CANCIDAS

MSD ARGENTINA

Antimicótico sistémico.

Composición.

Cancidas 50 mg: cada vial contiene: Caspofungin Acetato 60.6 mg (equivalente a 54.6 de ácido libre anhidro). Excipientes c.s.p. Cancidas 70 mg: cada vial contiene: Caspofungin Acetato 83.9 mg (equivalente a 75.6 mg de ácido libre anhidro). Excipientes c.s.p.

Propiedades.

Acción Terapéutica: Cancidas (Caspofungin Acetato, MSD)^®, es un producto estéril y liofilizado, para infusión I.V., que contiene un compuesto lipopéptidico semisintético (equinocandina) sintetizado a partir de un producto de fermentación de Glarea lozoyensis. Cancidas es el primero de una nueva clase de drogas antifúngicas (inhibidoras de la síntesis del glucano) que inhiben la síntesis de b (1,3)-D-glucano, un componente integral de la pared celular de los hongos. Según Código ATC se clasifica como: J02AX04 - Antimicóticos de uso sistémico.

Indicaciones.

CANCIDAS está indicado en adultos y pacientes pediátricos (3 meses en adelante) para: Tratamiento Empírico para infecciones fúngicas presuntas en pacientes neutropénicos con cuadros febriles. Candidemia y las siguientes infecciones por Candida: abscesos intraabdominales, peritonitis e infecciones del espacio pleural. No se estudio el efecto de CANCIDAS en endocarditis, osteomielitis y meningitis por Candida. Tratamiento de la Candidiasis Esofágica. Tratamiento de la Aspergilosis invasiva en pacientes refractarios o intolerantes a otras terapias (por ejemplo, anfotericina B, formulaciones lipídicas de anfotericina B, y/o itraconazol). CANCIDAS no ha sido estudiado como terapia inicial para las Aspergilosis invasiva.

Dosificación.

Recomendaciones generales: CANCIDAS debe ser administrado mediante infusión intravenosa lenta durante aproximadamente 1 hora. Tratamiento Empírico: Debe administrarse una dosis de ataque única de 70 mg el Día 1, seguida por 50 mg diarios de allí en adelante. El tratamiento empírico debe continuar hasta la resolución del cuadro de neutropenia. En pacientes en que se detecta una infección fúngica, el tratamiento debe mantenerse por no menos de 14 días, y debe continuarse hasta al menos 7 días después de resuelta la neutropenia y la sintomatología clínica. Si la dosis de 50 mg es bien tolerada, pero no alcanza para proveer una respuesta clínica adecuada, la dosis diaria puede incrementarse a 70 mg. Aunque no se ha demostrado un incremento en la eficacia con 70 mg diarios, los datos limitados de seguridad sugieren que el incremento a dosis de 70 mg diarios es bien tolerado. Candidiasis invasiva: Debe administrarse una dosis de ataque única de 70 mg el Día 1, seguida por 50 mg diarios de allí en adelante. La duración del tratamiento de la candidiasis invasiva se debe basar en la respuesta clínica y microbiológica del paciente. En general, el tratamiento antifúngico debe continuarse por al menos 14 días después del último cultivo positivo. Los pacientes que permanezcan persistentemente neutropénicos pueden requerir un tratamiento más prolongado, dependiendo de la resolución de la neutropenia. La seguridad y eficacia de dosis múltiples de hasta 150 mg diarios (rango: 1 a 51 días; media 14 días) ha sido estudiada en 100 pacientes adultos con candidiasis invasiva. CANCIDAS fue generalmente bien tolerado en estos pacientes que recibieron CANCIDAS a altas dosis; la eficacia de CANCIDAS a esa dosis alta fue generalmente similar a la de los pacientes que recibieron dosis diarias de 50 mg de CANCIDAS. Candidiasis Esofágica: Debe administrarse 50 mg diarios. Debido al riesgo de recurrencia de la Candidiasis Esofágica en pacientes con infecciones por HIV, puede considerarse un tratamiento oral supresivo. No se ha estudiado una dosis de ataque de 70 mg para esta condición. Aspergilosis invasiva: Debe administrarse una dosis de ataque única de 70 mg el Día 1, seguida por 50 mg diarios de allí en adelante. La duración del tratamiento se debe basar en la severidad de la enfermedad subyacente del paciente, la recuperación de la inmunosupresión, y la respuesta clínica. La eficacia de un régimen de dosis de 70 mg en pacientes que no responden a una dosis de 50 mg/diarios es desconocida. Datos de seguridad sugieren que un incremento de la dosis a 70 mg diarios es bien tolerado. La eficacia de dosis por encima de 70 mg no ha sido adecuadamente estudiada en pacientes con Aspergilosis invasiva. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (65 años de edad o mayores). No es necesario realizar un ajuste de la dosis en base al sexo, raza o deterioro renal. Cuando se administra CANCIDAS concomitantemente con los inductores metabólicos efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamacepina, debe considerarse el uso de una dosis diaria de 70 mg de CANCIDAS. Pacientes con Insuficiencia Hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6) no necesitan ajustes de la posología. Para pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh 7 a 9), se recomienda CANCIDAS 35 mg por día. Igualmente, se recomienda una dosis de ataque única de 70 mg el Día 1. No existe experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática severa (puntuación de Child-Pugh > 9). Pacientes pediátricos: CANCIDAS debe ser administrado en pacientes pediátricos (de 3 meses a 17 años de edad) mediante infusión intravenosa lenta durante aproximadamente 1 hora. La posología en pacientes pediátricos (3 meses a 17 años) debe basarse en el área de la superficie corporal (ver Instrucciones para uso en pacientes pediátricos fórmula Mosteller). Para todas las indicaciones, una dosis de ataque de 70 mg/m² (no superando a una dosis efectiva de 70 mg diarios) debe ser administrada el día 1, a partir de allí seguir con una dosis de de 50mg/m² diarios (no superando a una dosis efectiva de 70 mg diarios). La duración del tratamiento debe ser individualizada con la indicación, como se describe para cada indicación en adultos (ver recomendaciones generales en pacientes adultos). Si la dosis de 50 mg es bien tolerada, pero no alcanza para proveer una respuesta clínica adecuada, la dosis diaria puede incrementarse a 70 mg (no superando a una dosis efectiva de 70 mg diarios). Aunque no se ha demostrado un incremento en la eficacia con 70 mg diarios, los datos limitados de seguridad sugieren que el incremento a dosis de 70 mg diarios es bien tolerado. Cuando se administra CANCIDAS concomitantemente en pacientes pediátricos con los inductores metabólicos efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamazepina, debe considerarse el uso de una dosis diaria de 70 mg de CANCIDAS.

