RITONAVIR

ABBVIE

Ritonavir Abbott es un inhibidor de la proteasa del HIV con actividad contra el virus de la inmunodeficiencia adquirida.

Solución Oral (Lista N° 1940) - Comprimidos Recubiertos (Lista N° 3333).

Descripción.

Ritonavir es un polvo de color blanco a levemente tostado; tiene un gusto metálico amargo; es ligeramente soluble en metanol y etanol, soluble en isopropanol y prácticamente insoluble en agua.

Composición.

Cada ml de solución oral contiene: Ritonavir 80 mg; Etanol 43,2% v/v; Agua 14,9% v/v; Aceite de ricino de polioxilo 35; Propilenglicol 26,57% p/v; Ácido cítrico anhidro para ajuste de pH; Sacarina sódica; Aceite de menta; Esencia cremosa de caramelo y Colorante amarillo FD&C N° 6. Cada comprimido recubierto contiene: Ritonavir 100 mg; Copovidona K 28, 493,1 mg; Laurato de Sorbitán, 66.7 mg; Sílica Coloidal Anhidra, 13.8 mg; Estearil Fumarato de Sodio, 2.3 mg; Fosfato hidrógeno de Calcio Anhidro, 89.6 mg; Opadry 16B18449.¹, 22.0; Agua purificada, c.s. ¹ Opadry 16B18449: Hipromelosa 2910 (6 mPa s), Dióxido de Titanio, Macrogol 400, Hidroxipropilcelulosa, Hipromelosa 2910 (15 mPa s), Talco, Sílica Anhidra Coloidal, Macrogol 3350, Polisorbato 80.

Farmacología.

