Entrectinib

Acción terapéutica.

Inhibidor de los receptores de la tropomiosina tirosina quinasa TRKA, TRKB y TRKC, el protooncogen de la proteína tirosina quinasa ROS (ROS1) y la quinasa del linfoma anaplásico (ALK).

Propiedades.

Tras la administración oral, entrectinib se absorbe y alcanza la concentración plasmática máxima en aproximadamente 4 a 6 horas. Presenta una alta unión a proteínas plasmáticas (superior al 99%) y una amplia distribución. Es metabolizado principalmente por CYP3A4. Se elimina principalmente por las heces (83%) y mínimamente por la orina (3%). Las semividas de eliminación estimadas son de 20 horas para entrectinib y 40 horas para su metabolito activo M5.

Indicaciones.

Está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos mayores de 1 mes de edad, con tumores sólidos que tienen una fusión del gen NTRK, y para pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ROSI-positivo avanzado no tratados previamente con inhibidores de ROSI.

Dosificación.

La dosis recomendada para adultos es de 600 mg de entrectinib una vez al día. Para pacientes pediátricos mayores de 6 meses, la dosis se basa en el área de superficie corporal (ASC), y para pacientes de 1 a 6 meses es de 250 mg/m² de ASC una vez al día. El medicamento es para uso oral, se puede tomar con o sin alimentos, pero no se debe tomar con pomelo o naranjas amargas. Las cápsulas duras se deben tragar enteras o pueden prepararse como suspensión oral.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes incluyen cansancio, estreñimiento, diarrea, mareo, disgeusia, edema, aumento de peso, anemia, aumento de creatinina en sangre, náuseas, disestesia, dolor, vómitos, pirexia, artralgia, aumento de la aspartato aminotransferasa, disnea, trastornos cognitivos, tos y aumento de la alanina aminotransferasa. Los acontecimientos adversos graves más frecuentes fueron infección pulmonar, fracturas, disnea, trastorno cognitivo, derrame pleural y pirexia.

Precauciones y advertencias.

Se han notificado trastornos cognitivos, incluyendo confusión, alteración del estado mental, deterioro de la memoria y alucinaciones. Se han reportado fracturas, especialmente en pacientes pediátricos. Puede causar hiperuricemia, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y prolongación del intervalo QTc. Se debe evitar en pacientes con un estado basal del intervalo QTc más largo que 450 ms o desequilibrio electrolítico. Entrectinib puede causar daño fetal; las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y hasta 5 semanas después de la última dosis. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y hasta 3 meses después de la última dosis.

Interacciones.

Se debe evitar la administración concomitante de entrectinib con un inhibidor potente o moderado del CYP3A (como ketoconazol, itraconazol, voriconazol, pomelo o naranjas amargas) ya que aumentan las concentraciones plasmáticas de entrectinib. También se debe evitar la administración concomitante con inductores de CYP3A/gp-P (como carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan) ya que disminuyen las concentraciones plasmáticas de entrectinib. Entrectinib es un inhibidor débil de CYP3A4 y se recomienda precaución cuando se administra con sustratos sensibles a CYP3A4 con estrecho margen terapéutico.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al entrectinib.

Sobredosificación.

Se debe supervisar estrechamente a los pacientes que presenten sobredosis e instaurar cuidados de soporte.