ZEMPLAR^®

ABBVIE

Cápsulas

Agente antiparatiroideo.

LISTAS N° 4317, 4314, 4315.

Composición.

Cada cápsula de gelatina blanda contiene: Paricalcitol, 1mcg; Excipientes: triglicéridos de cadena media, 70.28 mg; alcohol, 0,71 mg e hidroxitolueno butilado, 0.08 mg. Paricalcitol 2 mcg; Excipientes: triglicéridos de cadena media, 140.56 mg; alcohol, 1.42 mg e hidroxitolueno butilado, 0.016 mg. Paricalcitol, 4 mcg de Paricalcitol. Excipientes: triglicéridos de cadena media, 140.56 mg, alcohol, 1.42 mg e hidroxitolueno butilado, 0.016 mg. La cubierta de la cápsula está compuesta por gelatina, glicerina, dióxido de titanio, óxido de hierro rojo (cápsulas de 2 mcg exclusivamente), óxido de hierro amarillo (cápsulas de 2 y 4 mcg), óxido de hierro negro (cápsulas de 1 mcg exclusivamente) y agua.

Farmacología.

Propiedades Farmacodinámicas: El hiperparatiroidismo secundario se caracteriza por un aumento del nivel de la hormona paratiroidea (HPT) asociado a niveles inadecuados de vitamina D, la forma activa de la hormona. La vitamina D presente en el organismo proviene de la síntesis en la piel como vitamina D3 y de la ingesta dietaria como vitamina D2 o D3. Tanto la vitamina D2 como la D3 requieren dos hidroxilaciones sucesivas, en el hígado y los riñones, con la consiguiente unión al receptor de la vitamina D (RVD) y su activación. El activador endógeno RVD, el Calcitriol [1,25(OH)2D3], es una hormona que se une a los RVD que se encuentran presentes en glándula paratiroidea, intestino, riñón y tejido óseo, para mantener la función paratiroidea y la homeostasis de calcio y fósforo, y a los RVD presentes en otros tejidos diversos, incluyendo próstata, endotelio y células inmunes. La activación del RVD es esencial para una adecuada formación y mantenimiento del tejido óseo normal. En el riñón enfermo, la activación de la vitamina D se ve disminuida, con la consiguiente elevación del nivel de HPT, hecho que, subsiguientemente, induce hiperparatiroidismo secundario y trastornos en la homeostasis del calcio y del fósforo. Se ha observado un descenso de los niveles de 1,25(OH)2D3 en las etapas iniciales de la enfermedad renal crónica. El descenso de los niveles de 1,25(OH)2D3 y el consiguiente aumento de los niveles de HPT, los cuales preceden con frecuencia a las anormalidades verificadas en los niveles séricos de calcio y fósforo, afectan el índice de recambio óseo y pueden inducir osteodistrofia renal. En pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) las reducciones de la HPT están asociadas con un impacto favorable sobre la fosfatasa alcalina osteo-específica, recambio óseo y fibrosis ósea. Además de reducir la PTH y de corregir el recambio óseo, la terapia activa con vitamina D puede evitar o tratar otras consecuencias de la deficiencia de vitamina D. El Paricalcitol es un análogo sintético de la vitamina D, a partir del calcitriol, con modificaciones en la cadena lateral (D2) y en al anillo A (19-nor). En estudios preclínicos e in vitro se ha demostrado que las acciones biológicas del Paricalcitol son mediadas a través de la unión al RVD, que induce la activación selectiva de las vías de respuesta de la vitamina D. Paricalcitol también aumenta el receptor de calcio (CaSR) en las glándulas paratiroideas. Como resultado, Paricalcitol reduce los niveles de la hormona paratiroidea inhibiendo la proliferación paratiroidea y disminuyendo la síntesis y secreción de la HPT, con un mínimo impacto en los niveles de calcio y fósforo, y puede actuar directamente sobre las células óseas para conservar el volumen óseo y mejorar la mineralización de las superficies óseas. La corrección de niveles anormales de HPT con normalización de la homeostasis de calcio y fósforo puede prevenir o tratar la enfermedad metabólica ósea asociada con la enfermedad renal crónica. Propiedades Farmacocinéticas: Absorción: El Paricalcitol es bien absorbido. En individuos sanos, después de la administración oral de Paricalcitol, en dosis de 0,24 mcg/kg, la biodisponibilidad absoluta media fue de aproximadamente el 72%; la concentración plasmática máxima promedio (C_máx), el tiempo requerido para alcanzar la C_máx (T_máx) y el área bajo la curva de tiempo-concentración (AUC0-inf), fueron de 0,630 ng/mL, 3 horas y 5,25 ng•h/mL, respectivamente. La biodisponibilidad media absoluta de Paricalcitol en pacientes sometidos a hemodiálisis o a diálisis peritoneal es de 79 y de 86%, respectivamente, con un intervalo de confianza de 95%, de 93% y 112%, respectivamente. Un estudio sobre el efecto de los alimentos, realizado en individuos sanos, indicó que la C_máx y la AUC0-inf permanecieron invariables, cuando el Paricalcitol fue administrado con una comida con alto contenido graso, comparativamente con lo verificado en condiciones de ayuno. Los alimentos provocan un retraso de aproximadamente 2 horas en el T_máx. El AUC0-inf del Paricalcitol evidenció un aumento proporcional, con el rango de dosis de 0,06 a 0,48 mcg/kg, en los individuos sanos. Después de la administración de dosis múltiples, administradas una vez por día, a pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) de grado 4, la exposición (AUC) fue levemente inferior a la obtenida después de la administración de una dosis única. Distribución: El Paricalcitol se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (≥ 99,8%). El volumen de distribución aparente medio, posterior a una dosis de Paricalcitol de 0,24 mcg/kg, en individuos sanos, fue de 34L. Después de la administración de una dosis de Paricalcitol de 4 mcg, a pacientes con ERC de grado 3 y de 3 mcg a pacientes con ERC de grado 4, el volumen de distribución aparente medio verificado osciló entre 44 y 46 L. Metabolismo: Después de la administración oral de una dosis de ³H-Paricalcitol de 0,48 mcg/kg, la droga intacta fue extensamente metabolizada, y sólo un 2% de la dosis, aproximadamente, fue eliminada inalterada en la materia fecal y no se detectó droga intacta en la orina. Se verificó la presencia de diversos metabolitos tanto en orina como en materia fecal. La mayor parte de la exposición sistémica lo fue a la droga madre. Dos metabolitos menores del Paricalcitol fueron detectados en el plasma. Uno de los metabolitos fue identificado como 24(R)-hidroxi Paricalcitol, mientras que el otro no fue identificado. El 24(R)-hidroxi Paricalcitol es menos activo que el Paricalcitol, en un modelo in vivo de supresión de la HPT en ratas. Los datos obtenidos in vitro sugieren que el Paricalcitol es metabolizado por múltiples enzimas hepáticas y no hepáticas, incluyendo la enzima mitocondrial CYP24, así como la CYP3A4 y la UGT1A4. Los metabolitos identificados incluyen el producto de la 24(R)-hidroxilación, la 24,26- y 24,28-dehidroxilación y la glucuronidación directa. Eliminación: El Paricalcitol es eliminado principalmente por la vía hepatobiliar; aproximadamente el 70% de la dosis radiomarcada es recuperada en la materia fecal y el 18% es recuperado en la orina. En los individuos sanos, la vida media de eliminación promedio del Paricalcitol es de 5 a 7 horas, con el rango de dosis comprendido entre 0,06 y 0,48 mcg/kg. La farmacocinética de Paricalcitol cápsulas ha sido estudiada en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) de grados 3 y 4. Después de la administración de Paricalcitol cápsulas de 4 mcg a pacientes con ERC de grado 3, la vida media de eliminación promedio de Paricalcitol es de 17 horas. La vida media de eliminación de Paricalcitol es de 20 horas en pacientes con ERC de grado 4, cuando se les administra Paricalcitol cápsulas de 3 mcg. El grado de acumulación fue consistente con la vida media y la frecuencia de dosificación. El procedimiento de hemodiálisis esencialmente carece de efectos sobre la eliminación de Paricalcitol.