Microbiología: Mecanismo de acción: El Ritonavir es un inhibidor peptidomimético oralmente activo de la aspartil proteasa del HIV-1 y del HIV-2. La inhibición de la proteasa del HIV vuelve a la enzima incapaz de procesar el precursor poliproteico "gag-pol", lo que lleva a la producción de partículas de HIV con morfología inmadura que son incapaces de iniciar nuevos ciclos de infección. Ritonavir tiene afinidad selectiva por la proteasa del HIV y tiene una pequeña actividad inhibitoria contra las aspartil proteasas humanas. Actividad antiviral in vitro: La actividad del Ritonavir se evaluó in vitro en líneas de células linfoblastoideas infectadas en forma aguda y en linfocitos de sangre periférica. La concentración de droga que inhibe el 50% (CE50) de la replicación viral osciló entre 3.8 y 153 nM dependiendo del aislado de HIV-1 y de las células utilizadas. El promedio de CE50 para el pasaje lento de aislados clínicos fue de 22 nM (n=13). En células MT4, el Ritonavir demostró efectos aditivos contra HIV-1 en combinación con Zidovudina (AZT) o Didanosina (ddI). Los estudios que midieron la citotoxicidad de Ritonavir sobre varias líneas celulares, mostraron que se requería más de 20 mM para inhibir el crecimiento celular en un 50% provocando un índice terapéutico in vitro de 1000 como mínimo. Los datos in vitro indican que el Ritonavir es activo contra todas las cepas de HIV testeadas en una variedad de líneas celulares humanas transformadas y primarias. Se hallaron similares potencias con cepas de HIV sensibles y resistentes al AZT. Resistencia: Los aislados de HIV-1 con susceptibilidad reducida al Ritonavir han sido seleccionados in vitro. Análisis genotípicos de estos aislados mostraron mutaciones en el gen de la proteasa del HIV en posiciones de aminoácidos 84 (Ile a Val), 82 (Val a Fen), 71 (Ala a Val) y 46 (Met a Ile). Cambios fenotípicos (n=18) y genotípicos (n=44) en los aislados de HIV de pacientes seleccionados, tratados con Ritonavir fueron monitoreados en estudios de fase I/II durante un período de 3 a 32 semanas. Las mutaciones asociadas con la proteasa viral del HIV, en aislados obtenidos de 41 pacientes, se produjeron en una forma gradual y ordenada; en secuencia estas mutaciones fueron en posición 82 (Val a Ala/Fen), 54 (Ile a Val), 71 (Ala a Val/Tre) y 36 (Ile a Leu), seguido por combinaciones de mutaciones en posiciones adicionales de cinco aminoácidos específicos. De los 18 pacientes para los que se realizaron análisis fenotípicos y genotípicos en el virus libre aislado del plasma, 12 de ellos mostraron susceptibilidad reducida al Ritonavir in vitro. Todos los pacientes poseían una o más mutaciones en el gen de la proteasa viral. La mutación 82 pareció ser necesaria pero no suficiente para conferir resistencia fenotípica. La resistencia fenotípica fue definida como una disminución ≥ 5 veces en la sensibilidad viral in vitro desde la línea base. La relevancia clínica de los cambios fenotípicos y genotípicos asociados con la terapia con Ritonavir no se ha establecido todavía. Resistencia cruzada a otros antirretrovirales: el potencial para la resistencia cruzada del HIV entre los inhibidores de la proteasa no ha sido investigado totalmente. Por lo tanto, se desconoce qué efecto tiene la terapia con Ritonavir sobre la actividad de otros inhibidores de proteasas administrados concomitante o subsecuentemente. Los aislados de HIV seriados obtenidos de seis pacientes tratados con Ritonavir mostraron una disminución en la susceptibilidad al fármaco in vitro, pero no demostraron una disminución concordante en la susceptibilidad a Saquinavir in vitro, al compararlo con aislados de línea basal equivalentes. Sin embargo, los aislados de dos de estos pacientes demostraron una disminución en la susceptibilidad a Indinavir in vitro (8 veces). También se examinaron aislados de 5 pacientes para determinar la resistencia cruzada al Amprenavir y Nelfinavir, observándose que los aislados de 2 pacientes tuvieron una disminución en la susceptibilidad a Nelfinavir (12-14 veces) y ninguna al Amprenavir. La resistencia cruzada entre Ritonavir y otros inhibidores de la transcriptasa reversa es improbable dado los diferentes sitios de la enzima comprometida. Un aislado de HIV resistente al AZT evaluado in vitro retuvo toda la susceptibilidad al Ritonavir. Farmacocinética: En un estudio farmacocinético de dosis única, en hombres HIV-positivos en ayunas, se alcanzaron altos niveles de la droga, los que fueron mantenidos por varias horas después de la administración de 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg y 1 g de Ritonavir. La concentración-tiempo del AUC osciló entre 3,92 y 123 mgvh/ml respectivamente y las C_máx oscilaron entre 0,416 a 12,7 mg/ml. La farmacocinética de Ritonavir fue dosis-dependiente; fueron informados aumentos más que proporcionales en el AUC y C_máx con el incremento de la dosis. El tiempo de concentración máxima (T_máx) permaneció constante aproximadamente 3 horas con el incremento de la dosis. El clearance renal promedió menos de 0,1 litro/h y fue relativamente constante a través del rango de dosificación. No existe una formulación parenteral de Ritonavir, por lo tanto, la biodisponibilidad absoluta no ha sido determinada. Cuando la formulación líquida fue administrada en ayunas, las concentraciones pico de Ritonavir aumentaron un 28% con relación a pacientes sin ayuno previo. La farmacocinética de Ritonavir durante regímenes de dosis múltiple, fue estudiada en voluntarios adultos HIV-positivo sin ayuno previo. La farmacocinética del Ritonavir ha sido estudiada en voluntarios sanos y en pacientes infectados con HIV (CD4 ≥ 50 células/ml). Ver Tabla 1 con las características farmacocinéticas de Ritonavir. Después de una dosis de 600 mg de solución oral, las concentraciones pico del Ritonavir se alcanzaron aproximadamente 2 y 4 horas después de la administración en ayunas y sin ayuno previo (514 kcal; 9% de grasa, 12% de proteína y 79% de carbohidratos), respectivamente. Cuando la solución oral fue administrada sin ayuno previo, las concentraciones pico de Ritonavir disminuyeron en un 23% y el grado de absorción disminuyó en un 7% con relación a las condiciones de ayuno. La dilución de la solución oral, dentro de una hora de su administración, con 240 ml de leche chocolatada, Advera^® o Ensure^®, no afectó significativamente el grado y el índice de absorción de Ritonavir. Casi toda la radioactividad del plasma después de una dosis oral única de 600 mg de C14-Ritonavir solución oral (n=5) se ha atribuido a Ritonavir sin cambios. Se han identificado 5 metabolitos del Ritonavir en heces y orina de seres humanos. El metabolito de la oxidación del isopropiltiazol (M-2) es el principal metabolito y tiene actividad antiviral similar a la de la droga madre. Sin embargo, las