EXPIT

LAZAR

Terapia oral para la disfunción eréctil.

Composición.

Cada comprimido de EXPIT^® contiene: Sildenafil citrato (equivalente a 50mg de sildenafil) 70,24mg.

Farmacología.

El mecanismo fisiológico de la erección peneana implica la liberación de óxido nitroso (ON) en el cuerpo cavernoso durante la estimulación sexual. El ON activa la enzima guanilatociclasa, aumentando los niveles de monofosfato cíclico de guanosina (GMPc), lo que provoca la relajación del músculo liso cavernoso y permite la entrada de sangre. El sildenafil no posee efecto relajante directo sobre el cuerpo cavernoso humano aislado, sino que incrementa el efecto del ON por inhibición de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5), responsable de la degradación del GMPc en el cuerpo cavernoso. En las dosis recomendadas, el sildenafil no presenta efecto en ausencia de estimulación sexual. La selectividad aproximadamente 4.000 veces mayor respecto de la PDE5 versus la PDE3 es importante, puesto que esta PDE está involucrada en el control de la contractilidad cardíaca. Farmacocinética: el sildenafil es rápidamente absorbido después de su administración oral, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 40%. En el rango de dosis recomendado, su farmacocinética es proporcional a la dosis. Se elimina predominantemente por metabolización hepática (sobre todo mediante el citocromo P-450 3A4) y se convierte en un metabolito activo con propiedades similares a la droga madre. Tanto el sildenafil como el metabolito presentan vidas medias de alrededor de 4 horas. Absorción y distribución: el sildenafil es absorbido rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas observadas se alcanzan en el término de 30 a 120 minutos (mediana: 60 minutos) de la administración oral en ayunas. Metabolismo y excreción: el sildenafil es excretado como metabolitos predominantemente por vía fecal (aproximadamente un 80% de la dosis oral administrada) y, en menor extensión, por la orina (aproximadamente un 13% de la dosis oral administrada). Geriatría: los voluntarios mayores de 65 años presentaron un clearance reducido del sildenafil, siendo las concentraciones plasmáticas libres aproximadamente 40% mayores que las observadas en voluntarios sanos más jóvenes (18 a 45 años de edad). Insuficiencia renal: en voluntarios con deterioro renal leve (CLcr =50-80ml/min) y moderado (CLcr =30-49ml/min), la farmacocinética de una dosis oral única de sildenafil (50mg) no se modificó. En voluntarios con deterioro renal severo (CLcr < 30ml/min), el clearance del sildenafil se redujo, siendo aproximadamente el AUC y la C_máx del doble. Insuficiencia hepática: en voluntarios con cirrosis hepática (Child-Pugh A y B) el clearance de sildenafil se redujo, dando lugar a aumentos en el AUC (84%) y C_máx (47%) en comparación con voluntarios de la misma edad sin alteración hepática.

Indicaciones.

Sildenafil está indicado para el tratamiento de la disfunción eréctil.

Dosificación.

En la mayoría de los pacientes, la dosis recomendada es de 50mg según necesidad, aproximadamente una hora antes de la actividad sexual. Sin embargo, el sildenafil puede ser ingerido en cualquier momento entre 4 y 0,5 horas antes de ella. De acuerdo con su efectividad y tolerancia, la dosis puede ser aumentada hasta una dosis máxima recomendada de 100mg o reducida a 25mg. La frecuencia posológica máxima recomendada es de una vez por día. Los siguientes factores se asocian con niveles plasmáticos aumentados de sildenafil: edad > 65 años, alteración hepática (por ejemplo cirrosis, 80%), deterioro renal severo (CLcr < 30ml) y uso concomitante de inhibidores potentes del citocromo P-450 3A4 (eritromicina, ketoconazol, itraconazol). Puesto que los niveles plasmáticos más elevados pueden incrementar tanto la eficacia como la incidencia de los efectos adversos, debe considerarse en estos pacientes una dosis inicial de 25mg. Se demostró que sildenafil potencia los efectos hipotensores de los nitratos, por lo que su administración a pacientes que emplean donantes de óxido nítrico o nitratos en cualquier forma está contraindicado.

Contraindicaciones.

