reiniciar el tratamiento con cabozantinib después de la intervención se debe basar en la evaluación clínica de que se produzca una cicatrización adecuada de la herida. La administración de cabozantinib se debe interrumpir en pacientes con complicaciones de las heridas que requieran intervención médica. Hipertensión: Se han observado casos de hipertensión con la utilización de cabozantinib. La tensión arterial debe estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib. Durante el tratamiento con cabozantinib, todos los pacientes deben monitorizarse para detectar la aparición de hipertensión, que se tratara si es necesario con tratamiento antihipertensivo estándar. La dosis de cabozantinib se debe disminuir en caso de hipertensión persistente pese al uso de antihipertensivos. La administración de cabozantinib se debe interrumpir en caso de hipertensión grave y persistente pese al uso de tratamiento antihipertensivo y disminución de la dosis de cabozantinib. La administración de cabozantinib se debe interrumpir en caso de crisis hipertensiva. Síndrome de eritrodisestesia palmo - plantar (SEPP) Se han observado casos de síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar con la utilización de cabozantinib. Si el SEPP es grave, se debe considerar la interrupción del tratamiento con cabozantinib. El tratamiento con cabozantinib debe reanudarse a la dosis más baja una vez que el SEPP se ha resuelto hasta grado 1. Proteinuria: Se han observado casos de proteinuria con la utilización de cabozantinib. Los niveles de proteína en la orina se deben monitorizar con regularidad durante el tratamiento con cabozantinib. La administración de cabozantinib se debe interrumpir en pacientes que desarrollen síndrome nefrótico. Síndrome de leuco encefalopatía posterior reversible Se han observado casos de síndrome de leuco encefalopatía posterior reversible (SLPR), también conocido como síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR), con la utilización de cabozantinib. Este síndrome se debe considerar en cualquier paciente que presente múltiples síntomas, incluido convulsiones, cefaleas, trastornos visuales, confusión o función mental alterada. El tratamiento con cabozantinib se debe interrumpir en pacientes con SLPR. Prolongación del intervalo QT: Cabozantinib se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, pacientes que estén tomando medicamentos antiarrítmicos o pacientes con enfermedad cardiaca preexistente relevante, bradicardia o trastornos electrolíticos. Cuando se utiliza cabozantinib, se debe considerar la monitorización periódica con ECG durante el tratamiento y de electrolitos (calcio, potasio y magnesio séricos). Anomalías en las pruebas bioquímicas de laboratorio Cabozantinib se ha asociado con una mayor incidencia de anomalías electrolíticas (que incluyen hipo e hiperpotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiponatremia). Se recomienda controlar los parámetros bioquímicos durante el tratamiento con cabozantinib y si es necesario, instaurar la terapia restitutiva adecuada de acuerdo con la práctica clínica habitual. Los casos de encefalopatía hepática en pacientes con CHC se pueden atribuir al desarrollo de alteraciones electrolíticas. Se debe considerar la interrupción o disminución de dosis o la interrupción permanente de cabozantinib en caso de anomalías significativas persistentes o recurrentes. Inductores e inhibidores de la CYP3A4: Cabozantinib es un sustrato de CYP3A4. La administración conjunta de cabozantinib con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, dio como resultado un aumento en la exposición plasmática de cabozantinib. Se debe proceder con precaución cuando cabozantinib se administre de forma conjunta con agentes que sean inhibidores potentes de CYP3A4. La administración conjunta de cabozantinib con rifampicina, un potente inductor de la CYP3A4, dio como resultado una disminución de la exposición plasmática de cabozantinib. Por consiguiente, se debe evitar la administración crónica de agentes que sean inductores potentes de CYP3A4 con cabozantinib. Sustratos de la glicoproteína P: Cabozantinib fue inhibidor (IC50=7,0 mM), pero no sustrato, de las actividades de transporte de la glicoproteína P (Pgp) en un sistema de ensayo bidireccional con células MDCK-MDR1. Por consiguiente, cabozantinib puede tener el potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de sustratos de Pgp administrados de forma conjunta. Se debe advertir a los sujetos acerca del uso de sustratos de Pgp (p. ej. fexofenadina, aliskireno, ambrisentan, dabigatran etexilato, digoxina, colchicina, maraviroc, posoconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, talvaptan) mientras reciban cabozantinib. Inhibidores de MRP2 La administración de inhibidores de MRP2 puede provocar elevaciones de las concentraciones plasmáticas de cabozantinib. Por lo tanto, se debe tener precaución en la administración concomitante de inhibidores de MRP2 (como ciclosporina, efavirenz o emtricitabina).

Interacciones.

