Venetoclax

Acción terapéutica.

Agente antineoplásico, inhibidor de la célula B de linfoma-2 (BCL-2).

Propiedades.

Venetoclax es un potente inhibidor selectivo de la proteína antiapoptótica BCL-2. Se une directamente al surco de unión del dominio BH3 de BCL-2, desplazando a las proteínas proapoptóticas como BIM, lo que inicia la permeabilización de la membrana mitocondrial externa, activa las caspasas y restaura la apoptosis o muerte celular programada en células cancerosas. Farmacocinéticamente, la absorción del fármaco aumenta significativamente cuando se administra con alimentos. Se une altamente a las proteínas plasmáticas y se metaboliza extensamente en el hígado, principalmente por la enzima CYP3A4. La eliminación se produce mayoritariamente a través de las heces, con una excreción renal mínima.

Indicaciones.

Está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC), pudiendo utilizarse en combinación con obinutuzumab o rituximab, o como monoterapia en situaciones específicas como presencia o ausencia de deleción 17p o mutación TP53 cuando otros tratamientos no son adecuados o han fallado. También se indica en combinación con un agente hipometilante o con citarabina a dosis bajas para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada que no son candidatos a quimioterapia de inducción intensiva.

Dosificación.

Se administra por vía oral. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua y deben tomarse durante una comida para asegurar una adecuada biodisponibilidad. Es fundamental seguir un esquema de titulación o aumento gradual de la dosis durante las primeras semanas (generalmente 5 semanas para LLC) para reducir el riesgo de síndrome de lisis tumoral. El esquema típico en LLC inicia con 20 mg diarios durante la primera semana, aumentando semanalmente a 50 mg, 100 mg, 200 mg, hasta llegar a la dosis de mantenimiento recomendada de 400 mg diarios. Se requiere una adecuada hidratación y el uso de agentes hipouricemiantes antes de la primera dosis y durante la fase de escalada.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes incluyen neutropenia, diarrea, náuseas, anemia, trombocitopenia, fatiga e infecciones del tracto respiratorio superior. Una reacción adversa grave y crítica es el síndrome de lisis tumoral, que puede provocar insuficiencia renal aguda, arritmias y convulsiones. También se observan con frecuencia infecciones graves como neumonía y sepsis.

Precauciones y advertencias.

La advertencia más importante es el riesgo de síndrome de lisis tumoral, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de dosis; se debe evaluar la carga tumoral del paciente antes de iniciar la terapia para determinar el nivel de riesgo y establecer las medidas profilácticas de hidratación y monitoreo sanguíneo necesarias. Se debe monitorizar el recuento sanguíneo completo regularmente debido al riesgo de neutropenia de grado 3 o 4 y de infecciones graves. No se deben administrar vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento. Se debe advertir sobre el daño potencial al feto si se administra a mujeres embarazadas y sobre la posible afectación de la fertilidad masculina.

Interacciones.

Venetoclax es metabolizado principalmente por CYP3A4. El uso concomitante con inhibidores potentes del CYP3A (como ketoconazol, ritonavir, claritromicina) aumenta significativamente la concentración plasmática de venetoclax, lo que eleva el riesgo de toxicidad, por lo que su uso conjunto requiere ajustes estrictos de dosis o contraindicación según la fase del tratamiento. Los inductores potentes del CYP3A (como carbamazepina, rifampicina) pueden disminuir la eficacia del fármaco al reducir su exposición. Los inhibidores de la P-glicoproteína y de la proteína de resistencia al cáncer de mama también pueden aumentar la exposición al fármaco.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al venetoclax. En pacientes con leucemia linfocítica crónica, está contraindicado el uso concomitante con inhibidores potentes del CYP3A al inicio del tratamiento y durante la fase de ajuste de la dosis. También está contraindicado el uso concomitante con productos que contengan hierba de San Juan.

Sobredosificación.

En caso de sobredosis, no existe un antídoto específico. El manejo consiste en la monitorización estrecha del paciente para detectar signos de toxicidad y la instauración de medidas de soporte generales adecuadas. Debido al gran volumen de distribución y la alta unión a proteínas del fármaco, no se espera que la diálisis sea efectiva para su eliminación.