concentraciones de este metabolito en plasma son bajas. Estudios utilizando microsomas hepáticos humanos han demostrado que el citocromo P4503A (CYP3A) es la principal isoforma involucrada en el metabolismo del Ritonavir, aunque CYP2D6 también contribuye a la formación de M-2. En un estudio en 5 sujetos que recibieron una dosis de 600 mg de C14-Ritonavir solución oral, 11,3 ± 2,8% de la dosis fue excretada en la orina, con un 3.5 ± 1.8 %de la misma como droga madre sin cambios. En ese estudio, 86.4 ± 2.9% de la dosis fue excretada en las heces con 33.8 ± 10.8 % de la dosis excretada como droga madre sin cambios. En dichos estudios no se encontró que la eliminación renal fuera una ruta principal de eliminación del Ritonavir. Con una dosificación múltiple la acumulación de Ritonavir es menor que la prevista para una dosis única, posiblemente debido a un aumento dosis-dependiente en el clearance aparente. Las concentraciones mínimas de Ritonavir disminuyeron con el tiempo, posiblemente debido a inducción enzimática, pero parecieron estabilizarse hacia el final de la segunda semana. A estado constante con una dosis de 600 mg dos veces al día se observaron valores de C_max y C_mín de 11,2 y 3,7 mg/ml respectivamente. La vida media de Ritonavir fue aproximadamente de 3 a 5 horas. El clearance aparente de estado constante en pacientes tratados con 600 mg 2 veces al día promedió 8.8 ± 3.2 litros/hora. No se observaron diferencias clínicamente significativas en el AUC o la C_máx entre hombres y mujeres. Los parámetros farmacocinéticos de Ritonavir no estuvieron estadísticamente asociados con el peso corporal o la masa magra corporal. El volumen aparente de distribución (Vb/F) de Ritonavir es de aproximadamente 0.41 ± 0.25 l/kg después de una dosis única de 600 mg. La unión de Ritonavir a las proteínas en el plasma humano fue de aproximadamente 98-99%. El Ritonavir se une tanto a la glucoproteína ácida alfa-1 y a la albúmina sérica con afinidades comparables. La unión total a las proteínas plasmáticas es constante a un rango de concentración de 1-100 mcg/ml. No se ha establecido el perfil farmacocinético de Ritonavir en pacientes pediátricos de menos de 2 años de edad. Se evaluó el estado constante farmacocinético en 37 pacientes infectados con HIV en edades comprendidas entre 2 y 14 años que recibían dosis que oscilaron entre 250 mg/m² dos veces al día a 400 mg/m² dos veces al día. Considerando ambos grupos posológicos, el clearance oral de Ritonavir a estado constante fue aproximadamente una vez y media más rápido en pacientes pediátricos que en adultos. Las concentraciones de Ritonavir obtenidas después de 350 a 400 mg/m² dos veces al día en pacientes pediátricos fueron comparables a las obtenidas en adultos que recibían 600 mg (aproximadamente 330 mg/m²) dos veces al día. Efectos sobre el electrocardiograma: El intervalo QTc fue evaluado en un estudio randomizado contra placebo y contra droga activa (Moxifloxacina 400 mg una vez al día), cruzado, en 45 adultos sanos, con 10 mediciones a lo largo de 12 horas en el día 3. La diferencia media máxima (IC 95%) del QTc con el placebo fue 5.5 (7.6) mseg para una dosis diaria de 400 mg de Ritonavir dos veces al día. El tercer día, la exposición a Ritonavir fue aproximadamente 1.5 veces mayor que la observada con la dosis de 600 mg dos veces al día en estado de equilibrio. Ningún sujeto experimentó un incremento del QTc mayor o igual a 60 mseg con relación al basal, y ninguno excedió el umbral potencialmente peligroso de 500 mseg. También se observó una modesta prolongación del intervalo PR en sujetos que recibían Ritonavir en el mismo estudio, en el día 3. El valor máximo fue de 252 mseg, y no se observó ningún caso de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado (ver Advertencias y Precauciones). Poblaciones especiales: Pacientes Pediátricos: La farmacocinética en estado de equilibrio fue evaluada en 37 pacientes infectados con VIH con edades entre 2 y 14 años y que recibían dosis que oscilaban entre 250 mg/m² hasta 400 mg/m² 2 veces al día en el estudio PACTG 310 y en 41 pacientes infectados con HIV con edades entre 1 mes y 2 años con dosis de entre 350 y 450 mg/m² 2 veces al día en el estudio PACTG 345. Combinando los grupos posológicos, el clearance oral en estado de equilibrio del Ritonavir fue de aproximadamente 1,5 a 1,7 veces más rápido en pacientes pediátricos que en adultos. Las concentraciones de Ritonavir obtenidas después de dosis de 350 a 400 mg/m² 2 veces al día en pacientes pediátricos mayores de 2 años fueron similares a las obtenidas en adultos que recibían 600 mg (aproximadamente 330 mg/m²) 2 veces al día. Las siguientes observaciones fueron realizadas respecto de las concentraciones de Ritonavir después de la administración de 350 ó 450 mg/m² 2 veces al día en niños menores de 2 años de edad. No fueron evidentes mayores concentraciones con 450 mg/m² 2 veces al día en comparación con 300 mg/m² 2 veces al día. Las concentraciones valle de Ritonavir fueron ligeramente menores a las obtenidas en adultos que recibían 600 mg 2 veces al día. El área bajo la curva de concentración plasmática de Ritonavir/tiempo y las concentraciones valle obtenidas después de la administración de 350 ó 450 mg/m² 2 veces al día en niños menores de 2 años fueron de aproximadamente 16 y 60% menores respectivamente que aquellas obtenidas en adultos que recibían 600 mg 2 veces al día. Sexo, raza y edad: No se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con la edad en pacientes adultos (18 a 63 años) pero no ha sido estudiada en pacientes de mayor edad. Un estudio con Ritonavir en hombres y en mujeres sanos no mostró diferencias estadísticamente significativas en la farmacocinética del fármaco. Las diferencias farmacocinéticas debidas a la raza no han sido identificadas. Insuficiencia renal: Actualmente no hay datos específicos sobre esta población de pacientes. Sin embargo, dado que el clearance renal es insignificante no se espera una disminución en el clearance corporal total en la insuficiencia renal y dado que el Ritonavir se une altamente a las proteínas, es improbable que sea eliminado por hemodiálisis o diálisis peritoneal. Insuficiencia hepática: En seis pacientes adultos HIV seropositivos con insuficiencia hepática leve dosificados con Ritonavir 400 mg dos veces al día, las exposiciones al Ritonavir fueron similares a las de los pacientes control que recibían 500 mg dos veces al día. Los resultados indican que no se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No hay datos farmacocinéticos adecuados disponibles de pacientes con insuficiencia hepática moderada. La unión a las proteínas de Ritonavir no se vio afectada significativamente, desde el punto de vista estadístico, por la insuficiencia hepática leve o moderada.