Poblaciones Especiales: Pacientes geriátricos: La farmacocinética del Paricalcitol no ha sido investigada en pacientes geriátricos mayores de 65 años (ver Advertencias). Pacientes pediátricos: La farmacocinética del Paricalcitol no ha sido investigada en pacientes menores de 18 años de edad. Sexo: La farmacocinética del Paricalcitol después de la administración de dosis únicas dentro de un rango de 0,06 a 0,48 mcg/kg no evidenció una relación de dependencia con respecto al sexo de los pacientes. Insuficiencia Hepática: La distribución del Paricalcitol (0,24 mcg/kg) verificada en pacientes con insuficiencia hepática leve (n = 5) y moderada (n = 5) (según clasificación de Child-Pugh) fue comparada con la verificada en individuos con función hepática normal (n = 10). La farmacocinética del Paricalcitol intacto fue similar en todo el rango de niveles de función hepática evaluados en este estudio. No se requiere efectuar ajustes de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada. La influencia de la insuficiencia hepática severa sobre la farmacocinética del Paricalcitol no ha sido evaluada. Insuficiencia Renal: Después de la administración de Zemplar Cápsulas, el perfil farmacocinético de Paricalcitol, en casos de ERC de grado 5, en hemodiálisis (HD) o diálisis peritoneal (DP) fue comparable a la evidenciada en pacientes con ERC de grados 3 o 4. Por consiguiente, no se requieren ajustes especiales de dosis, fuera de los recomendados en la sección de Posología y Administración (ver Dosificación). Interacciones Medicamentosas: Un estudio in vitro indica que Paricalcitol no es un inhibidor de las enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A, en concentraciones de hasta 50 nM (21 ng/mL) (aproximadamente 20 veces superior a las obtenidas con la mayor dosis probada). En cultivos primarios de hepatocitos frescos, la inducción observada con concentraciones de hasta 50 nM de Paricalcitol fue inferior al doble para la CYP2B6, CYP2C9 o CYP3A, cuando la inducción lograda en los controles positivos se verificó una inducción de seis a diecinueve veces más elevada. Por consiguiente, no es dable esperar que el Paricalcitol inhiba o induzca el clearance de las drogas metabolizadas por estas enzimas. Omeprazol: La interacción farmacocinética entre Paricalcitol cápsulas (16 mcg) y Omeprazol (40 mg, oral) fue investigada en un estudio cruzado con dosis única, en individuos sanos. La farmacocinética de Paricalcitol no resultó afectada cuando Omeprazol fue administrado aproximadamente 2 horas antes de la dosis de Paricalcitol. Ketoconazol: El efecto de dosis múltiples de Ketoconazol, administrado a razón de 200 mg dos veces al día, durante 5 días, sobre la farmacocinética de Paricalcitol cápsulas ha sido estudiado en individuos sanos. La C_máx de Paricalcitol resultó mínimamente afectada, pero el AUC0-inf prácticamente se duplicó en presencia de Ketoconazol. La vida media promedio del Paricalcitol fue de 17,0 horas en presencia de Ketoconazol, comparativamente con el valor de 9,8 horas verificado cuando Paricalcitol fue administrado solo (ver Interacciones). Se ha informado que la Colestiramina reduce la absorción intestinal de las vitaminas liposolubles; por lo tanto, puede alterar la absorción intestinal del Paricalcitol. La administración de aceite mineral u otras sustancias que alteran la absorción de las grasas pueden afectar la absorción del Paricalcitol. Datos preclínicos de seguridad: Mutagénesis: Paricalcitol no mostró toxicidad genética in vitro con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagénesis microbiana (Test de Ames), en el ensayo de mutagénesis de linfoma en ratones (L5178Y), o en el ensayo de aberración cromosómica celular en linfocitos humanos. Tampoco se registraron evidencias de toxicidad genética en un ensayo in vivo de micronúcleos en ratones. Daño a la Fertilidad: Paricalcitol no mostró efectos sobre la fertilidad (machos o hembras) en ratas a dosis intravenosas de hasta 20 mcg/kg/dosis (equivalentes a 13 veces la dosis para humanos de 14 mcg (0.24 mcg/kg) basadas en la superficie expuesta mcg/m²).

