Luspatercept

Acción terapéutica.

Agente de maduración eritroide.

Propiedades.

Luspatercept, un agente de maduración eritroide, es una proteína de fusión recombinante que se une a ligandos seleccionados de la superfamilia del factor de crecimiento y transformación-b (TGF-b). Mediante la unión a ligandos endógenos específicos (p. ej., GDF-11 o activina B), luspatercept inhibe la señalización mediada por Smad2/3 y, de este modo, se produce la maduración de eritrocitos a través de la expansión y la diferenciación de precursores eritroides tardíos (normoblastos) en la médula ósea, restableciendo así la eritropoyesis efectiva. Luspatercept se absorbe lentamente tras la administración subcutánea y la concentración máxima en suero se suele observar aproximadamente 7 días después de la administración. El volumen de distribución aparente fue de 9,56 l en pacientes con SMD y de 7,26 l en pacientes con b-talasemia. Se espera que luspatercept sea catabolizado hasta aminoácidos a través del proceso general de degradación de proteínas. El aclaramiento total aparente fue de 0,47 l/día en pacientes con SMD y de 0,44 l/día en pacientes con b-talasemia. Las semividas medias geométricas en suero fueron de unos 14,1 días en pacientes con SMD y de 11 días aproximadamente en pacientes con b-talasemia. Cuando se administra cada tres semanas, la concentración sérica de luspatercept alcanza la situación de equilibrio después de 3 dosis.

Indicaciones.

Está indicado en adultos para el tratamiento de la anemia dependiente de transfusiones debida a síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo muy bajo, bajo e intermedio. Está indicado en adultos para el tratamiento de la anemia asociada a betatalasemia (b-talasemia) dependiente de transfusiones y no dependiente de transfusiones.

Dosificación.

La dosis inicial recomendada es de 1 mg/kg una vez cada 3 semanas, administrada por inyección subcutánea. Para Síndromes Mielodisplásicos, si la respuesta es insuficiente después de al menos 2 dosis, la dosis se puede aumentar a 1,33 mg/kg y posteriormente a 1,75 mg/kg. La dosis máxima es de 1,75 mg/kg cada 3 semanas. Para b-talasemia dependiente de transfusiones, si el paciente no logra una reducción de la carga transfusional de al menos una tercera parte después de 2 dosis consecutivas de 1 mg/kg, se debe aumentar la dosis a 1,25 mg/kg. Para b-talasemia no dependiente de transfusiones, si el paciente no logra o no mantiene un aumento de Hb de ≥1 g/dl después de 2 dosis consecutivas al mismo nivel, la dosis se debe aumentar. La dosis máxima para b-talasemia (dependiente y no dependiente de transfusiones) es de 1,25 mg/kg cada 3 semanas. La solución se debe inyectar por vía subcutánea en el brazo, el muslo o el abdomen.

Reacciones adversas.

Para Síndromes Mielodisplásicos, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (al menos el 15%) fueron fatiga, diarrea, náuseas, astenia, mareos, edema periférico y dolor de espalda. Las reacciones de Grado > 3 más frecuentes (al menos el 2%) fueron hipertensión (12,5%), síncope (3,6%), disnea (2,7%), fatiga (2,4%) y trombocitopenia (2,4%). Para b-talasemia dependiente de transfusiones, las reacciones adversas más frecuentes (al menos el 15%) fueron cefalea, dolor óseo y artralgia. La reacción adversa de Grado ≥ 3 más frecuente fue hiperuricemia. Las reacciones adversas más graves fueron acontecimientos tromboembólicos. Para b-talasemia no dependiente de transfusiones, las reacciones adversas más frecuentes (al menos el 15%) fueron dolor óseo, cefalea, artralgia, dolor de espalda, prehipertensión e hipertensión. La reacción de Grado ≥3 y más grave (al menos el 2%) fue fractura traumática. Otras reacciones adversas muy frecuentes y frecuentes observadas en los estudios incluyen infección del tracto urinario, infección de las vías respiratorias altas, gripe, bronquitis, hipersensibilidad, hiperuricemia, insomnio, mareos, cefalea, síncope, vértigo, hipertensión, acontecimientos tromboembólicos, tos, disnea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, dolor de espalda, artralgia, dolor óseo, fatiga, astenia y reacciones en la zona de inyección.

Precauciones y advertencias.

Se notificaron acontecimientos tromboembólicos (ATE) en pacientes con b-talasemia (especialmente aquellos con esplenectomía y otros factores de riesgo) y en pacientes con SMD. Se debe considerar la tromboprofilaxis en pacientes de mayor riesgo con b-talasemia. Se observaron masas hematopoyéticas extramedulares (HEM) en pacientes con b-talasemia, con algunos casos de compresión de la médula espinal. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar síntomas y signos de complicaciones derivadas de las masas HEM. Se observó un incremento promedio de la tensión arterial sistólica y diastólica de hasta 5 mm Hg en pacientes tratados con luspatercept. Únicamente se debe iniciar el tratamiento si la tensión arterial está adecuadamente controlada y se debe monitorizar antes de cada administración. Se observaron fracturas traumáticas en pacientes con b-talasemia no dependiente de transfusiones.

Interacciones.

No se han realizado estudios clínicos de interacciones formales. El uso concomitante de quelantes del hierro no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de luspatercept.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al Luspatercept. Embarazo. Pacientes que requieren tratamiento para controlar el crecimiento de las masas hematopoyéticas extramedulares.

Sobredosificación.

La sobredosis de luspatercept puede causar un aumento de la Hb por encima del nivel deseado. En caso de sobredosis, se debe posponer el tratamiento con luspatercept hasta que la concentración de Hb sea ≤11 g/dl.