Toxicología.

Toxicidad aguda, subaguda y crónica: Cuando se administra oralmente, el Ritonavir tiene un bajo grado de toxicidad aguda. En tres estudios clínicos de fase II, no se evidenciaron claros cambios retinianos inducidos por la droga. Los cambios relacionados con la tiroides incluyeron hipertrofia de células foliculares, disminución de tiroxina sérica (T4) y/o aumento de los niveles séricos de TSH. Todos los cambios tiroideos fueron reversibles con la discontinuación de la droga. La investigación clínica no reveló alteraciones clínicamente significativas en los tests de función tiroidea. No se han observado anomalías renales clínicamente significativas. Carcinogénesis - mutagénesis: No se demostró que el Ritonavir fuese mutagénico o clastogénico en una serie de ensayos in vitro e in vivo incluyendo el ensayo de mutación bacteriana reversa de Ames con S. typhimurium y E. Coli, en ensayo de linfoma Murino, en test de micronúcleo en ratones y en ensayos de aberración cromosómica en linfocitos humanos. Embarazo - Fertilidad - Reproducción - Embarazo Categoría B: No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta en seres humanos, esta droga deberá ser utilizada durante el embarazo, solamente si los beneficios potenciales, superaran claramente los riesgos potenciales. Lactancia: No se sabe si esta droga es excretada en la leche materna. Debido a que muchas drogas sí lo son, y debido a que se desconocen los efectos de Ritonavir sobre el desarrollo de los lactantes, se administrará durante este período sólo cuando los beneficios potenciales superen ampliamente los posibles riesgos. Se recomienda que las mujeres infectadas con HIV no amamanten a sus niños para evitar la transmisión del virus.

Indicaciones.

El Ritonavir está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de pacientes con infección por HIV-1. Esta indicación se basa en los resultados de un estudio en pacientes con infección HIV avanzada, a los cuales se le administró Ritonavir sólo o en combinación con otros agentes antirretrovirales. El estudio demostró una reducción tanto en la mortalidad como en los síntomas clínicos que caracterizan al SIDA. La duración media del seguimiento en este estudio fue de 13 meses y medio.

Dosificación.

Recomendación general: El médico tratante debe consultar la información completa sobre prescripción y estudios clínicos con inhibidores de proteasas si estos son coadministrados con una dosis reducida de Ritonavir. Ritonavir Abbott Solución se administra en forma oral. Se recomienda que el producto sea ingerido con las comidas. Los pacientes pueden mejorar el sabor de Ritonavir Abbott Solución mezclándolo con leche chocolatada, Ensure^® o Advera^® y consumiéndolo dentro de la hora de efectuada la mezcla. Los efectos de los antiácidos en la absorción de Ritonavir no han sido estudiados. Adultos: Solución oral: La dosis recomendada de Ritonavir Solución es de 600 mg (7,5 ml) 2 veces al día por vía oral. Comprimidos Recubiertos: La dosis recomendada de Ritonavir comprimidos recubiertos es de 600 mg (6 comprimidos) dos veces al día por vía oral y se debe administrar con alimentos. Los comprimidos recubiertos de Ritonavir se deben tragar enteros, sin masticar, romper o machacar. El tratamiento con Ritonavir deberá iniciarse con dosis no inferiores a 300 mg dos veces por día durante un período de 3 días, seguido con incrementos de 100 mg dos veces por día hasta una dosis de 600 mg dos veces por día durante un período máximo de 14 días. Los pacientes serán advertidos que los efectos adversos frecuentemente observados tales como trastornos gastrointestinales leves a moderados y parestesias, pueden disminuir con la continuación del tratamiento. Los pacientes no deberán permanecer en el régimen de 300 mg dos veces al día por más de 3 días. Régimen combinado de dos Inhibidores de la Proteasa (IP): La experiencia clínica con el tratamiento dual con dosis terapéuticas de Ritonavir y otros inhibidores de la proteasa es limitada. Ritonavir inhibe extensamente el metabolismo de la mayoría de los inhibidores de la proteasa disponibles. Por lo tanto, cualquier consideración de una terapéutica dual con Ritonavir deberá tener en cuenta la interacción farmacocinética y los datos de seguridad de los agentes involucrados. Existe una gran resistencia cruzada en esta clase de agentes. Deberá considerarse la combinación de dos IP con la menor resistencia cruzada. El empleo de Ritonavir en tales regímenes debe ser guiado por dichos factores. Para el uso de Ritonavir con Saquinavir, se ha utilizado una titulación cautelosa de la dosis, iniciando la administración de Ritonavir a 300 mg 2 veces al día. Para el uso de Ritonavir con Indinavir, se ha utilizado una titulación cautelosa de la dosis, iniciando la administración de Ritonavir a 200 mg 2 veces al día, aumentando de a 100 mg 2 veces al día hasta alcanzar 400 mg 2 veces al día dentro de un período de 2 semanas. Si Ritonavir y Saquinavir son administrados concomitantemente, la dosis de Saquinavir deberá reducirse a 400 mg dos veces al día. La dosis óptima de Ritonavir (400 mg ó 600 mg dos veces al día), en combinación con Saquinavir no se ha determinado, sin embargo, el régimen combinado fue mejor tolerado en pacientes que recibían Ritonavir 400 mg dos veces al día. Pacientes pediátricos: El Ritonavir será utilizado en combinación con otros agentes antirretrovirales. La dosis recomendada de Ritonavir en niños mayores de 1 mes es de 350 a 400 mg/m² dos veces al día por vía oral, y no deberá exceder los 600 mg dos veces al día. Se comenzará el tratamiento con dosis de 250 mg/m² y aumentar en intervalos de dos a 3 días de a 50 mg/m² dos veces al día. En pacientes que no toleren la dosis de 400 mg/m² debido a efectos adversos, será utilizada la mayor dosis tolerada para la terapia de mantenimiento en combinación con otros agentes antirretrovirales. Cuando sea necesario, debido a la dosificación por superficie corporal, cambiar a Ritonavir Abbott, Solución oral. Cuando sea posible, la dosis se administrará utilizando una jeringa calibrada para dosificación.