Indicaciones.

Enfermedad renal crónica (ERC) Estadios 3 y 4: Zemplar Cápsulas está indicado para la prevención y el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario asociado con la enfermedad renal crónica (ERC) de grados 3 y 4. ERC Estadio 5: Zemplar cápsulas está indicado para la prevención y el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario asociado con ERC estadio 5, en pacientes sometidos a hemodiálisis (HD) o diálisis peritoneal (DP).

Dosificación.

Zemplar Cápsulas puede ser tomado independientemente de las comidas. ERC - Estadios 3 y 4: Zemplar Cápsulas puede ser administrado diariamente (una vez al día) o tres veces por semana. Cuando se lo administra tres veces por semana, la separación entre dosis no deberá ser inferior a la de un esquema de días alternos. Las dosis semanales promedio, tanto para el régimen de administración diaria como para el de tres dosis semanales, son similares. Aunque el perfil terapéutico es similar en ambos regímenes de dosificación, se recomienda la dosis diaria, ya que puede mejorar el cumplimiento por parte del paciente y reducir errores en el suministro del medicamento. No se requieren ajustes de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada. Dosis inicial: El cálculo de la dosis inicial de Zemplar Cápsulas se efectúa sobre la base de los niveles de hormona paratiroidea intacta (HPTi).

Ajuste de dosis: El cálculo y ajuste de las dosis deberá ser efectuado en forma individual y sobre la base de los niveles séricos o plasmáticos de HPTi, con un monitoreo adecuado de los niveles séricos de calcio y fósforo. En el cuadro siguiente se sugiere un esquema para el ajuste de las dosis.

Si un paciente está tomando la dosis más baja, en un régimen de administración diaria, y se requiere una disminución de la dosis, se la podrá reducir a 1 mcg tres veces por semana. Si se requiriera una nueva reducción de la dosis, se deberá suspender la administración de la droga y reiniciar el tratamiento con una dosis menor. Si un paciente está recibiendo tratamiento con un quelante de fosfato a base de calcio, podrá reducirse o suspenderse la dosis del quelante, o se podrá sustituir el citado agente por un quelante de fosfato no formulado a base de calcio. Si se observara hipercalcemia o un producto de calcio-fósforo elevado, podrá reducirse o suspenderse la dosis de Zemplar hasta lograr la normalización de los parámetros. Después de la iniciación del tratamiento con Zemplar Cápsulas y durante los períodos de ajuste de dosis y de coadministración de potentes inhibidores del sistema P450, deberán monitorearse cuidadosamente los niveles séricos de calcio y de fósforo (ver Farmacología y Advertencias). Enfermedad renal crónica (ERC)- Estadio 5: Zemplar cápsulas debe ser administrado tres veces a la semana, no más frecuentemente que día por medio. Dosis inicial: La dosis inicial de Zemplar cápsulas en microgramos se basa en los niveles basales de HPTi (en pg/ml)/60. Titulación de la dosis: La dosificación subsiguiente deberá ser individualizada y basada en la HPTi y en los niveles séricos de calcio y fósforo. Una titulación de dosis sugerida, se basa en la siguiente fórmula:

Los niveles de calcio y fósforo deben ser estrechamente monitoreados después de la iniciación, durante los períodos de ajuste, y con la coadministración de inhibidores potentes de la P4503A. Si se observaran niveles elevados de calcio sérico o del producto Ca x P, y el paciente recibe un quelante de fosfato cálcico, la dosis del quelante deberá ser reducida o suspendida, o bien el paciente puede ser cambiado a un régimen de quelante de fosfato no cálcico. Si los niveles séricos de calcio o fósforo se encuentran elevados o el producto Ca x P fuera mayor a 70 mg/dl, la dosis deberá disminuirse de 2 a 4 microgramos menos que la calculada para el valor de HPTi/60 más reciente. Si se requiriera un ajuste posterior, la dosis de Zemplar cápsulas deberá ser reducida o interrumpida hasta que los parámetros se normalicen. A medida que los niveles de HPT se aproximen a los niveles deseados, pueden ser necesarios ajustes pequeños e individualizados, con el objeto de alcanzar una HPT estable. Cuando el monitoreo de la HPT, Ca o P ocurra menos frecuentemente que una vez por semana, deberá garantizarse una dosis inicial y un índice de ajuste menores. La dosis media promedio (administración tres veces por semana) durante la semana inicial en el estudio clínico fue 11.2 mcg. La dosis promedio a lo largo del estudio fue de 6.3 mcg. La dosis máxima y segura administrada en el estudio clínico fue de 32 mcg por dosis. Trasplante Renal: Pacientes sometidos a trasplante renal con ERC estadío 3-4 e hiperparatiroidismo secundario, no fueron estudiados en los ensayos clínicos de fase 3. Basándose en la literatura publicada, la dosis inicial y el algoritmo de titulación de dosis para estos pacientes es el mismo que para los pacientes con ERC estadío 3-4 no trasplantados. Los niveles de calcio y fósforo séricos deberían ser cuidadosamente monitoreados luego del inicio, durante el período de titulación y con la co-administración de potentes inhibidores de la citocromo P450 3A.

Contraindicaciones.

Zemplar Cápsulas no debe ser administrado a pacientes que presenten evidencias de toxicidad por vitamina D, hipercalcemia o hipersensibilidad a alguno de los ingredientes del producto (Ver Advertencias).

Reacciones adversas.

