Ivosidenib

Acción terapéutica.

Agente antineoplásico.

Propiedades.

Ivosidenib es un inhibidor de la enzima IDH1 mutada. La IDH1 mutada convierte el alfa-cetoglutarato (a-KG) en 2-hidroxiglutarato (2-HG), que bloquea la diferenciación celular y favorece la carcinogénesis en neoplasias malignas tanto hematológicas como no hematológicas. Tras la administración oral, la mediana del tiempo hasta la Cmax es de aproximadamente 2 horas. En pacientes con LMA (con azacitidina), la Cmax media en estado estacionario fue de 6 145 ng/ml y el AUC de 106 326 ng·hr/ml. En pacientes con colangiocarcinoma, la Cmax media en estado estacionario fue de 4 799 ng/ml y el AUC de 86 382 ng·hr/ml. Los niveles plasmáticos en estado estacionario se alcanzaron en 14 días. Una comida rica en grasas aumentó significativamente la Cmax y el AUC. El volumen medio aparente de distribución es de 3,20 l/kg (LMA) o 2,97 l/kg (Colangiocarcinoma). Se metaboliza principalmente por CYP3A4. Induce CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y puede inducir CYP2C19 y UGTs. Inhibe P-gp, OAT3, OATP1B1 y OATP1B3. El aclaramiento aparente medio fue de 4,6 l/hora (LMA) o 6,1 l/hora (Colangiocarcinoma), con una semivida terminal media de 98 horas (LMA) o 129 horas (Colangiocarcinoma). Se elimina principalmente por las heces (77%, 67% inalterado) y la orina (17%, 10% inalterado).

Indicaciones.

Ivosidenib, en combinación con azacitidina, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico con mutación de la isocitrato deshidrogenasa-1 (IDHI) R132, que no son candidatos a quimioterapia de inducción estándar. Ivosidenib en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico con mutación IDH1 R132 que hayan recibido al menos una línea previa de tratamiento sistémico.

Dosificación.

La dosis recomendada para Leucemia Mieloide Aguda es de 500 mg de ivosidenib (2 comprimidos de 250 mg) por vía oral una vez al día, en combinación con azacitidina. Para Colangiocarcinoma, la dosis recomendada es de 500 mg de ivosidenib (2 comprimidos de 250 mg) por vía oral una vez al día. El tratamiento debe continuarse hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los comprimidos se toman una vez al día aproximadamente a la misma hora. Los pacientes no deben comer nada durante 2 horas antes y 1 hora después de tomar los comprimidos. Los comprimidos se deben tragar enteros con agua. Si se olvida una dosis, debe tomarse lo antes posible dentro de las 12 horas; no deben tomarse dos dosis en 12 horas. Si se vomita una dosis, no se deben tomar comprimidos de reemplazo.

Reacciones adversas.

En LMA (en combinación con azacitidina), las reacciones adversas más frecuentes fueron vómitos, neutropenia, trombocitopenia, prolongación del intervalo QT del electrocardiograma e insomnio. Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron el síndrome de diferenciación y trombocitopenia. En colangiocarcinoma (monoterapia), las reacciones adversas más frecuentes fueron fatiga, náuseas, dolor abdominal, diarrea, disminución del apetito, ascitis, vómitos, anemia y erupción cutánea. Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron ascitis, hiperbilirrubinemia e ictericia colestática.

Precauciones y advertencias.

Se ha notificado síndrome de diferenciación en pacientes con LMA, que puede ser mortal si no se trata; si se sospecha, se deben administrar corticosteroides sistémicos. Se ha notificado prolongación del intervalo QTc; se debe realizar un ECG antes de iniciar, semanalmente durante las primeras 3 semanas y luego mensualmente. Se debe evitar la administración concomitante con medicamentos que prolongan el QTc o inhibidores potentes/moderados de CYP3A4. Usar con precaución en insuficiencia renal grave e insuficiencia hepática moderada o grave. Ivosidenib induce el CYP3A4 y puede disminuir la exposición a sustratos de CYP3A4. Las mujeres en edad fértil deben usar anticonceptivos eficaces y se recomienda un método de barrera adicional, ya que ivosidenib puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

Interacciones.

La administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., rifampicina, hierba de San Juan, carbamazepina) está contraindicada. La administración concomitante con inhibidores moderados o potentes del CYP3A4 (p. ej., itraconazol, claritromicina) aumenta las concentraciones de ivosidenib y se debe evitar o requiere una reducción de la dosis de ivosidenib a 250 mg una vez al día. Se debe evitar la administración concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc. Ivosidenib inhibe la P-gp; la administración concomitante con dabigatrán está contraindicada. Ivosidenib inhibe OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pudiendo aumentar la exposición a sus sustratos (p. ej., estatinas, furosemida). Ivosidenib induce CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y puede inducir CYP2C19 y UGTs, pudiendo disminuir la exposición a los sustratos de estas enzimas (p. ej., anticonceptivos hormonales, warfarina, omeprazol).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al ivosidenib. Administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4 o dabigatrán. Síndrome del QT largo congénito. Antecedentes familiares de muerte súbita o arritmia ventricular polimórfica. Intervalo QT/QTc > 500 ms, independientemente del método de corrección.