Las cantidades totales de alcohol y Propilenglicol de todas las medicinas, incluyendo Ritonavir Solución Oral, que se administran a lactantes deben ser tenidas en cuenta para evitar toxicidad por estos excipientes (Ver Advertencias y Precauciones). El vasito dosificador de la solución de Ritonavir deberá lavarse inmediatamente después de utilizado, con agua caliente y detergente. Cuando se lava inmediatamente, la droga residual es eliminada. El vasito debe ser secado antes de utilizarse.

Contraindicaciones.

Ritonavir Abbvie está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al Ritonavir o a cualquiera de sus componentes. Cuando se administre Ritonavir junto a otro inhibidor de proteasa, debe revisarse en forma completa la información de prescripción para ese inhibidor de proteasa incluyendo la sección respecto a contraindicaciones. Estudios in vitro han demostrado que el Ritonavir es un potente inhibidor de muchas biotransformaciones mediadas por la citocromo P450. Basado principalmente en la revisión de la literatura, se espera que Ritonavir produzca grandes aumentos en las concentraciones plasmáticas de las drogas metabolizadas por la citocromo P450. La coadministración de Ritonavir está contraindicada con las drogas enumeradas en la Tabla 1.

Reacciones adversas.

Cuando se administre Ritonavir junto a otro inhibidor de proteasa, debe revisarse en forma completa la información de prescripción para ese inhibidor de proteasa incluyendo la sección de Reacciones adversas. Adultos: La seguridad del Ritonavir administrado solo o en combinación con análogos nucleósidos fue estudiada en 1140 pacientes. En la Tabla 4 se observa un listado de los eventos adversos que surgen a causa del tratamiento (al menos posiblemente relacionados y de intensidad moderada como mínimo) que ocurrieron en un 2 % o más de los pacientes a los que se les había administrado solo o en combinación con nucleósidos (estudios 245 y 247). En el momento en que se realizó esta evaluación de seguridad, la duración media del tratamiento en los estudios 245 y 247 fue de 3.7 y 2.4 meses, respectivamente. Sin embargo, se obtuvieron datos de pacientes durante más de seis meses de tratamiento. Las reacciones adversas a drogas más frecuentemente informadas, además de la fatiga/astenia, entre los pacientes tratados con Ritonavir solo o en combinación con otros antirretrovirales fueron: trastornos gastrointestinales que incluían náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal (superior e inferior). Trastornos neurológicos incluyendo parestesias y parestesia oral.

Experiencia post-marketing: Trastornos del sistema nervioso: Hubo reportes post comercialización de convulsiones. No se ha establecido una relación de causa efecto. Trastornos del metabolismo y nutricionales: Deshidratación, usualmente asociada con síntomas gastrointestinales, y en algunas ocasiones provocando hipotensión, síncope o insuficiencia renal. También se han informado síncope, hipotensión ortostática e insuficiencia renal, sin deshidratación conocida. Trastornos cardíacos: Se ha informado infarto de miocardio. Trastornos del sistema reproductor y mamarios: Se ha informado menorragia. Trastornos de piel y tejido subcutáneo: Necrólisis epidérmica tóxica.

Pediatría: Tratamiento de los Eventos Adversos Emergentes: Ritonavir fue estudiado en 265 pacientes pediátricos con edades entre 1 mes y 21 años. El perfil de eventos adversos observados durante los estudios clínicos pediátricos y durante la experiencia post comercialización fue similar al observado en adultos. Los vómitos, la diarrea y las alergias y erupciones de piel fueron los únicos eventos adversos clínicos relacionados con la droga de intensidad moderada a severa observados en > 2% de pacientes pediátricos incorporados a los estudios clínicos con Ritonavir. Anomalías de Laboratorio: Las siguientes anomalías de laboratorio grado III-IV se produjeron en más del 3% de los pacientes pediátricos que recibieron tratamiento con Ritonavir solo o en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa: neutropenia (9%), hiperamilasemia (7%), trombocitopenia (5%), anemia (4%) y TGO elevada (3%).

Precauciones.