Enfermedad renal crónica, estadio 3 y 4: La seguridad de Zemplar fue evaluada en tres estudios clínicos multicéntricos, controlados con placebo, de doble ciego, de 24 semanas de duración (aproximadamente seis meses), en los que fueron incluidos 220 pacientes con ERC de grados 3 y 4. En estos estudios, un total de 107 pacientes recibió Zemplar cápsulas y 113 fueron tratados con placebo. El seis por ciento (6%) de los pacientes tratados con Zemplar Cápsulas y el 4% de los tratados con placebo interrumpieron su participación en los estudios clínicos debido a un evento adverso. Esta diferencia no resultó estadísticamente significativa. La reacción adversa más comúnmente informada para los pacientes tratados con Zemplar fue erupción, que se observó en el 2% de los pacientes. Todos los eventos adversos al menos posiblemente relacionados con Paricalcitol, tanto clínicos como de laboratorio, se muestran en la siguiente tabla, por la clasificación por sistema y órgano, término preferido y frecuencia de MedDRA. Se utilizaron los siguientes criterios de frecuencia: muy común (≥ 1/10); común (≥ 1/100 y < 1/10); infrecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100); raros (≥ 1/10000 y < 1/1000); muy raros ( < 1/10000), incluyendo reportes aislados.

Enfermedad renal crónica (ERC)- Estadío 5: La seguridad de Zemplar cápsulas ha sido evaluada en un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo realizado durante 12 semanas, sobre 88 pacientes con ERC en Estadío 5. 61 pacientes recibieron Zemplar cápsulas y 27 pacientes fueron tratados con placebo. No se registraron diferencias estadísticamente significativas o clínicamente importantes entre Zemplar cápsulas y placebo respecto de los tipos e incidencias de los eventos adversos. La proporción de pacientes que interrumpieron prematuramente el estudio debido a efectos adversos fue del 7% para pacientes tratados con Zemplar cápsulas y 7% para pacientes en placebo. Todos los eventos adversos al menos posiblemente relacionados con Paricalcitol cápsulas, tanto clínicos como de laboratorio, se describen en esta tabla, por sistema orgánico y por frecuencia, considerándose muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10); infrecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100)); raros (≥ 1/10000 y < 1/1000); muy raros ( < 1/10000), incluyendo reportes aislados.

Reacciones Adversas de la Experiencia Postcomercialización: Se han reportado las siguientes reacciones adversas en la experiencia postcomercialización y en ensayos clínicos post-comercialización. Las reacciones adversas se presentan según la clase de sistema corporal: Trastornos del sistema inmunológico: Reacción alérgica, urticaria, angioedema y edema laríngeo. Metabolismo y nutrición: Hipercalcemia. Análisis de laboratorio: Producto Calcio x Fósforo aumentado (a partir del componente de calcio) y Creatinina plasmática incrementada (ver Advertencias, Test de laboratorio).

Advertencias.

La administración excesiva de compuestos con vitamina D, incluyendo Zemplar Cápsulas, puede causar una supresión excesiva de HPT, hipercalcemia, hipercalciuria, hiperfosfatemia y enfermedad ósea de bajo recambio. La hipercalcemia progresiva inducida por una sobredosis de vitamina D y sus metabolitos puede alcanzar un grado de severidad tal como para requerir atención médica de emergencia. La hipercalcemia aguda puede exacerbar las tendencias a las arritmias y crisis cardíacas y puede potenciar la acción de los digitálicos. La hipercalcemia crónica puede inducir una calcificación vascular generalizada y la calcificación de otros tejidos blandos. La ingesta elevada de calcio y de fosfato concomitantemente con compuestos de vitamina D puede provocar anormalidades similares y, por consiguiente, se requiere el monitoreo estrecho de los pacientes y un ajuste individual de las dosis. Las dosis farmacológicas de vitamina D y de sus derivados deberán ser suspendidas durante el tratamiento con Zemplar a efectos de evitar una hipercalcemia. La toxicidad de los digitálicos resulta potenciada por la hipercalcemia de cualquier etiología y, por lo tanto, se deberá proceder con cautela cuando se prescriban compuestos digitálicos concomitantemente con Zemplar Cápsulas (Ver Interacciones). Tests de Laboratorio: Durante la dosificación inicial o luego de cualquier ajuste de la dosis se deberán controlar los niveles séricos de calcio y fósforo y el nivel sérico o plasmático de HPTi, por lo menos cada dos semanas durante un período de 3 meses después de la iniciación del tratamiento con Zemplar o después de los ajustes de dosis y, luego, con una frecuencia mensual durante un período de 3 meses y cada 3 meses de allí en adelante. En pacientes prediálisis, Paricalcitol, como otros activadores del receptor de vitamina D, puede incrementar la creatinina sérica (y por lo tanto disminuir la tasa de filtrado glomerular estimado (eGFR) sin cambios reales en la tasa de filtrado glomerular [GFR]). Embarazo: Embarazo categoría C - No se han realizado estudios clínicos bien controlados y adecuados en mujeres embarazadas. Se ha demostrado que Zemplar (20 mcg/kg) penetra la barrera placentaria en ratas, aunque la concentración de Zemplar en el feto fue menor que en el plasma materno, sugiriendo algún grado de barrera placentaria. Zemplar Cápsulas sólo debería ser utilizado durante el embarazo si el beneficio potencial para las madres justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia: Estudios realizados en ratas han demostrado que Zemplar está presente en la leche. Se desconoce si el Paricalcitol es excretado en la leche materna. En una paciente que se encuentra en etapa de lactancia se deberá decidir si suspender la lactancia o suspender la droga, teniendo en cuenta la importancia de la medicación para la madre. Uso pediátrico: No se ha establecido la inocuidad y la eficacia de Zemplar Cápsulas en pacientes pediátricos. Uso en geriatría: Del número total (n = 220) de pacientes que participaron de los estudios con Zemplar Cápsulas, 49% tenían ≥ 65 años, mientras que el 17% tenían ≥ 75 años. No se observaron diferencias generales en la inocuidad y la eficacia entre estos pacientes y aquéllos más jóvenes y, en otras experiencias clínicas referidas, no se han identificado diferencias entre las respuestas obtenidas en los pacientes de edad más avanzada y aquellos más jóvenes, pero no debe descartarse una mayor sensibilidad en algunos individuos de edad más avanzada. Efectos sobre la capacidad de manejar y usar maquinarias: Se espera que Zemplar tenga un efecto insignificante sobre la capacidad de manejar y usar maquinarias.

Interacciones.