Contraindicaciones.

CANCIDAS está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes.

Reacciones adversas.

En estudios clínicos, 1.865 individuos recibieron dosis únicas o múltiples de CANCIDAS: 564 pacientes febriles neutropénicos (estudio de tratamiento empírico), 382 pacientes con candidiasis invasiva, 297 pacientes con candidiasis esofágica y/u orofaríngea, 228 pacientes con Aspergilosis invasiva y 394 individuos en estudios de fase I. En el estudio de tratamiento empírico, hubo pacientes que recibieron quimioterapia por su cuadro maligno o recibieron transplante de células madre hematopoyéticas. La mayoría de los pacientes con infecciones por Candida tenían condiciones médicas subyacentes serias (por ej. Enfermedades malignas de la sangre u otras enfermedades malignas, cirugía mayor reciente, HIV), requiriendo medicaciones concomitantes múltiples. Los pacientes de los estudios no comparativos en Aspergilosis frecuentemente tenían condiciones médicas predisponentes serias (por ej. transplantes de médula ósea o de células madres pluripotentes stem cells), enfermedades hematológicas malignas, tumores sólidos o transplantes de órganos) que requerían múltiples medicaciones concomitantes. Las anormalidades clínicas y de laboratorio reportadas como relacionadas con la droga entre todos los pacientes tratados con CANCIDAS (total 1780) fueron típicamente leves y raramente condujeron a la discontinuación del tratamiento.

Se han reportado síntomas posiblemente mediados por histamina, incluyendo reportes aislados de erupción cutánea, tumefacción facial, prurito, sensación de calor o broncoespasmo. Se ha reportado anafilaxia durante la administración de CANCIDAS. Pacientes pediátricos: En estudios clínicos, 171 pacientes pediátricos recibieron dosis únicas o múltiples de CANCIDAS: 104 pacientes febriles neutropénicos (estudio de tratamiento empírico), 56 pacientes con candidiasis invasiva, 1 paciente con candidiasis esofágica y/u orofaríngea, 10 pacientes con Aspergilosis invasiva. El perfil clínico de seguridad global de CANCIDAS en pacientes pediátricos es comparable con el perfil de pacientes adultos. Las anormalidades clínicas y de laboratorio reportadas como relacionadas con la droga entre todos los pacientes tratados con CANCIDAS (total 171) fueron típicamente leves y raramente condujeron a la discontinuación del tratamiento.