Resistencia / Resistencia cruzada: El potencial para la resistencia cruzada para el HIV entre inhibidores de la proteasa no ha sido estudiado totalmente. Por lo tanto, se desconoce el efecto que tiene la terapia de Ritonavir sobre la actividad de los inhibidores de la proteasa administrados concomitante o subsecuentemente (ver Microbiología). Pruebas de Laboratorio: El Ritonavir ha estado asociado con alteraciones en los triglicéridos, colesterol, TGO, TGP, GGT, CPK y ácido úrico. Antes de iniciar la terapia con Ritonavir se deberán realizar tests de laboratorio adecuados y periódicamente, o cuando ocurriese cualquier signo o síntoma clínico durante el tratamiento. Hemofilia: Se ha informado de aumento del sangrado, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis en pacientes con hemofilias tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos informados el tratamiento con los inhibidores fue continuado o reiniciado. Aunque el mecanismo de acción no ha sido establecido se ha postulado una relación causa / efecto. Prolongación del intervalo PR: En algunos pacientes, Ritonavir ha demostrado una prolongación modesta y asintomática del intervalo PR. Se han informado en pacientes que recibían Ritonavir, raros casos de bloqueo AV de segundo o de tercer grado (pacientes con cardiopatía orgánica subyacente o en pacientes quienes recibían drogas con conocido potencial de prolongación del intervalo PR), tales como Verapamilo o Atazanavir. En tales pacientes, se deberá tener precaución cuando se utilice Ritonavir (ver Farmacología). Alteraciones de lípidos plasmáticos: El tratamiento con Ritonavir solo o en combinación con Saquinavir produce aumentos sustanciales en la concentración total de triglicéridos y colesterol. Se deberán realizar tests de triglicéridos y colesterol antes de iniciar el tratamiento con Ritonavir y en forma periódica durante el mismo. Las alteraciones en los lípidos deberán ser manejadas apropiadamente. Redistribución de la grasa corporal: En pacientes que reciben terapia antirretroviral se observó una redistribución/acumulación de la grasa corporal incluyendo obesidad central, agrandamiento de la grasa dorso-cervical (joroba de búfalo), consunción periférica, consunción facial, agrandamiento mamario y apariencia "cushingoide". El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos son desconocidos actualmente. No se ha establecido una relación causa/efecto. Síndrome de Reconstitución Inmune: El Síndrome de Reconstitución inmune ha sido reportado en pacientes infectados con HIV tratados con tratamiento antirretroviral combinado, incluyendo Ritonavir. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado y cuando el sistema inmune responde, los pacientes pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales (tales como infección por Mycobacterium avium, Citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci o tuberculosis), las cuales pueden necesitar posterior evaluación y tratamiento. Desórdenes autoinmunes tales como Enfermedad de Graves, Polimiositis y Sindrome de Guillain-Barré han sido reportados en el contexto del sindrome de Reconstitución; sin embargo, el tiempo hasta la aparición es muy variable y puede ocurrir varios meses luego de la iniciación del tratamiento.

Advertencias.