No es dable esperar que el Paricalcitol inhiba el clearance de las drogas metabolizadas por las enzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A, ni que induzca el clearance de las drogas metabolizadas por las enzimas CYP2B6, CYP2C9 o CYP3A. La toxicidad por digitálicos se potencia con la hipercalcemia de cualquier etiología, por lo que se deberá observar precaución cuando se prescriban digitálicos junto con Paricalcitol (ver Advertencias). En un estudio de interacción droga-droga realizado con la administración de dosis múltiples, se demostró que el Ketoconazol prácticamente duplicó el AUC0-inf del Paricalcitol (ver Farmacología). Dado que el Paricalcitol es metabolizado parcialmente por la CYP3A y que según se sabe el Ketoconazol es un potente inhibidor de la enzima 3A del citocromo P450, se debe proceder con cautela cuando se administra Paricalcitol conjuntamente con Ketoconazol y otros potentes inhibidores de la enzima 3A del citocromo P450, incluyendo Atazanavir, Claritromicina, Indinavir, Itraconazol, Nefazodona, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telitromicina o Voriconazol. Puede requerirse el ajuste de dosis de Zemplar Cápsulas y se deberán monitorear estrechamente las concentraciones séricas de calcio y de HPTi, si un paciente inicia o interrumpe el tratamiento con un potente inhibidor de la CYP3A4, como el Ketoconazol. Los productos medicinales a base de fosfato de venta bajo receta o relacionados con la vitamina D no deben tomarse concomitantemente con Paricalcitol debido a un mayor riesgo de hipercalcemia y elevación del producto Ca x P. La administración concomitante de dosis elevadas de preparados que contienen calcio o diuréticos tiazídicos con Paricalcitol puede aumentar el riesgo de hipercalcemia. Los preparados que contienen magnesio (por ejemplo antiácidos) no deben administrarse concomitantemente con Paricalcitol, debido al potencial de hipermagnesemia. Las formulaciones que contienen aluminio (por ejemplo, antiácidos, quelantes de fosfato) no deben administrarse de manera crónica con Paricalcitol, ya que pueden aumentar los niveles de aluminio en sangre y la toxicidad ósea por aluminio. Las drogas que alteran la absorción de las vitaminas liposolubles tales como la Colestiramina pueden interferir en la absorción de Zemplar Cápsulas.

Conservación.

Conservar a temperatura ambiente controlada entre 15° y 30°C.

Sobredosificación.

La administración excesiva de Zemplar Cápsulas puede causar hipercalcemia, hipercalciuria e hiperfosfatemia y sobre supresión de la HPT (ver Advertencias). La ingesta elevada de calcio y fosfato concomitantemente con Zemplar cápsulas puede dar origen a anormalidades similares. Tratamiento de la Sobredosis: El tratamiento de la intoxicación aguda (sobredosis) por Zemplar Cápsulas deberá consistir en medidas generales de apoyo. Si la ingestión de la droga es descubierta dentro de un tiempo relativamente breve, la inducción de emesis o el lavado gástrico pueden resultar beneficiosos para prevenir una mayor absorción. Si la droga ha pasado por el estómago, la administración de aceite mineral puede favorecer su eliminación fecal. Deberán obtenerse determinaciones periódicas del nivel de electrolitos en suero (especialmente de calcio), del índice de eliminación urinaria de calcio y evaluarse las anormalidades electrocardiográficas inducidas por la hipercalcemia. Tal monitoreo es esencial en los pacientes que reciben digitálicos. En los casos de sobredosis accidental, también están indicadas la interrupción de la administración de calcio suplementario y la institución de una dieta con bajo contenido de calcio. Debido a la duración relativamente breve de la acción farmacológica del Paricalcitol, probablemente sea innecesario tomar medidas adicionales. Si se registraran niveles séricos marcadamente elevados y persistentes de calcio, existen diversas alternativas terapéuticas que pueden ser consideradas dependiendo de la condición subyacente del paciente. Tales medidas incluyen el uso de drogas como los fosfatos y los corticosteroides, así como medidas tendientes a inducir una diuresis forzada adecuada. El Paricalcitol no es eliminado en forma significativa por diálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse las 24 horas del día en Argentina con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez - Ciudad de Buenos Aires - Teléfono: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas - Provincia de Buenos Aires -Teléfono: (011) 4654-6648 / 4658- 7777. Hospital de Niños Pedro Elizalde - Ciudad de Buenos Aires - Teléfono: (011) 4300-2115. Hospital de Niños Sor María Ludovica - La Plata - Teléfono: (0221) 451-5555. Sanatorio de Niños - Rosario - Teléfono: (0341)-448-0202. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

Presentación.

Zemplar se presenta en cápsulas de 1 mcg, 2 mcg y 4 mcg, en frascos con 30 unidades.

Revisión.

Febrero 2014. Aprobado por Disposición 4324 del 19 de Junio, 2014.

ZEMPLAR^®

ABBVIE

Inyectable I.V.

Agente antiparatiroideo.

Lista P715.

Composición.

