Mavacamten

Acción terapéutica.

Inhibidor alostérico y reversible selectivo de la miosina cardíaca.

Propiedades.

Mavacamten es un inhibidor alostérico y reversible selectivo de la miosina cardíaca. Mavacamten modula el número de cabezas de miosina que pueden entrar en estados “activos con actina” (generadores de potencia), lo que reduce la probabilidad de formación de puentes cruzados productores de fuerza (sistólicos) y residuales (diastólicos). El exceso de formación de puentes cruzados de actina y miosina y la desregulación del estado de relajación son características mecánicas de la MCH. Mavacamten cambia a la población general de miosina hacia un estado relajado, reclutable y ahorrador de energía. En pacientes con MCH, la inhibición de la miosina con mavacamten reduce la obstrucción dinámica del TSVI y mejora las presiones de llenado cardíaco. Farmacodinámica: En pacientes con MCH, la inhibición de la miosina con mavacamten reduce la obstrucción dinámica del TSVI y mejora las presiones de llenado cardíaco. En el ensayo EXPLORER-MCH, los pacientes alcanzaron reducciones en el gradiente medio del TSVI en reposo y provocado (Valsalva) a la Semana 4, que se mantuvieron durante las 30 semanas del ensayo. Las reducciones en el gradiente de TSVI con Valsalva estuvieron acompañadas por disminuciones en la FEVI, generalmente dentro del rango normal. Ocho semanas después de la discontinuación de CAMZYOS, los gradientes medios de FEVI y TSVI con Valsalva fueron similares al valor basal. Farmacocinética: La exposición a mavacamten generalmente aumenta de manera proporcional a la dosis después de múltiples dosis administradas una vez al día, de 1 mg a 15 mg. Mavacamten tiene una biodisponibilidad oral estimada de al menos el 85% y un tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) de 1 hora. La unión de mavacamten a las proteínas plasmáticas es entre el 97 y el 98%. La vida media de eliminación de mavacamten es de 6-9 días en metabolizadores normales (MN) de CYP2C19, que se prolonga en metabolizadores lentos (ML) de CYP2C19 a 23 días. Mavacamten se metaboliza de manera extensiva, principalmente a través de CYP2C19 (74%), CYP3A4 (18%) y CYP2C9 (8%). El 7% de la dosis se recuperó en las heces y el 85% en la orina.

Indicaciones.

Está indicado para el tratamiento de adultos con miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCHo) sintomática clase II-III según la New York Heart Association (NYHA), a fin de mejorar la capacidad funcional y los síntomas.

Dosificación.

La dosis inicial recomendada es de 5 mg una vez al día, independientemente de los alimentos. Se permiten aumentos de las dosis subsiguientes de 2.5, 5, 10 o 15 mg una vez al día. Se requiere una evaluación periódica de la FEVI y del gradiente del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) con maniobra de Valsalva para una cuidadosa titulación. Al iniciar o titular la dosis, considere primero la FEVI y luego el gradiente TSVI con Valsalva y el estado clínico del paciente. Si la FEVI es < 50% mientras el paciente recibe Mavacamten, interrumpa el tratamiento. Si se olvida una dosis, debe tomarse lo antes posible, y la siguiente dosis programada debe tomarse a la hora habitual al día siguiente. No se deben tomar dos dosis el mismo día. Las cápsulas deben tragarse enteras.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas que ocurrieron en 5% de los pacientes y más comúnmente con Mavacamten que con el placebo fueron mareos (27% frente a 18%) y síncope (6% frente a 2%). En el ensayo EXPLORER-MCH, 7 (6%) pacientes del grupo de Mavacamten y 2 (2%) pacientes del grupo del placebo experimentaron reducciones reversibles en la FEVI a < 50% (mediana 48%: rango 35-49%) mientras recibían tratamiento.

Precauciones y advertencias.

Reduce la contracción sistólica y puede causar insuficiencia cardíaca o bloquear totalmente la función ventricular. Evalúe el estado clínico del paciente y la FEVI antes y regularmente durante el tratamiento. No se recomienda el inicio de Mavacamten en pacientes con FEVI <55%. Evite el uso concomitante de Mavacamten en pacientes que reciben disopiramida, ranolazina, verapamilo con un beta bloqueante, o diltiazem con un beta bloqueante. Mavacamten es metabolizado principalmente por las enzimas CYP2C19 y CYP3A4. El uso concomitante de Mavacamten y fármacos que interactúan con estas enzimas puede provocar interacciones farmacológicas potencialmente mortales, como insuficiencia cardíaca o pérdida de eficacia. Mavacamten puede causar toxicidad fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Confirme la ausencia de embarazo en mujeres en edad fértil antes del tratamiento, y aconseje a las pacientes que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Mavacamten y durante 4 meses después de la última dosis. Mavacamten puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales combinados (AHC).

Interacciones.

El uso concomitante con un inhibidor moderado a potente de CYP2C19 o un inhibidor potente de CYP3A4 aumenta la exposición a mavacamten, lo que puede aumentar el riesgo de insuficiencia cardíaca. Está contraindicado. El uso concomitante con un inductor moderado a potente de CYP2C19 o un inductor moderado a potente de CYP3A4 disminuye la exposición a mavacamten, lo que puede reducir la eficacia. Está contraindicado. El uso concomitante con un inhibidor débil de CYP2C19 o un inhibidor moderado de CYP3A4 aumenta la exposición a mavacamten. Inicie Mavacamten en la dosis inicial recomendada de 5 mg o reduzca la dosis de Mavacamten en un nivel si ya está en tratamiento. Mavacamten es un inductor de CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19. El uso concomitante con sustratos de estas enzimas puede reducir la concentración plasmática de estos fármacos. Se prevén efectos inotrópicos negativos aditivos de Mavacamten y otros medicamentos que reducen la contractilidad cardíaca. Evite el uso concomitante de Mavacamten con disopiramida en combinación con verapamilo o diltiazem.

Contraindicaciones.

Está contraindicado con el uso concomitante de: Inhibidores moderados a potentes de CYP2C19 o inhibidores potentes de CYP3A4; Inductores moderados a potentes de CYP2C19 o inductores moderados a potentes de CYP3A4. Está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a mavacamten.