Cuando se administre Ritonavir junto a otro inhibidor de proteasa, debe revisarse en forma completa la información de prescripción para ese inhibidor de proteasa incluyendo las secciones de Advertencias y Precauciones. Reacciones Alérgicas: Se han informado reacciones alérgicas incluyendo urticaria, erupciones de la piel, broncoespasmo y angioedema. También se ha informado de casos raros de anafilaxia y síndrome de Stevens-Johnson. Reacciones Hepáticas: Ritonavir es metabolizado y eliminado principalmente por el hígado, por lo que se deberá tener precaución cuando se lo administre a pacientes con deterioro hepático moderado a severo (ver Farmacología - Daño hepático). Han ocurrido elevaciones de las transaminasas hepáticas excediendo 5 veces el límite superior normal, hepatitis clínica e ictericia, en pacientes que recibían Ritonavir solamente o en combinación con otras drogas antirretrovirales. Puede haber un riesgo aumentado de elevación de las transaminasas en pacientes con hepatitis B o C subyacentes. Por tal motivo se deberá tener precaución cuando se administre Ritonavir a pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes, anormalidades de las enzimas hepáticas o hepatitis. Ha habido informes post-marketing de disfunción hepática incluyendo casos fatales. Esto ha ocurrido en pacientes que recibían múltiples medicaciones y/o con SIDA avanzado. No se ha establecido definitivamente una relación causa / efecto. Pancreatitis: Se han informado casos de pancreatitis en pacientes que estaban recibiendo tratamiento con Ritonavir, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. Se han reportado casos fatales. Los pacientes con enfermedad HIV avanzada pueden tener un riesgo aumentado de elevación de triglicéridos y pancreatitis. Se deberá considerar el diagnóstico de pancreatitis si el paciente manifiesta síntomas clínicos (náusea, vómitos, dolor abdominal) o valores anormales en los tests de laboratorio (tales como lipasa sérica o valores de amilasa). Los pacientes que manifiestan estos signos o síntomas deberán ser evaluados y si se diagnostica pancreatitis se deberá discontinuar el tratamiento con Ritonavir. Diabetes Mellitus/Hiperglucemia: Durante la vigilancia post-marketing en pacientes HIV que recibían inhibidores de la proteasa se ha informado diabetes mellitus de comienzo, exacerbación de una diabetes mellitus preexistente e hiperglucemia. Algunos pacientes requirieron iniciación o ajuste de la dosis de insulina o agentes antidiabéticos orales para el tratamiento de dichos eventos. En algunos casos ocurrió cetoacidosis diabética. En aquellos pacientes que discontinuaron el tratamiento con inhibidores de la proteasa, en algunos casos persistió la hiperglucemia. Dado que estos eventos han sido informados voluntariamente durante la práctica clínica, no ha sido posible estimar la frecuencia ni una relación causal entre la terapia con inhibidores de la proteasa y los mismos. Toxicidad en neonatos pretérmino: Una dosis efectiva y segura de Ritonavir Solución Oral en neonatos pretérmino no ha sido establecida. La solución de Ritonavir oral contiene los excipientes alcohol (43,2% v/v) y propilenglicol (26,57% p/v) La solución de Ritonavir oral no debe ser administrada a neonatos pretérmino en el período postnatal inmediato debido a posibles toxicidades. Cuando es administrado conjuntamente con Propilenglicol, el Etanol competitivamente inhibe el metabolismo del Propilenglicol, lo cual puede llevar a concentraciones elevadas. Los neonatos pretérmino pueden estar en riesgo incrementado de eventos adversos asociados al Propilenglicol debido a una capacidad disminuida para metabolizar Propilenglicol, lo que lleva a acumulación y potenciales eventos adversos. Las cantidades totales de Alcohol y Propilenglicol de todas las medicinas que son administradas a lactantes deben ser tenidas en cuenta para evitar toxicidad a partir de estos excipientes (Ver Dosificación, Uso Pediátrico). Interacciones Medicamentosas: Cuando se administre Ritonavir junto a otro inhibidor de proteasa, debe revisarse en forma completa la información de prescripción para ese inhibidor de proteasa incluyendo la sección de interacciones medicamentosas. Debe ejercerse precaución cuando se coadministra Ritonavir con Quetiapina. Debido a la inhibición del CYP3A por Ritonavir, se espera que las concentraciones de quetiapina se incrementen, lo cual puede causar toxicidades relacionadas a la Quetiapina. Corticoides: El uso concomitante de Ritonavir y Propionato de Fluticasona u otros glucocorticoides que son metabolizados por CYP3A4 no está recomendado a menos que el potencial beneficio de tratamiento sobrepase el riesgo de efectos corticoesteroideos sistémicos, incluyendo Sindrome de Cushing y supresión adrenal. El uso concomitante de Ritonavir y Propionato de Fluticasona puede incrementar significativamente las concentraciones plasmáticas del Propionato de Fluticasona y reducir las concentraciones del cortisol plasmático. Cuando Ritonavir se coadministró con Propionato de Fluticasona por vía inhalatoria o intranasal se informaron efectos sistémicos de los corticoides incluyendo Síndrome de Cushing y supresión suprarrenal. No pueden ser excluidos hallazgos similares con la administración concomitante de Ritonavir y otros corticoides inhalatorios metabolizados en forma similar a la Fluticasona tales como la Budesonida. Se deberá tener particular precaución cuando se administre Ritonavir y alguno de estos glucocorticoides administrados por vía inhalatoria o intranasal (ver Precauciones - Interacciones). Inhibidores de la PDE5: La coadministración de Ritonavir con Avanafil no es recomendada. Se deberá prestar particular precaución cuando se prescriba Sildenafil, Tadalafil o Vardenafil para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciban Ritonavir. La co-administración de Ritonavir con dichas drogas incrementa sustancialmente sus concentraciones plasmáticas (aumento de 11 veces del AUC) y puede resultar en aumento de los eventos adversos asociados tales como hipotensión, síncope, cambios visuales y erección prolongada. El uso concomitante de Sildenafil con Ritonavir está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (Ver Contraindicaciones e Interacciones). Tadalafil: Se deberá utilizar Tadalafil con precaución y a dosis reducidas no mayores de 10 mg cada 72 horas, y con un aumento de la frecuencia del monitoreo de los eventos adversos. Vardenafil: Se deberá utilizar Vardenafil con precaución y a dosis reducidas no mayores de 2.5 mg cada 72 horas, con un aumento de la frecuencia del monitoreo de los eventos adversos. Productos Fitoterapéuticos: No se recomienda a los pacientes que reciben terapia con Ritonavir el uso concomitante de la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), porque dicha combinación podría disminuir sustancialmente las concentraciones plasmáticas del Ritonavir, resultando en una pérdida de efecto terapéutico y desarrollo de resistencia (Ver Contraindicaciones e Interacciones). Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa: El metabolismo de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Simvastatina y Lovastatina, depende en alto grado de CYP3A y, por lo tanto la administración concomitante de Ritonavir con Simvastatina y Lovastatina está contraindicada debido al mayor riesgo de miopatías incluyendo rabdomiólisis (Ver Contraindicaciones). Asimismo, deberán extremarse las precauciones y considerarse reducciones de dosis cuando se administre Ritonavir concomitantemente con Atorvastatina, que es metabolizada en menor grado por CYP3A4. Aunque la eliminación de la Rosuvastatina no depende de la CYP3A, se ha informado una elevación de la exposición a Rosuvastatina con la coadministración de Ritonavir. Si estuviera indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda emplear Pravastatina o Fluvastatina (ver Tabla 1). Antagonistas de los Adrenorreceptores Alfa1: Basado en resultados de un estudio de interacción de droga con Ketoconazol, otro potente inhibidor de la CYP3A4, y Alfuzosina, se espera un incremento significativo en los niveles de Alfuzosina en presencia de Ritonavir (600 mg 2 veces al día). Por lo tanto, no se deberá coadministrar Alfuzosina y Ritonavir. Antimicobacterianos: Saquinavir/Ritonavir no deberá administrarse junto con Rifampicina, debido al riesgo de hepatotoxicidad severa (manifestada como aumento de las transaminasas hepáticas) si estas tres drogas se administran juntas. Inhibidores de la Proteasa: El Tipranavir co-administrado con 200 mg de Ritonavir estuvo asociado con informes de hepatitis clínica y descompensación hepática, incluyendo algunos casos fatales. En pacientes con una co-infección crónica por hepatitis B o hepatitis C, se justifica una vigilancia extra, dado que estos pacientes tienen un riesgo aumentado de hepatotoxicidad.

