Inotuzumab ozogamicina

Acción terapéutica.

Anticuerpo monoclonal.

Propiedades.

Inotuzumab ozogamicina es un conjugado de anticuerpo-fármaco (CAF) compuesto de un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD22 que está unido covalentemente a N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida. Los datos no clínicos sugieren que la actividad anticancerígena se debe a la unión del CAF a las células tumorales que expresan CD22, seguido por la internalización del complejo CAF-CD22 y la liberación intracelular de N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida. La activación de esta última induce roturas de la doble cadena de ADN, provocando a posteriori la interrupción del ciclo celular y la muerte celular por apoptosis. La farmacocinética de inotuzumab ozogamicina se caracteriza por un modelo bicompartimental con componentes de aclaramiento lineales y dependientes del tiempo. La exposición en el estado estacionario se alcanzó en el ciclo 4. La media de la concentración plasmática máxima (Cmax) fue de 308 ng/ml. El volumen total de distribución es de aproximadamente 12 l. In vitro, la unión de N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida a proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 97%. In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida se metaboliza principalmente mediante reducción no enzimática. El aclaramiento de inotuzumab ozogamicina en el estado estacionario fue de 0,0333 l/h y la semivida de eliminación terminal (t½) al final del ciclo 4 fue de aproximadamente 12,3 días.

Indicaciones.

Está indicado en monoterapia para el tratamiento en adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de linfocitos B positivos para CD22 recidivante o refractaria. Los pacientes adultos con LLA de precursores de linfocitos B con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) recidivante o refractaria deben tener fracaso terapéutico con al menos un inhibidor de la tirosina-quinasa (ITQ).

Dosificación.

Se administra en ciclos de 3 a 4 semanas. Para el primer ciclo, la dosis total recomendada es de 1,8 mg/m² por ciclo, administrados en 3 dosis divididas entre los días 1 (0,8 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) y 15 (0,5 mg/m²). El ciclo 1 tiene una duración de 3 semanas, pero se puede extender a 4 semanas. Para los ciclos posteriores en pacientes que alcancen una remisión completa (RC) o remisión completa con recuperación hematológica incompleta (RCi), la dosis total recomendada es de 1,5 mg/m² por ciclo, administrados en 3 dosis divididas entre los días 1 (0,5 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) y 15 (0,5 mg/m²). Para los ciclos posteriores en pacientes que no alcancen una RC o RCi, la dosis total recomendada es de 1,8 mg/m² por ciclo, administrados en 3 dosis divididas entre los días 1 (0,8 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) y 15 (0,5 mg/m²). Los ciclos posteriores tienen una duración de 4 semanas. Se administra por perfusión intravenosa durante 1 hora.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en ≥20% de los pacientes) fueron trombocitopenia (51%), neutropenia (49%), infección (48%), anemia (36%), leucopenia (35%), fatiga (35%), hemorragia (33%), pirexia (32%), náuseas (31%), cefalea (28%), neutropenia febril (26%), transaminasas elevadas (26%), dolor abdominal (23%), gamma-glutamiltransferasa elevada (21%) e hiperbilirrubinemia (21%). Las reacciones adversas graves más comunes (notificadas en ≥2% de los pacientes) fueron infección (23%), neutropenia febril (11%), hemorragia (5%), dolor abdominal (3%), pirexia (3%), enfermedad venooclusiva hepática/síndrome de obstrucción sinusoidal (EVO/SOS) (2%) y fatiga (2%).

Precauciones y advertencias.

Se ha notificado hepatotoxicidad, incluida enfermedad venooclusiva hepática/síndrome de obstrucción sinusoidal (EVO/SOS) grave, potencialmente mortal y en algunos casos mortal. Se deben monitorizar las pruebas hepáticas. Se han notificado casos de mielosupresión/citopenias, incluyendo neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia febril, linfopenia y pancitopenia. Se deben realizar hemogramas completos. Se han notificado reacciones relacionadas con la perfusión. Se recomienda premedicación y monitorización. Se ha notificado síndrome de lisis tumoral (SLT). Se recomienda premedicación e hidratación en pacientes con alta carga tumoral. Se ha observado la prolongación del intervalo QT. Administrar con precaución en pacientes con riesgo y monitorizar ECG y electrolitos. Se han notificado amilasa y lipasa elevadas. Se deben vigilar. No se recomienda la vacunación con vacunas de virus vivos.

Interacciones.

No se han realizado estudios clínicos formales de interacción farmacológica. Según datos in vitro, es poco probable que inotuzumab ozogamicina y N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilhidrazida alteren la exposición de los sustratos de las enzimas CYP, UGT o los principales transportadores de fármacos. Se debe considerar de manera cuidadosa el uso concomitante de inotuzumab ozogamicina con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT o que producen Torsades de Pointes. Se debe controlar el intervalo QT en caso de usar combinaciones de dichos medicamentos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a Inotuzumab ozogamicina. Pacientes con enfermedad venooclusiva hepática o síndrome de obstrucción sinusoidal (EVO/SOS) grave, de forma previa o en la actualidad. Pacientes con enfermedad hepática grave en curso (por ejemplo, cirrosis, hiperplasia nodular regenerativa, hepatitis activa).

Sobredosificación.

Las sobredosis pueden producir reacciones adversas que son consistentes con las reacciones observadas a la dosis terapéutica recomendada. En caso de sobredosis, se debe interrumpir temporalmente la perfusión y se debe controlar a los pacientes en busca de toxicidad hepática y hematológica. Se debe considerar el reinicio del tratamiento a la dosis terapéutica correcta cuando hayan remitido todas las toxicidades.