Experiencia post-comercialización: Se reportaron las siguientes reacciones adversas post-comercialización: Hepatobiliares: casos raros de disfunción hepática. Cardiovasculares: sudoración y edema periférico. Trastornos de laboratorio: hipercalcemia. Hallazgos en Pruebas de Laboratorio: Otras anormalidades de laboratorio relacionadas con la droga fueron disminución de la albúmina, del potasio, hipomagnesemia, y de los glóbulos blancos, aumento de eosinófilos, disminución de plaquetas y neutrófilos, aumento de hematíes en orina, aumento del tiempo parcial de tromboplastina, disminución de las proteínas séricas totales, aumento de las proteínas urinarias, aumento del tiempo de protrombina, disminución de sodio, aumento de glóbulos blancos en orina y disminución de calcio. Pacientes pediátricos: Otras anormalidades de laboratorio relacionadas con la droga en pacientes pediátricos fueron disminución del potasio, hipomagnesemia, aumento de la glucosa, disminución del fósforo, aumento del fósforo, aumento de eosinófilos.

Precauciones.

El uso concomitante de CANCIDAS con ciclosporina ha sido evaluado en voluntarios sanos y en pacientes. Algunos sujetos sanos que recibieron dos dosis de 3 mg/kg de ciclosporina con caspofungin, desarrollaron elevaciones transitorias de la alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST), que resultaron ser iguales o menores a 3 veces el límite superior normal (LSN) que se resolvieron con la suspensión de las drogas. También se produjo un incremento de aproximadamente el 35% en el área bajo la curva (AUC) de caspofungin, cuando se administraron concomitantemente CANCIDAS y ciclosporina; los niveles de ciclosporina en sangre permanecieron sin modificación. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso en comercialización de CANCIDAS y ciclosporina de 1 a 290 días (media de 17,5 días) no se detectaron eventos adversos hepáticos serios. Como es de esperar en pacientes con transplante de órganos sólidos o de células madre hematopoyéticas alogenéticas, se vieron anormalidades frecuentes en las enzimas hepáticas aunque no se observaron elevaciones de ALT que fueron vinculadas a la droga. En 5 pacientes se vieron elevaciones de la AST consideradas al menos posiblemente vinculadas al tratamiento con CANCIDAS y/o ciclosporina; pero todas fueron menores a 3,6 veces el LSN. Interrupciones de tratamiento debidas a alteraciones de los niveles en las enzimas hepáticas detectadas en laboratorio y de cualquier origen, ocurrieron en 4 pacientes. De éstos, dos se consideraron posiblemente vinculados al tratamiento con CANCIDAS y/o ciclosporina así como a otras posibles causas. En los estudios de uso compasivo y prospectivo de Aspergilosis invasiva, hubo 6 pacientes tratados con CANCIDAS y ciclosporina de 2 a 56 días, y ninguno de estos pacientes experimentó incremento en sus enzimas hepáticas. Esta información sugiere que CANCIDAS puede utilizarse en pacientes que estén recibiendo ciclosporina cuando el potencial beneficio supere los potenciales riesgos. Interacciones Medicamentosas: Los estudios in vitro muestran que el acetato de caspofungin no inhibe ninguna enzima del sistema del citocromo P450 (CYP). En estudios clínicos, caspofungin no indujo el metabolismo por CYP3A4 de otras drogas. Caspofungin no es sustrato para la P-glicoproteína y es un sustrato pobre para las enzimas del citocromo P450. En dos estudios clínicos, la ciclosporina (una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 3 mg/kg) incrementó el AUC de caspofungin en aproximadamente 35%. Estos aumentos en el AUC probablemente se deban a la captación reducida de caspofungin por el hígado. CANCIDAS no incrementó los niveles plasmáticos de ciclosporina. Existieron incrementos transitorios en la ALT y AST hepáticas cuando CANCIDAS y ciclosporina fueron administrados en forma concomitante. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso en comercialización de CANCIDAS y/o ciclosporina de 1 a 290 días (media de 17,5 días) no se detectaron eventos adversos hepáticos serios (ver Precauciones). Los estudios clínicos realizados en sujetos sanos indican que la farmacocinética de CANCIDAS no se ve alterada por itraconazol, anfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrolimus. CANCIDAS no tuvo efecto sobre la farmacocinética de itraconazol, anfotericina B, rifampicina o el metabolito activo de micofenolato. CANCIDAS redujo la concentración en sangre de tacrolimus (FK-506) a las 12 horas en un 26%. Para pacientes que reciban ambas terapias, se recomienda el monitoreo estándar de las concentraciones de tacrolimus en sangre y la realización de los correspondientes ajustes de la dosis de tacrolimus. Los resultados de dos estudios clínicos de interacciones medicamentosas indican que la rifampicina tanto induce como inhibe la disponibilidad de caspofungin con una inducción neta en estado estable. En un estudio, la rifampicina y caspofungin fueron administrados concomitantemente durante 14 días, iniciándose ambos tratamientos el mismo día. En el segundo estudio, la rifampicina se administró sola durante 14 días para permitir el efecto de inducción para alcanzar el estado estable, y luego se administraron concomitantemente rifampicina y Caspofungin durante 