Interacciones.

Efectos sobre Ritonavir: Los agentes que aumentan la actividad CYP3A (por ejemplo, Fenobarbital, Carbamazepina, Dexametasona, Fenitoína y Rifabutina) posiblemente aumentan el clearance de Ritonavir dando como resultado concentraciones menores del fármaco en plasma. El uso de tabaco está asociado con una disminución del 18 % en el AUC de Ritonavir. Efectos sobre drogas coadministradas: El Ritonavir tiene una alta afinidad para varias isoformas de citocromo P450 (CYP) con las siguientes características: CYP3A4 > CYP2D6 > CYP2C9 > CYP2C19 > > CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. Existe evidencia de que el Ritonavir puede aumentar la actividad de la glucuronil transferasa; de esta forma, la pérdida de los efectos terapéuticos de agentes directamente glucuronizados durante la terapia con Ritonavir podría significar la necesidad de alterar la dosis de estos agentes. Además de las drogas detalladas en la sección Contraindicaciones, la Tabla 3 resume algunas drogas comúnmente prescriptas, separadas por el tipo de metabolismo y la magnitud esperada de interacción al ser coadministradas con Ritonavir. Es aconsejable que el uso concomitante de cualquiera de estos agentes con Ritonavir sea acompañado por un monitoreo cuidadoso de la c

Conservación.

Ritonavir Abbott Solución Oral: No refrigerar. Almacenar a temperatura ambiente (20-25°C), en el envase original. Mantener la tapa del frasco bien cerrada. Agitar bien antes de usar. Ritonavir Abbott Comprimidos Recubiertos: Conservar a temperatura comprendida entre 20° y 25°C; excursiones permitidas entre 15°C y 30°C. Proteger de la humedad. Ritonavir Abbott debe conservarse en su envase original y protegido del calor excesivo, del congelamiento y de la luz. Conservar bien cerrado. Utilizar hasta la fecha de vencimiento.

Sobredosificación.

Sobredosis aguda: La experiencia de sobredosis aguda es limitada. En un ensayo clínico un paciente ingirió 1,5 g/día de Ritonavir durante dos días; informó haber sufrido parestesias que se resolvieron después de disminuir la dosis. En la experiencia post-marketing, se informó de un caso de insuficiencia renal con eosinofilia. Tratamiento de la sobredosis: El tratamiento de la sobredosis con Ritonavir consiste en medidas generales de apoyo incluyendo monitoreo de signos vitales y observación del estado clínico del paciente. No existe un antídoto específico para la sobredosis con Ritonavir. Si estuviera indicado, la eliminación de la droga no absorbida debe lograrse por lavado gástrico; deben tenerse en cuenta las precauciones usuales para mantener la vía aérea permeable. También puede utilizarse la administración de carbón activado para ayudar a la eliminación de la droga no absorbida. Dado que el Ritonavir es extensamente metabolizado por el hígado y está altamente unido a las proteínas, no es probable que la diálisis sea beneficiosa en la eliminación significativa de la droga. Sin embargo, la diálisis puede remover tanto el alcohol como el Propilenglicol en el caso de sobredosis con Ritonavir solución oral. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse las 24 hs del día en Argentina con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez - Ciudad de Buenos Aires - Tel.: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas - Provincia de Buenos Aires -Tel.: (011) 4654-6648 / 4658- 7777. Hospital de Niños Pedro Elizalde - Ciudad de Buenos Aires. - Tel.: (011) 4300-2115. Hospital de Niños Sor María Ludovica - La Plata - Tel.: (0221) 451-5555. Sanatorio de Niños - Rosario - Tel.: (0341)-448-0202. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

Información al paciente.

El Ritonavir no es una cura para la infección por HIV y los pacientes pueden continuar adquiriendo enfermedades asociadas con dicha infección, incluyendo infecciones oportunistas. De tal forma, se advertirá a los pacientes que consulten al médico ante cualquier cambio significativo en su estado de salud; la terapéutica con Ritonavir no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión de HIV a otros, a través del contacto sexual o contaminación de la sangre. Los pacientes deben ser advertidos de tomar Ritonavir junto con las comidas, siempre que sea posible. Se deberá tomar Ritonavir todos los días de acuerdo a las indicaciones; no se deberá alterar la dosis o discontinuar la terapia sin consultar al médico. Si se omitiera una dosis, los pacientes tomarán la siguiente tan pronto como sea posible. Sin embargo, si una dosis se salteara, el paciente no deberá duplicar la siguiente. Dado que el Ritonavir interactúa con algunas drogas en tratamientos concomitantes, deberá avisarse al médico la utilización de cualquier otra medicación incluyendo las recetadas y las de venta libre.

Presentación.

Ritonavir Solución se presenta en frascos multidosis de 240 ml conteniendo 600 mg de Ritonavir cada 7,5 ml (80 mg/ml). Ritonavir Comprimidos Recubiertos se presenta en frascos por 30 y 60 comprimidos recubiertos ovalados, de color blanco, con el logo de Abbott.

Revisión.

Febrero 2016. Aprobado por Disposición 7426, 11 de Julio del 2016.