Pacientes que estén usando concomitantemente nitratos orgánicos en cualquier forma. Hipersensibilidad a la droga o a alguno de sus componentes

Reacciones adversas.

Los efectos adversos fueron por lo general transitorios y de naturaleza leve a moderada. En estudios clínicos con todos los diseños, los efectos adversos informados por los pacientes que recibían el sildenafil fueron generalmente similares. Cuando el sildenafil se ingirió en la forma recomendada (según necesidad), se informaron los siguientes efectos adversos: cefalea, rubor facial, dispepsia, congestión nasal, infección del tracto urinario, visión anormal*, diarrea, mareos, rash. *Visión anormal: leve y transitoria, predominantemente en forma de matices en la visión de los colores, pero también sensibilidad aumentada a la luz o visión borrosa.

Precauciones.

Existe cierto grado de riesgo cardíaco en asociación con la actividad sexual; en consecuencia, los médicos deberán tener en cuenta el estado cardiovascular de sus pacientes antes de iniciar cualquier tratamiento de la disfunción eréctil. Los fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil deben ser utilizados con precaución en los pacientes con deformidades anatómicas peneanas (tales como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o en aquellos que presenten cuadros que puedan predisponerlos al priapismo (como anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia). La seguridad y la eficacia de la combinación del sildenafil con otros tratamientos de la disfunción eréctil no se han estudiado. Por consiguiente, no se recomienda el uso de tales combinaciones. Los estudios in vitro con plaquetas humanas indican que el sildenafil potencia el efecto antiagregante del nitroprusiato sódico (un donante de óxido nítrico). No se dispone de información de seguridad respecto de la administración de sildenafil a pacientes con trastornos hemorrágicos o úlcera péptica activa. Por consiguiente, el sildenafil debe administrarse con precaución a estos pacientes. Carcinogénesis, mutagénesis, fertilidad: el sildenafil no fue carcinogénico cuando se lo administró a ratas durante 24 meses. El sildenafil no fue carcinógenico cuando se lo administró a ratones durante 18 a 21 meses. El sildenafil resultó negativo en estudios destinados a la detección de clastogenicidad. No hubo alteración de la fertilidad en ratas a las que se administró sildenafil. No hubo efecto sobre la motilidad o la morfología espermáticas a continuación de dosis orales únicas de 100mg de sildenafil administradas a voluntarios sanos. Embarazo, lactancia y uso pediátrico: EXPIT no se encuentra indicado para su empleo en recién nacidos, niños o mujeres. Embarazo (categoría B): no se dispone de estudios adecuados y bien controlados del sildenafil en mujeres embarazadas. Interacciones medicamentosas: efectos de otras drogas sobre el sildenafil: estudios in vitro: el metabolismo del sildenafil es mediado sobre todo por las isoformas 3A4 (vía principal) y 2C9 (vía accesoria) del citocromo P-450 (CYP). En consecuencia, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el clearance del sildenafil. Estudios in vivo: eritromicina: se observó un incremento de 182% en la exposición sistémica del sildenafil (AUC). Ketoconazol, itraconazol: es de esperar una reducción del clearance del sildenafil cuando se lo administre junto con inhibidores del CYP 3A4 (como el ketoconazol, la eritromicina o la cimetidina). Antiácidos: las dosis aisladas de antiácidos (hidróxido de magnesio/hidróxido de sodio) no afectaron la biodisponibilidad del sildenafil. Otros: los datos farmacocinéticos de pacientes de estudios clínicos no mostraron efectos sobre la farmacocinética del sildenafil por parte de los inhibidores del CYP 2C9 (como la tolbutamida y la warfarina), los inhibidores del CYP 2D6 (como los inhibidores de la recaptación de serotonina y los antidepresivos tricíclicos), las tiazidas y los diuréticos relacionados con ellas, los inhibidores de la ECA y los bloqueantes de los canales de calcio. El AUC del metabolito activo, el N-desmetil-sildenafil, aumentó un 62% debido a los diuréticos de asa y ahorradores de potasio y un 103% debido a los betabloqueantes no específicos. No se espera que estos efectos sobre el metabolito tengan consecuencias clínicas. Efectos del sildenafil sobre otras drogas: estudios in vivo: no se demostraron interacciones significativas con la tolbutamida (250mg) o la warfarina (40mg), ambas metabolizadas por el CYP 2C9. El sildenafil (50mg) no potenció el incremento del tiempo de sangría causada por la aspirina ni el efecto hipotensor del alcohol en voluntarios sanos con alcoholemias máximas medias de 0,08%. No se observó interacción cuando se administró sildenafil (100mg) junto con amlodipina a pacientes hipertensos. La reducción adicional media de la presión sanguínea en posición supina (sistólica 7mmHg) fue de magnitud similar a la observada cuando se administró sildenafil solo a voluntarios sanos. El análisis de la base de datos de seguridad no mostró diferencias en el perfil de efectos adversos en los pacientes que recibieron sildenafil concomitantemente con medicación antihipertensiva o sin ella.

