Isavuconazol

Acción terapéutica.

Antimicóticos para uso sistémico.

Propiedades.

Isavuconazol es la fracción activa formada tras la administración oral o intravenosa del sulfato de isavuconazonio. Isavuconazol demostró un efecto fungicida al bloquear la síntesis del ergosterol, un componente principal de la membrana celular fúngica, mediante la inhibición de la enzima dependiente del citocromo P450 lanosterol 14-alfa-desmetilasa. El sulfato de isavuconazonio es un profármaco hidrosoluble. Después de la administración, se hidroliza rápidamente por esterasas plasmáticas a la fracción activa isavuconazol. Isavuconazol se distribuye extensamente, con un volumen de distribución medio en estado estacionario de aproximadamente 450 l y se une en un alto porcentaje (más del 99%) a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina. Es metabolizado por CYP3A4, CYP3A5 y UGT. Tras la administración oral, la biodisponibilidad absoluta es del 98%. La excreción renal de isavuconazol intacto fue menor al 1% de la dosis administrada.

Indicaciones.

Está indicado en pacientes a partir de 1 año de edad para el tratamiento de aspergilosis invasiva y mucormicosis en pacientes para los que la anfotericina B no es apropiada.

Dosificación.

La dosis para adultos es una dosis de carga de 200 mg de isavuconazol cada 8 horas durante las primeras 48 horas (seis administraciones), seguida de una dosis de mantenimiento de 200 mg de isavuconazol una vez al día, comenzando entre 12 y 24 horas después de la última dosis de carga. La posología pediátrica (1 a 18 años) se ajusta por peso corporal. Isavuconazol polvo para concentrado para solución para perfusión debe reconstituirse y diluirse de nuevo a una concentración de 0.4 a 0.8 mg/ml. Se debe administrar por perfusión intravenosa con una duración mínima de 1 hora a través de un equipo de perfusión con un filtro en línea.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más frecuentes en adultos fueron pruebas bioquímicas hepáticas elevadas, náuseas, vómitos, disnea, dolor abdominal, diarrea, reacción en el lugar de inyección, dolor de cabeza, hipocalemia y erupción cutánea. Otras reacciones frecuentes incluyen delirio, somnolencia, tromboflebitis, insuficiencia respiratoria aguda, fallo renal, dolor torácico y fatiga. Las reacciones poco frecuentes incluyen neutropenia, trombocitopenia, hipersensibilidad, convulsiones, síncope, fibrilación auricular, hipotensión y hepatitis.

Precauciones y advertencias.

Se debe tener precaución en pacientes con hipersensibilidad a otros antifúngicos azólicos. Se han notificado reacciones asociadas a la perfusión; si ocurren, la perfusión debe interrumpirse. Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, como el síndrome Stevens-Johnson. Isavuconazol está contraindicado en pacientes con síndrome de QT corto familiar y debe usarse con precaución en pacientes que toman otros medicamentos que acortan el intervalo QT. Se han notificado transaminasas hepáticas elevadas o hepatitis; se debe considerar el control de las enzimas hepáticas. No se ha estudiado en insuficiencia hepática grave.

Interacciones.

Isavuconazol es un sustrato de CYP3A4/5 y un inhibidor moderado de CYP3A4/5, inductor leve de CYP2B6 e inhibidor leve de P-gp y UGT. La administración conjunta con inhibidores potentes de CYP3A4/5 (como ketoconazol, lopinavir/ritonavir) puede aumentar los niveles de isavuconazol. La administración conjunta con inductores potentes de CYP3A4/5 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan) o inductores moderados (como efavirenz) está contraindicada ya que pueden disminuir significativamente los niveles de isavuconazol. Puede aumentar la exposición de sustratos de CYP3A4 (como tacrolimus, sirolimus, ciclosporina) y sustratos de P-gp (como digoxina, colchicina).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al isavuconazol. Administración conjunta con ketoconazol, altas dosis de ritonavir (más de 200 mg cada 12 horas), potentes inductores de CYP3A4/5 (como rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A4/5 (como efavirenz, nafcilina, etravirina). Pacientes con síndrome de QT corto familiar.

Sobredosificación.

Los síntomas reportados con dosis supraterapéuticas incluyen dolor de cabeza, mareos, parestesia, somnolencia, trastornos de la atención, disgeusia, sequedad de boca, diarrea, hipoestesia oral, vómitos, sofoco, ansiedad, agitación, palpitaciones, taquicardia, fotofobia y artralgia. La hemodiálisis no elimina isavuconazol.