Ponatinib

Acción terapéutica.

Inhibidor de la proteína quinasa.

Propiedades.

Ponatinib es un potente paninhibidor de BCR-ABL con elementos estructurales que proporcionan una unión de gran afinidad a la BCR-ABL natural y a las formas mutantes de la quinasa ABL, incluida la mutante T315I. Supera la resistencia a imatinib, dasatinib y nilotinib mediada por mutaciones del dominio de quinasa. También inhibe otras quinasas como RET, FLT3, KIT y miembros de las familias FGFR, PDGFR y VEGFR. Farmacocinéticamente, alcanza concentraciones máximas aproximadamente 4 horas después de la administración oral. Se une en más del 99 por ciento a proteínas plasmáticas y se distribuye ampliamente en el espacio extravascular. Se metaboliza por esterasas o amidasas y por la CYP3A4. La eliminación es principalmente a través de las heces, recuperándose alrededor del 87 por ciento de la dosis radiactiva en ellas y cerca del 5 por ciento en la orina. La semivida de eliminación terminal es de aproximadamente 22 horas.

Indicaciones.

Está indicado en pacientes adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica, fase acelerada o fase blástica que sean resistentes a dasatinib o nilotinib, que sean intolerantes a estos fármacos y en los que no esté indicado el tratamiento subsiguiente con imatinib, o que presenten la mutación T315I. También está indicado en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) que sean resistentes a dasatinib, intolerantes a este, o que presenten la mutación T315I.

Dosificación.

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en leucemia. La dosis inicial recomendada es de 45 mg una vez al día. Los comprimidos deben tragarse enteros, sin aplastar ni disolver, y pueden tomarse con o sin alimentos. El tratamiento debe mantenerse mientras no haya progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Existen dosis reducidas de 30 mg y 15 mg para el manejo de la toxicidad. Se deben considerar modificaciones de dosis en casos de mielosupresión, oclusión vascular, pancreatitis y elevación de lipasa o amilasa.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas graves más frecuentes incluyen pancreatitis, dolor abdominal, fiebre, anemia, neutropenia febril, disminución del recuento de plaquetas, infarto de miocardio, diarrea, aumento de la lipasa, disminución de neutrófilos y pancitopenia. Otras reacciones muy frecuentes son infección de las vías respiratorias altas, disminución del apetito, insomnio, cefalea, hipertensión, disnea, tos, estreñimiento, náuseas, vómitos, exantema, piel seca, dolor óseo, artralgias, mialgias, cansancio, astenia y edema periférico. Se han notificado casos graves de oclusión vascular arterial y venosa, incluidos infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.

Precauciones y advertencias.

Ponatinib puede causar mielosupresión grave, por lo que se deben realizar hemogramas completos frecuentemente. Existe riesgo de oclusión vascular arterial y venosa; se debe evaluar el estado cardiovascular antes y durante el tratamiento, e interrumpir el fármaco si ocurre un evento oclusivo. La hipertensión debe monitorizarse y controlarse, pudiendo requerir interrupción del tratamiento. Puede producirse pancreatitis y elevación de la lipasa sérica, requiriendo monitorización periódica. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática, insuficiencia renal estimada menor a 50 ml por minuto y en aquellos con antecedentes de pancreatitis o alcoholismo.

Interacciones.

Se requiere precaución al usar inhibidores potentes o moderados de la CYP3A como ketoconazol, ya que pueden aumentar las concentraciones de ponatinib. Los inductores potentes de la CYP3A como rifampicina pueden disminuir las concentraciones de ponatinib. Los medicamentos que elevan el pH gástrico pueden reducir la biodisponibilidad de ponatinib. Ponatinib puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sustratos de transportadores como P-gp y BCRP, por ejemplo digoxina, dabigatrán y rosuvastatina.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al Ponatinib.

Sobredosificación.

Se han notificado casos aislados de sobredosis involuntaria. Dosis múltiples de 90 mg al día durante 12 días causaron neumonía, respuesta inflamatoria sistémica, fibrilación auricular y derrame pericárdico moderado. El manejo consiste en la interrupción del tratamiento, observación del paciente y administración de tratamiento de soporte adecuado.