Advertencias.

Existe un potencial de riesgo cardíaco debido a la actividad sexual en pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente. Por lo tanto, en general no deben utilizarse tratamientos para la disfunción eréctil, incluido sildenafil, en hombres para los cuales no es recomendable la actividad sexual debido a su estado cardiovascular subyacente. El sildenafil posee propiedades vasodilatoras sistémicas que resultan en descensos transitorios de la presión sanguínea supina en voluntarios sanos (descenso máximo medio de 8,4/5,5mmHg). Aunque esto no debería tener consecuencias en la mayoría de los pacientes, antes de prescribir EXPIT los médicos deberían considerar cuidadosamente si los pacientes con enfermedad cardíaca subyacente podrían ser afectados en forma adversa por tales efectos vasodilatadores, en especial en combinación con la actividad sexual. No existen datos clínicos controlados sobre la seguridad o eficacia del sildenafil en los grupos enumerados a continuación; si se prescribe, debe hacerse con precaución: pacientes que han sufrido un infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, o arritmia con amenaza para la vida dentro de los últimos seis meses. Pacientes con hipotensión (TA < 90/50) o hipertensión (TA > 170/110) en reposo. Pacientes con falla cardíaca o enfermedad arterial coronaria que causa angina inestable; pacientes con retinitis pigmentaria (la minoría de estos pacientes presenta trastornos genéticos de las fosfodiesterasas retinales). Luego de la aprobación para la comercialización del sildenafil, se han informado en forma infrecuente erección prolongada de más de 4 horas y priapismo (erecciones dolorosas de más de 6 horas de duración). Si una erección persistiera por más de 4 horas, el paciente debe solicitar inmediata asistencia médica. Si el priapismo no es tratado inmediatamente, puede ocurrir daño del tejido peneano y pérdida permanente de potencia. La administración concomitante del inhibidor de la proteasa ritonavir causó un incremento sustancial en las concentraciones séricas del sildenafil (incremento de 11 veces de AUC). Se debe tener precaución al prescribir EXPIT a pacientes en tratamiento con ritonavir. Luego de la comercialización de drogas tales como sildenafil, tadalafil o vardenafil (inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 PDE 5) se ha observado muy raramente que pacientes que ingirieron estos medicamentos mostraron una disminución o pérdida de la visión causada por una neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA). La mayoría de estos pacientes presentaban factores de riesgo tales como bajo índice excavación/disco ("disco apretado", en el fondo de ojo), edad por encima de los 50 años, hipertensión arterial, enfermedad coronaria, hiperlipidemia y/o hábito de fumar. No se ha podido establecer aún una relación causal entre el uso de inhibidores de la PDE5 y la NOIANA. El médico deberá informar a sus pacientes con factores de riesgo sobre la posibilidad de padecer NOIANA y que, en caso de presentar una pérdida repentina de la visión de uno o ambos ojos mientras están tomando inhibidores PDE5 (incluyendo sildenafil, tadalafil o vardenafil, según corresponda), deben suspender la medicación y consultar a un médico especialista.

Conservación.

Mantener lejos del calor y la luz solar directa. Conservar a una temperatura entre 15 y 30°C.

Sobredosificación.

En caso de sobredosis, deben adoptarse medidas estandarizadas de sostén según sea necesario. No se espera que la diálisis renal acelere el clearance, ya que el sildenafil se halla fuertemente unido a proteínas plasmáticas y no es eliminado por orina. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247; Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777.

Presentación.

EXPIT^® 50 mg: Envases de 2 comprimidos recubiertos.