Larotrectinib

Acción terapéutica.

Inhibidor de la proteína quinasa.

Propiedades.

Larotrectinib es un inhibidor de la tirosina quinasa de las proteínas de fusión del receptor de tirosina quinasa neurotrófico (NTRK). Larotrectinib inhibe las proteínas de fusión NTRK que resultan de la fusión de un gen NTRK (NTRK1, NTRK2 o NTRK3) con diversos genes no relacionados. Se cree que las fusiones del gen NTRK son los principales responsables de la oncogénesis en diversos tumores sólidos, y larotrectinib inhibe la proliferación celular en líneas celulares tumorales que expresan estas proteínas de fusión. Absorción: Tras la administración oral, larotrectinib se absorbe rápidamente con una mediana de tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de aproximadamente una hora. La biodisponibilidad oral absoluta media en sujetos sanos es del 34%. Distribución: La unión in vitro de larotrectinib a las proteínas plasmáticas humanas es del 70%. El volumen de distribución aparente es de 48 L. Biotransformación: Larotrectinib se metaboliza principalmente por la enzima CYP3A4. La excreción renal del fármaco inalterado es baja. Eliminación: La semivida de eliminación plasmática terminal media es de aproximadamente 2,9 horas. El aclaramiento oral aparente es de 10 L/h. Excreción: Tras la administración de una dosis oral, aproximadamente el 58% de la dosis se recuperó en las heces y el 39% en la orina, principalmente como metabolitos.

Indicaciones.

Larotrectinib en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos que presentan una fusión del gen del receptor de tirosina quinasa neurotrófico (NTRK), con una enfermedad localmente avanzada, metastática o cuya resección quirúrgica probablemente genere una elevada morbilidad, y con ausencia de opciones terapéuticas satisfactorias.

Dosificación.

La dosis recomendada en adultos es de 100 mg de larotrectinib dos veces al día. En pacientes pediátricos, la dosis es de 100 mg/m² de área de superficie corporal dos veces al día, con un máximo de 100 mg por dosis. El tratamiento debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Las cápsulas se administran por vía oral y se deben tragar enteras con un vaso de agua. Se pueden tomar acompañadas o no de alimentos, pero no se deben tomar con pomelo ni zumo de pomelo. Si se omite una dosis, el paciente debe tomar la dosis siguiente a la próxima hora programada, sin tomar dos dosis al mismo tiempo. Se requiere reducción de dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave y en caso de administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente (mayor o igual al 20%) incluyen fatiga, mareo, náuseas, vómitos, aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), y anemia. Otras reacciones frecuentes incluyen neutropenia, estreñimiento, diarrea, neuropatía periférica, y pirexia. Las reacciones adversas más graves que dieron lugar a la interrupción permanente fueron el aumento de ALT, AST, y el mareo.

Precauciones y advertencias.

Reacciones neurológicas: Se han notificado reacciones neurológicas, incluidas mareo, alteración de la marcha y parestesia. Se debe considerar la interrupción, reducción o discontinuación de la administración de larotrectinib, dependiendo de la gravedad y la persistencia de los síntomas. Hepatotoxicidad: Se han observado anomalías en las pruebas de función hepática (aumentos de ALT y AST). Se debe monitorizar la función hepática antes de la primera dosis, cada 2 semanas durante el primer mes, y luego mensualmente durante los siguientes 6 meses de tratamiento. El tratamiento debe interrumpirse o modificarse según la gravedad de las elevaciones. Embarazo y lactancia: Es preferible evitar el uso durante el embarazo. La lactancia se debe interrumpir durante el tratamiento con larotrectinib y durante un mes después de la dosis final.

Interacciones.

Inductores potentes de CYP3A4: La coadministración con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína) puede disminuir significativamente las concentraciones de larotrectinib, lo que resulta en una eficacia reducida. Se recomienda evitar el uso concomitante. Inhibidores potentes de CYP3A4: La coadministración con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina) aumenta la exposición a larotrectinib, por lo que se debe reducir la dosis de larotrectinib en un 50% si es necesaria la coadministración. Sustratos de CYP3A4 y CYP2C9: Larotrectinib es un inductor débil de CYP3A4 y CYP2C9, lo que puede reducir la eficacia de los medicamentos coadministrados que son sustratos de estas enzimas, como los anticonceptivos hormonales de acción sistémica (se recomienda un método de barrera adicional).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al larotrectinib.