Olaparib

Acción terapéutica.

Antineoplásico que actúa como un inhibidor de las enzimas polimerasas de poli ADP ribosa, conocidas como enzimas PARP, específicamente PARP1, PARP2 y PARP3.

Propiedades.

El mecanismo de acción del olaparib se basa en aprovechar las deficiencias en la reparación del ADN de las células tumorales. Las enzimas PARP son necesarias para la reparación eficaz de las roturas de la cadena simple de ADN. Al inhibir estas enzimas, el olaparib provoca la acumulación de roturas en el ADN que, en células con defectos en la reparación por recombinación homóloga (como aquellas con mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2), conducen a roturas de doble cadena irreparables, inestabilidad genómica y muerte celular, un concepto conocido como letalidad sintética. Farmacocinéticamente, se absorbe rápidamente tras la administración oral, se metaboliza principalmente por el citocromo CYP3A4 y se excreta tanto en orina como en heces.

Indicaciones.

Está indicado como monoterapia o en combinación para el tratamiento de mantenimiento en pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial de alto grado avanzado (estadios III y IV) o recidivante, cáncer de trompa de Falopio o cáncer peritoneal primario que han respondido completa o parcialmente a la quimioterapia basada en platino. También se indica para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado HER2 negativo y con mutaciones en la línea germinal BRCA, que han sido tratadas previamente con quimioterapia. Asimismo, se utiliza en el tratamiento de mantenimiento del adenocarcinoma de páncreas metastásico con mutaciones gBRCA y en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración metastásico con mutaciones en genes BRCA1 o BRCA2.

Dosificación.

La dosis recomendada es de 300 miligramos (dos comprimidos de 150 miligramos) tomados dos veces al día, lo que equivale a una dosis diaria total de 600 miligramos. Los comprimidos deben tragarse enteros y no deben masticarse, triturarse, disolverse ni dividirse; pueden tomarse con o sin alimentos. El tratamiento debe continuarse hasta que se observe progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada o cuando se coadministra con inhibidores fuertes o moderados del CYP3A.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes incluyen náuseas, fatiga, astenia, anemia, vómitos, diarrea, disminución del apetito, cefalea, disgeusia, tos, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, mareos y dispepsia. Se han reportado eventos adversos graves como el síndrome mielodisplásico y la leucemia mieloide aguda, que pueden ser fatales, así como casos de neumonitis y eventos tromboembólicos venosos.

Precauciones y advertencias.

Es fundamental monitorizar el hemograma completo al inicio y mensualmente durante los primeros 12 meses de tratamiento debido a la toxicidad hematológica (anemia, neutropenia, trombocitopenia). Si se sospecha o confirma síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda, el tratamiento debe suspenderse definitivamente. Se debe vigilar a los pacientes para detectar síntomas respiratorios nuevos o que empeoren, como disnea y fiebre, debido al riesgo de neumonitis. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 1 mes después de la última dosis (6 meses en el caso de la indicación de cáncer de ovario en combinación con bevacizumab). No se debe administrar durante el embarazo ni la lactancia.

Interacciones.

El uso concomitante con inhibidores potentes o moderados del CYP3A (como itraconazol, claritromicina o fluconazol) aumenta las concentraciones plasmáticas de olaparib, por lo que se recomienda evitar su uso o reducir la dosis de olaparib si es inevitable. Por otro lado, los inductores potentes o moderados del CYP3A (como rifampicina o fenitoína) disminuyen significativamente la eficacia del olaparib y su uso concomitante debe evitarse. El olaparib también puede afectar la exposición a otros sustratos de CYP3A4, P-gp y otros transportadores.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al olaparib. También está contraindicada la lactancia durante el tratamiento y hasta un mes después de la última dosis.

Sobredosificación.

Los síntomas de sobredosis no están completamente establecidos, pero se espera que incluyan náuseas, vómitos, mareos y alteraciones hematológicas. En caso de sobredosis, se deben aplicar medidas de soporte general y tratamiento sintomático.