Cada ml de ZEMPLAR Inyectable contiene: Paricalcitol 5 mcg; Propilenglicol 30% (v/v); alcohol (etanol) 20% (v/v); Agua c.s.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: El hiperparatiroidismo secundario se caracteriza por una elevación de la hormona paratiroidea (PTH) asociada con niveles inadecuados de hormona con vitamina D activa. La fuente de vitamina D en el organismo se obtiene a través de una síntesis en la piel como vitamina D₃ y de la ingesta dietaria como vitamina D₂ o D₃. Tanto la vitamina D₂ como la D₃ requieren dos hidroxilaciones secuenciales en el hígado y en el riñón para enlazarse y activar el receptor de vitamina D (RVD). El activador de RVD endógeno, calcitriol (1,25-(OH)2-D₃), es una hormona que se enlaza a los RVD que están presentes en la glándula paratiroidea, en el intestino, el riñón y el hueso, para mantener la función paratiroidea y la homeostasis del calcio y del fósforo, y a los RVD hallados en muchos otros tejidos, incluyendo próstata, endotelio y células inmunes. La activación de los RVD es esencial para la formación ósea adecuada y el mantenimiento óseo normal. En el riñón enfermo la actividad de la vitamina D se reduce, lo que resulta en un aumento de PTH, que subsecuentemente conduce a hiperparatiroidismo secundario y perturbaciones en la homeostasis del calcio y el fósforo. Los niveles reducidos de 1,25-(OH)2-D₃ y los niveles elevados resultantes de PTH, los cuales a menudo preceden anomalías en calcio y fósforo en suero, afectan la tasa de recambio óseo y puede resultar en osteodistrofia renal. En los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) las reducciones en PTH se asociaron con un impacto favorable en la fosfatasa alcalina específica de huesos, recambio óseo y fibrosis ósea. Además de reducir la PTH y corregir el recambio óseo, la terapia con vitamina D activa puede prevenir o tratar otras consecuencias de la deficiencia de vitamina D. Mecanismo de Acción: El Paricalcitol es un análogo sintético de la vitamina D, análogo de calcitriol con modificaciones en la cadena lateral (D₂) y el anillo A(19-nor). Los estudios preclínicos e in vitro han demostrado que las acciones biológicas de Paricalcitol mediaron a través del enlace de los RVD que resulta en la activación selectiva de las vías de respuesta a la vitamina D. Se ha demostrado que la vitamina D y Paricalcitol reducen los niveles de hormona paratiroidea inhibiendo la síntesis de PTH y su secreción. Se han observado niveles reducidos de 1,25 (OH)2 D₃ en las etapas tempranas de la enfermedad renal crónica (ERC). Farmacocinética: Dentro de las dos primeras horas después de administrar dosis que oscilaron entre 0,04 y 0,24 mcg/kg, las concentraciones de Zemplar disminuyeron rápidamente; a partir de entonces, las concentraciones de Zemplar declinaron en forma logarítmica lineal con una vida media promedio de 15 horas. No se observó acumulación alguna de Zemplar con dosis múltiples. Distribución: Zemplar se une extensamente a las proteínas plasmáticas ( > 99%). En sujetos sanos, el volumen de distribución en estado estable es de aproximadamente 23,8 litros. El volumen promedio de distribución aparente después de una dosis de 0,24 mcg/kg de Zemplar en pacientes con ERC Estadio 5 que requieren hemodiálisis (HD) y diálisis peritoneal (DP) está entre 31 y 35 litros. Se ha estudiado la farmacocinética de Zemplar en pacientes con falla renal crónica (ERC) Estadio 5 que requieren hemodiálisis. Zemplar se administra en forma de inyección intravenosa en bolo. Eliminación: Zemplar se elimina principalmente mediante excreción hepatobiliar. En sujetos sanos, aproximadamente el 63% de la radioactividad se eliminó en heces y el 19% se recuperó en orina. En sujetos sanos, la vida media de eliminación promedio de Zemplar es de aproximadamente 5 a 7 horas para el rango de dosis estudiado de entre 0,04 y 0,16 mcg/kg. Metabolismo: Se detectaron varios metabolitos tanto en orina como en heces, sin detectarse Zemplar / Paricalcitol en orina. Los datos in vitro sugieren que Zemplar se metaboliza mediante múltiples enzimas hepáticas y no hepáticas, incluyendo CYP24 mitocondrial, como así también CYP3A4 y UGT1A4. Los metabolitos identificados incluyen el producto de hidroxilación 24(R) presente a niveles bajos en plasma, como así también 24,26- y 24-28- dihidroxilación y glucuronidación directa. Zemplar no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A en concentraciones de hasta 50 nM (21 ng/ml). Se observó una inducción menor a 2 veces para CYP2B6, CYP2C y CYP3A4 en concentraciones similares de Zemplar.

Poblaciones Especiales: Pacientes geriátricos: No se ha investigado la farmacocinética de Zemplar en pacientes geriátricos mayores de 65 años. Pacientes pediátricos: No se ha investigado la farmacocinética de Zemplar en pacientes menores de 18 años de edad. Sexo: La farmacocinética de Zemplar fue independiente del sexo. Daño hepático: Se comparó la disposición de Zemplar (0,24 mcg/kg) en pacientes con deterioro hepático leve (n=5) y moderado (n=5) (tal como lo indica el método Child-Pugh) y sujetos con función hepática normal (n=10). La farmacocinética de Zemplar libre fue similar a lo largo del rango de la función hepática evaluada en este estudio. No se requirió ajuste de dosis en pacientes con deterioro hepático leve a moderado. La influencia de deterioro hepático severo en la farmacocinética de Zemplar no se ha evaluado. Deterioro renal: Se ha estudiado la farmacocinética de Zemplar en sujetos con ERC Estadio 5 que requieren hemodiálisis (HD) y diálisis peritoneal (DP). El procedimiento de hemodiálisis esencialmente no tiene efecto sobre la eliminación de Zemplar. Sin embargo, en comparación con sujetos sanos, los sujetos con ERC Estadio 5 mostraron una reducción del CL y aumento de la vida media. Interacciones Medicamentosas: Un estudio in vitro indica que Zemplar no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A en concentraciones de hasta 50 nM (21ng/ml) (aproximadamente 20 veces mayor que la obtenida después de la dosis más alta testeada). En hepatocitos frescos cultivados en forma primaria, la inducción observada en concentraciones de Zemplar de hasta 50 nM fue menor a 2 veces para CYP2B6, CYP2C9 o CYP3A, en los cuales los controles positivos resultaron en una inducción de 6 a 19 veces. De allí que no se espera que Zemplar inhiba o induzca el clearance de drogas metabolizadas por estas enzimas. No se han estudiado las interacciones medicamentosas con Zemplar inyectable. Ketoconazol: Aunque no se estudió con Zemplar Inyectable, se ha estudiado el efecto de dosis múltiples de Ketoconazol administrado en 200 mg 2 veces por día durante 5 días sobre la farmacocinética de las cápsulas de Zemplar en sujetos sanos. La C_máx de Zemplar fue mínimamente afectada, pero el AUC0-inf aproximadamente se duplicó en presencia de Ketoconazol. El promedio de vida media de Zemplar fue de 17 horas en presencia de Ketoconazol en comparación con las 9,8 horas cuando Zemplar se administró solo (ver Advertencias).