14 días adicionales. Cuando el efecto de inducción de rifampicina se encontró en estado estable, hubo escaso cambio en el AUC o en la concentración de fin de infusión de Caspofungin, pero las concentraciones valle de caspofungin se redujeron en aproximadamente 30%. El efecto inhibitorio de rifampicina se demostró cuando los tratamientos con rifampicina y caspofungin se iniciaron el mismo día, y se produjo una elevación transitoria en las concentraciones plasmáticas de caspofungin en el Día 1 (aproximadamente el 60% de aumento del AUC). Este efecto inhibitorio no fue observado cuando se agregó caspofungin al tratamiento preexistente con rifampicina y no se produjeron elevaciones en las concentraciones de caspofungin. Además, los resultados del screening farmacocinético de la población sugieren que la administración concomitante de otros inductores del clearance (efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamazepina) con CANCIDAS puede también dar por resultado reducciones clínicamente significativas de las concentraciones de caspofungin. Los datos disponibles sugieren que el mecanismo de clearance inducible involucrado en la disponibilidad de caspofungin, probablemente sea un proceso de transporte activo más que de metabolismo. Por lo tanto, cuando CANCIDAS es administrado concomitantemente con inductores del clearance de drogas, tales como efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamazepina, debe considerarse el uso de una dosis diaria de 70 mg de CANCIDAS (ver Dosificación). En pacientes pediátricos, los resultados de análisis regresivos de farmacocinética sugirieron que la co-administración de dexametasona con CANCIDAS puede resultar en reducciones clínicas significativas en concentraciones valle de Caspofungin. Este hallazgo puede indicar que los pacientes pediátricos tendrían reducciones de la concentración de Caspofungin similares a las observadas en adultos con inductores de Clearance. Cuando CANCIDAS es co-administrado a pacientes pediátricos con drogas inductoras de Clearance, como rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamazepina, debe considerarse el uso de una dosis diaria de 70 mg de CANCIDAS. Embarazo: No existe experiencia clínica con mujeres embarazadas. En ratas, caspofungin causó disminución en el peso corporal fetal y aumento en la incidencia de osificación incompleta del cráneo y torso, a una dosis tóxica para la madre de 5 mg/kg/día. Además, a la misma dosis tóxica para la madre, se observó un aumento en la incidencia de costillas cervicales en ratas. Caspofungin ha demostrado cruzar la barrera placentaria en estudios en animales. CANCIDAS no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario. Lactancia: Se desconoce si caspofungin es excretado en la lecha humana; por lo tanto, las mujeres que reciben CANCIDAS no deben amamantar. Uso en pacientes pediátricos: La seguridad y efectividad de CANCIDAS en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años es avalada por evidencia de estudios clínicos adecuados y controlados en adultos, datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos y datos adicionales de estudios prospectivos en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años para las siguientes indicaciones: Tratamiento Empírico para infecciones fúngicas presuntas en pacientes neutropénicos con cuadros febriles. Candidemia y las siguientes infecciones por Candida: abscesos intraabdominales, peritonitis e infecciones del espacio pleural. Tratamiento de la Candidiasis Esofágica. Tratamiento de la Aspergilosis invasiva en pacientes refractarios o intolerantes a otras terapias (por ejemplo, anfotericina B, formulaciones lipídicas de anfotericina B, y/o itraconazol). La eficacia y seguridad de CANCIDAS no han sido adecuadamente estudiadas en estudio clínicos prospectivos que involucren pacientes neonatos o infantes menores a 3 años. De todos modos, limitados datos farmacocinéticos fueron colectados en pacientes neonatos o infantes menores de 3 meses; estos datos son insuficientes para establecer una dosis segura y efectiva de Caspofungin en el tratamiento de candidiasis neonatal. La Candidiasis invasiva en neonatos tiene un mayor porcentaje del CNS y órganos involucrados que en pacientes adultos; la capacidad de CANCIDAS de penetrar la barrera hematoencefálica y tratar pacientes con meningitis y endocarditis es desconocida. CANCIDAS no ha sido estudiado en pacientes pediátricos con endocarditis, osteomielitis y meningitis debida a candidas. CANCIDAS tampoco ha sido estudiado como terapia inicial para Aspergilosis invasiva en pacientes pediátricos. Uso en la Edad Avanzada: Las concentraciones plasmáticas de caspofungin en hombres y mujeres mayores sanos (≥ 65 años de edad) se vieron levemente incrementadas (aproximadamente 28% en el AUC), en comparación con la de hombres sanos jóvenes. En pacientes en tratamiento empírico o con Candidiasis Invasiva, un efecto similar modesto de la edad fue observado comparando pacientes de edad avanzada en relación a los más jóvenes. No es necesario realizar ajustes en la dosis para pacientes de edad avanzada (65 años de edad o mayores).

Presentación.

Cancidas 50 mg: envase conteniendo 1 vial. Cancidas 70 mg: envase conteniendo 1 vial.