Siponimod

Acción terapéutica.

Inmunosupresor. Modulador del receptor de la esfingosina 1 fosfato.

Propiedades.

El siponimod se une selectivamente a los receptores S1P1 y S1P5. Al actuar como un antagonista funcional en los receptores S1P1 de los linfocitos previene la salida de los linfocitos de los ganglios linfáticos lo que reduce la recirculación de las células T en el sistema nervioso central y limita la inflamación central. Se absorbe bien con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 84 por ciento alcanzando concentraciones máximas en unas 4 horas. Se distribuye ampliamente en los tejidos y se une a proteínas en más del 99,9 por ciento. Se metaboliza principalmente por el citocromo P450 2C9 y en menor grado por el CYP3A4. La eliminación es principalmente por metabolismo y excreción biliar y fecal posterior con una vida media de eliminación aparente de unas 30 horas.

Indicaciones.

Está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple secundaria progresiva con enfermedad activa definida por brotes o por características de imagen típicas de actividad inflamatoria.

Dosificación.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en esclerosis múltiple. Antes de iniciar se debe realizar un genotipado de CYP2C9 para determinar el estado metabolizador del paciente. El tratamiento se inicia con un ajuste de dosis de 5 días comenzando con 0,25 mg diarios e incrementando gradualmente hasta llegar a la dosis de mantenimiento el día 6. La dosis de mantenimiento recomendada es de 2 mg una vez al día para la mayoría de los pacientes o de 1 mg una vez al día para pacientes con genotipos CYP2C9 2 3 o 1 3. Se administra por vía oral con o sin alimentos y los comprimidos deben tragarse enteros con agua. Si se olvida una dosis de ajuste durante el inicio se debe reiniciar el tratamiento con un nuevo envase de ajuste. Si se interrumpe el tratamiento de mantenimiento durante 4 o más días consecutivos también se debe reiniciar con un nuevo envase de ajuste.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas muy frecuentes incluyen cefalea hipertensión y aumento de los valores en las pruebas de función hepática. Las reacciones frecuentes son infecciones por herpes zóster nevus melanocítico carcinoma de células basales linfopenia convulsión temblor mareo edema macular bradicardia bloqueo auriculoventricular de primer y segundo grado náuseas diarrea dolor en las extremidades edema periférico astenia y disminución de la función pulmonar. Otras reacciones menos frecuentes incluyen carcinoma de células escamosas melanoma maligno y leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Precauciones y advertencias.

Existe riesgo de infecciones por lo que se debe realizar un recuento sanguíneo completo antes de iniciar el tratamiento y monitorizar signos de infección. Se han notificado casos de meningitis criptocócica y leucoencefalopatía multifocal progresiva. Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento. Puede producirse edema macular por lo que se recomienda una evaluación oftalmológica a los 3 o 4 meses del inicio. El inicio del tratamiento puede causar bradicardia transitoria y retrasos en la conducción auriculoventricular requiriendo monitorización en pacientes con antecedentes cardíacos. Puede causar elevación de enzimas hepáticas y presión arterial. Existe riesgo de neoplasmas cutáneos por lo que se recomienda protección solar y exámenes dermatológicos. Tras la interrupción del tratamiento existe la posibilidad de exacerbación grave de la enfermedad.

Interacciones.

Se debe tener precaución con la administración concomitante de tratamientos antineoplásicos inmunomoduladores o inmunosupresores por el riesgo de efectos aditivos en el sistema inmune. No se recomienda iniciar el tratamiento tras alemtuzumab. Durante el inicio del tratamiento no se debe usar concomitantemente con antiarrítmicos de clase Ia o III medicamentos que prolongan el intervalo QT o que disminuyen la frecuencia cardíaca. Se debe tener precaución con betabloqueantes. No se recomienda el uso concomitante con inhibidores moderados de CYP2C9 y moderados o potentes de CYP3A4 como fluconazol debido al aumento significativo de la exposición a siponimod. Los inductores potentes de CYP3A4 y moderados de CYP2C9 como rifampicina pueden reducir la exposición a siponimod.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al siponimod. Síndrome de inmunodeficiencia. Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva o meningitis criptocócica. Procesos cancerígenos activos. Insuficiencia hepática grave clase C de Child Pugh. Pacientes que en los 6 meses previos tuvieron infarto de miocardio angina inestable accidente cerebrovascular insuficiencia cardíaca descompensada o clase III IV. Pacientes con ciertos bloqueos cardíacos sin marcapasos. Pacientes homocigóticos para el genotipo CYP2C9 3 3. Embarazo y mujeres en edad fértil sin anticoncepción efectiva.

Sobredosificación.

En caso de sobredosis es importante vigilar la aparición de signos y síntomas de bradicardia lo que podría incluir monitorización nocturna y electrocardiogramas.