Indicaciones.

Zemplar Inyectable está indicado para la prevención y el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario asociado con insuficiencia renal crónica (enfermedad renal crónica).

Dosificación.

La vía habitual de administración de Zemplar solución inyectable es a través del acceso vascular para hemodiálisis; para los pacientes sin acceso para hemodiálisis, las inyecciones de Zemplar se deben administrar en forma de inyección intravenosa lenta, durante no menos de 30 segundos, para minimizar el dolor durante la administración. Adultos: Dosis inicial: Existen dos métodos alternativos para determinar la dosis inicial de Zemplar. La máxima dosis tolerada administrada en estudios clínicos fue de 40 microgramos. Dosis inicial basada en el peso corporal: La dosis inicial recomendada de Zemplar es de 0,04 mcg/kg a 0,1mcg/kg (2,8 - 7 mcg) administrado en forma de bolo con una frecuencia que no supere el día por medio en cualquier momento durante la diálisis. Dosis inicial basada en los niveles basales de iPTH: Se ha utilizado un ensayo de PTH de segunda generación (PTH intacto) para medir el PTH biológicamente activo en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC estadio 5). La dosis inicial se calcula mediante la siguiente fórmula y se administra en forma de bolo intravenoso (IV) con una frecuencia que no supere el día por medio en cualquier momento durante la diálisis.

Determinación de la dosis: El rango fijado generalmente aceptado para los niveles de PTH en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a diálisis es no más de 1,5 a 3 veces el límite superior no urémico del normal (150-300 pg/ml para iPTH). Es necesaria la determinación individual de la dosis y el monitoreo estrecho para alcanzar los puntos finales fisiológicos adecuados. Durante cualquier período en que se realice un ajuste en la dosis se deben monitorear con mayor frecuencia los niveles de calcio sérico (corregido por hipoalbuminemia) y fósforo. Si se observa un nivel corregido elevado de calcio en suero (Ca) o niveles de fósforo (P) elevados persistentes o producto Ca x P elevado de forma persistente mayor de 75 mg/dl, la dosis del medicamento debe ajustarse o interrumpirse hasta que esos parámetros sean normales. Luego, la administración de Zemplar se debe reiniciar a dosis más bajas. Si a un paciente se le está administrando un quelante de fosfato a base de calcio podrá reducirse o suspenderse la dosis del quelante, o se podrá sustituir el citado agente por un quelante de fosfato no formulado a base de calcio. Puede ser necesario que se disminuya la dosis a medida que los niveles d

Contraindicaciones.

Zemplar IV no deberá administrarse a pacientes con antecedentes de intoxicación por vitamina D, hipercalcemia o hipersensibilidad a alguno de los componentes de este producto (ver Advertencias).

Reacciones adversas.

Reacciones adversas de estudios clínicos controlados con placebo y principio activo Fases 2-4: En los estudios clínicos controlados con placebo y principios activos de Fases 2-4, 290 pacientes fueron tratados con Zemplar. La reacción adversa más comúnmente asociada con el tratamiento con Zemplar fue la hipercalcemia, observada en el 4,1% de los pacientes. La hipercalcemia es dependiente del nivel de sobresupresión de la PTH y se puede disminuir con una titulación adecuada de la dosis. Las reacciones adversas que fueron consideradas por lo menos posiblemente relacionadas con Paricalcitol se presentan en la siguiente Tabla 3 por la clasificación por sistema y órgano, término preferido y frecuencia de MedDRA. Se han utilizado las siguientes agrupaciones de frecuencia: muy común (≥1/10); común (≥1/100, < 1/10); infrecuente (≥1/1000, < 1/100); rara (≥1/10000, < 1/1000); muy rara ( < 1/10000), desconocida (no puede estimarse de los datos disponibles).

Otras reacciones adversas de los estudios clínicos Fase 4: Otros estudios clínicos o de la experiencia post- comercialización. Infecciones e infestaciones: Sepsis, infección vaginal. Trastornos hemolinfáticos: Linfadenopatía. Trastornos del sistema inmunitario: Hipersensibilidad, angioedema, edema laríngeo. Trastornos endocrinos: Hiperparatiroidismo. Trastornos metabólicos y nutricionales: Hiperpotasemia. Trastornos del sistema nervioso: Ausencia de respuesta a un estímulo. Trastornos oculares: Glaucoma, hiperemia ocular Trastornos del oído y del laberinto: Molestias en el oído. Trastornos cardíacos: Arritmia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Sibilancia. Trastornos gastrointestinales: Disfagia, gastritis, náuseas. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Hirsutismo, sudores nocturnos, erupción cutánea, urticaria. Trastornos generales y en el sitio de la administración: Molestias torácicas, dolor torácico, edema, sensación anormal, extravasación en el sitio de la inyección, edema periférico, dolor, sed. Análisis complementarios: Tiempo de sangría prolongado, frecuencia cardíaca irregular.

Advertencias.