Inhibidores e inductores de CYP3A4: La administración de ketoconazol, inhibidor potente de CYP3A4 (400 mg diarios durante 27 días) a voluntarios sanos redujo el aclaramiento de cabozantinib (un 29%) y aumentó la exposición plasmática (ABC) de dosis única de cabozantinib un 38%. Por consiguiente, la administración conjunta de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej. ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, jugo de pomelo) y cabozantinib debe hacerse con precaución. La administración de rifampicina, inductor potente de CYP3A4 (600 mg diarios durante 31 días), a voluntarios sanos aumento el aclaramiento de cabozantinib (4,3 veces) y disminuyo la exposición plasmática (ABC) de dosis única de cabozantinib un 77%. Por consiguiente, se debe evitar la administración conjunta crónica de inductores potentes de CYP3A4 (p. ej. fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobartital o remedios naturales con hierba de San Juan (Hypericum perforatum)) con cabozantinib. Agentes modificadores del pH gástrico: La administración conjunta del inhibidor de la bomba de protones (IBP) esomeprazol (40 mg diarios durante 6 días) con una dosis única de 100 mg de cabozantinib a voluntarios sanos no provoco ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición plasmática (ABC) de cabozantinib. No está indicado el ajuste de la dosis al administrar de forma conjunta agentes modificadores del pH gástrico (como IBP, antagonistas de los receptores H2 y antiácidos) con cabozantinib. Inhibidores de MRP2 Los datos de estudios in vitro demuestran que cabozantinib es un sustrato de MRP2. Por lo tanto, la administración de inhibidores de MRP2 puede provocar elevaciones de las concentraciones plasmáticas de cabozantinib. Quelantes de las sales biliares: Los quelantes de las sales biliares, como la colestiramina y colesevelam, pueden interactuar con cabozantinib y afectar a la absorción (o reabsorción) ocasionando una disminución potencial de la exposición. Se desconoce la importancia de estas interacciones potenciales. Efecto de cabozantinib sobre otros medicamentos No se ha investigado el efecto de cabozantinib sobre la farmacocinética de esteroides anticonceptivos. Dado que no puede garantizarse que no se produzcan cambios sobre el efecto anticonceptivo, se recomienda utilizar un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera. A causa de la elevada unión a proteínas plasmáticas de cabozantinib es posible que se produzca interacción con warfarina por desplazamiento de las proteínas plasmáticas. En caso que se suministre dicha combinación, se deben monitorizar los valores del RIN. Sustrato de la glicoproteína P: Cabozantinib fue inhibidor (IC50 7,0 mM), pero no sustrato de las actividades de transporte de la glucoproteína P (Pgp) en un sistema de ensayo bidireccional con células MDCK-MDR1. Por consiguiente cabozantinib puede tener el potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de sustratos de Pgp administrados de forma conjunta. Se debe prevenir a los sujetos acerca del uso de sustratos de Pgp (p. ej. fexofenadina, aliskireno, ambrisentan, dabigatran etexilato, digoxina, colchicina, maraviroc, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tolvaptan) mientras reciban cabozantinib. Fertilidad, embarazo y lactancia: Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas durante el tratamiento con cabozantinib. Igualmente, las parejas de sexo femenino de pacientes varones que reciban cabozantinib también deben evitar quedar embarazadas. Tantos los pacientes de ambos sexos como sus parejas deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento, y como mínimo, hasta cuatro meses después de completar el tratamiento. Dado que los anticonceptivos orales posiblemente no pueden considerarse métodos anticonceptivos eficaces, deben utilizarse junto con otro método, como un método de barrera. Embarazo: No existen estudios de administración de cabozantinib a mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado la existencia de efectos embriofetales y teratogénicos. Se desconoce el riesgo en seres humanos. No se debe utilizar cabozantinib durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con cabozantinib. Lactancia: Se desconoce si cabozantinib y/o cualquiera de sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido al riesgo potencial para el lactante, las madres deben interrumpir la lactancia durante el tratamiento con cabozantinib y como mínimo hasta cuatro meses después de completar el tratamiento. Fertilidad: No se dispone de datos sobre la fertilidad humana. Basándose en datos de seguridad, el tratamiento con cabozantinib puede afectar a la fertilidad de ambos sexos. Se debe aconsejar a los pacientes de ambos sexos que se asesoren y consideren la adopción de medidas de preservación de la fertilidad antes de iniciar el tratamiento. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas. La influencia de cabozantinib sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas es pequeña. Con el tratamiento con cabozantinib se han asociado reacciones adversas como fatiga y debilidad. Por consiguiente, se debe recomendar precaución al conducir o utilizar máquinas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al cabozantinib.

Sobredosificación.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de cabozantinib. No se han establecido los posibles síntomas de sobredosis.