La sobredosis aguda con Zemplar puede provocar hipercalcemia y requiere atención médica de urgencia. Durante los ajustes posológicos, los niveles séricos de calcio y fósforo deberán controlarse estrechamente. Si el paciente presentara hipercalcemia clínicamente significativa, se deberá reducir o interrumpir la dosificación. La administración crónica de Zemplar puede provocar hipercalcemia, elevar el producto Ca x P y producir calcificación metastásica. La hipercalcemia crónica puede derivar en calcificación vascular generalizada y otra calcificación de tejidos blandos. El tratamiento de pacientes con hipercalcemia clínicamente significativa consiste en la reducción o interrupción inmediata de la administración de Zemplar e incluye una dieta hipocálcica, la suspensión de los suplementos cálcicos, movilización del paciente, tratamiento del desequilibrio hidroelectrolítico, evaluación de anormalidades electrocardiográficas (de decisiva importancia en pacientes que reciben digitálicos) y hemodiálisis o diálisis peritoneal contra un dializado libre de calcio, según sea el caso. Los niveles séricos de calcio deberán controlarse con frecuencia hasta alcanzar la normocalcemia. Con Zemplar no deberán coadministrarse compuestos que contengan fosfato o vitamina D. La intoxicación digitálica es potenciada por la hipercalcemia de cualquier origen, de manera que se deberá observar precaución cuando se prescriban compuestos digitálicos concomitantemente con Zemplar. Si la supresión de HPT alcanza niveles anormales, podrán presentarse lesiones óseas adinámicas (enfermedad ósea de bajo recambio). Pruebas de Laboratorio: Durante el ajuste de la dosis y antes de que se establezca la dosis de Zemplar, se pueden requerir con mayor frecuencia tests de laboratorio. Una vez que se ha establecido la dosis, se debe medir al menos una vez por mes el calcio y el fósforo en suero. Cada tres meses se recomienda la medición de PTH en plasma o suero (ver Dosificación). Carcinogenicidad, Mutagenicidad, Daño a la Fertilidad: Zemplar / Paricalcitol no reveló toxicidad genética in vitro con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagenicidad microbiana (Test de Ames), ensayo de mutagenicidad en linfomas de ratones (L5178Y) o en un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos. Tampoco se observó evidencia de toxicidad genética en un ensayo in vivo en micronúcleos de ratones. Embarazo: Embarazo Categoría C: No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Zemplar deberá administrarse durante el embarazo únicamente si los beneficios potenciales justifican el riesgo para el feto. Uso durante la Lactancia: No se conoce si Zemplar / Paricalcitol se excreta en la leche materna. Debido a que muchas drogas lo hacen, se recomienda precaución cuando se administre Zemplar a una mujer durante la lactancia. En pacientes que amamantan se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o la administración de la droga teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre. Uso en Pediatría: La seguridad y eficacia de Zemplar en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Uso en Geriatría: No se observaron diferencias globales respecto de la eficacia o seguridad entre los pacientes de 65 años o mayores y los pacientes más jóvenes.

Interacciones.

No se espera que Zemplar inhiba el clearance de drogas metabolizadas por el citocromo P450 enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, o CYP3A ni que induzca el clearance de droga metabolizada por CYP2B6, CYP2C9, o CYP3A. Un estudio de interacción medicamentosa con dosis múltiples con Ketoconazol y cápsulas de Zemplar demostró que Ketoconazol aproximadamente duplicó el AUC0-inf de Zemplar (ver Farmacología; Interacciones). Dado que Zemplar se metaboliza parcialmente mediante CYP3A y Ketoconazol es conocido como un potente inhibidor del citocromo de la enzima P450 3A, se debe tener cuidado cuando la dosis de Zemplar se administra junto con Ketoconazol y otros fuertes inhibidores de P450 3A. Los productos medicinales a base de fosfato de venta bajo receta o relacionados con la vitamina D no deben tomarse concomitantemente con Paricalcitol debido a un mayor riesgo de hipercalcemia y elevación del producto Ca x P. La administración concomitante de dosis elevadas de preparados que contienen calcio o diuréticos tiazídicos con Paricalcitol puede aumentar el riesgo de hipercalcemia. Los preparados que contienen magnesio (por ejemplo antiácidos) no deben administrarse concomitantemente con formulaciones que contengan vitamina D, debido a que puede producirse hipermagnesemia. Las formulaciones que contienen aluminio (por ejemplo, antiácidos, quelantes de fosfato) no deben administrarse de manera crónica con productos medicinales de vitamina D, ya que pueden aumentar los niveles de aluminio en sangre y la toxicidad ósea por aluminio.

Conservación.

Conservar a 25°C. Rango permitido entre 15° y 30°C. Luego de su uso inicial, el contenido de los viales multidosis permanence estable por 7 días cuando estos son almacenados a temperatura ambiente (no mayor a 30°C). Desechar la porción no utilizada del vial del frasco ampolla monodosis inmediatamente luego de su uso.

Sobredosificación.

La sobredosis de Zemplar puede derivar en hipercalcemia, hipercalciuria, hiperfosfatemia y sobresupresión de la PTH (véase Advertencias). El Paricalcitol no es eliminado en forma significativa por diálisis. El tratamiento de los pacientes con hipercalcemia clínicamente significativa consiste en la inmediata reducción de la dosis o interrupción del tratamiento con Paricalcitol e incluye una dieta baja en calcio, retiro de los suplementos de calcio, movilización del paciente, atención a los desequilibrios hidroelectrolíticos, evaluación de las anomalías electrocardiográficas (crítica en pacientes que reciben digitálicos) y hemodiálisis o diálisis peritoneal con un dializado libre de calcio, según sea aconsejable. Cuando los niveles séricos de calcio se encuentren dentro de los límites normales, podrá reanudarse la administración de Paricalcitol en una dosis más baja. Si se registraran niveles séricos de calcio marcadamente elevados y persistentes, existen diversas alternativas terapéuticas que pueden ser consideradas. Dichas medidas incluyen la administración de fosfatos y corticosteroides, así como también medidas tendientes a inducir la diuresis. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse las 24 horas del día en Argentina con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez - Ciudad de Buenos Aires - Teléfono: (011)-4962-6666/2247. Hospital A. Posadas - Provincia de Buenos Aires - Teléfono: (011)-4654-6648 / 46587777. Hospital de Niños Pedro Elizalde - Ciudad de Buenos Aires - Teléfono: (011)-4300-2115. Hospital de Niños Sor María Ludovica - La Plata - Teléfono: (0221)-451-5555. Sanatorio de Niños - Rosario - Teléfono: (0341)-448-0202. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

Presentación.

Zemplar (Paricalcitol inyectable) 5 mcg/ml se presenta en frascos-ampolla Fliptop monodosis de 1 y 2 ml y en ampollas de vidrio Tipo 1, de 1 y 2 ml, en envases con 1, 2, 5, 10 y 25 frascos ampollas o ampollas de 1 ml o 2 ml. (Este último de uso hospitalario).

Revisión.

Agosto 2015 - Aprobado por Disposición 10035/16, 7 Septiembre 2016.