Cobimetinib

Acción terapéutica.

Inhibidor de la proteína cinasa.

Propiedades.

El cobimetinib es un inhibidor reversible, selectivo y alostérico de las cinasas MEK1 y MEK2. Estas proteínas son componentes cruciales de la vía de señalización celular RAS/RAF/MEK/ERK. Al inhibir MEK, el cobimetinib bloquea la proliferación de células tumorales inducida por esta vía e induce la apoptosis. En combinación con vemurafenib (un inhibidor de BRAF), se logra una inhibición más completa de la vía de señalización, lo que resulta en una mayor actividad antitumoral y retraso en la aparición de resistencia en melanomas con mutación BRAF V600. Farmacocinéticamente, se absorbe por vía oral, circula altamente unido a proteínas plasmáticas, se metaboliza principalmente mediante oxidación por CYP3A4 y glucuronidación por UGT2B7, y se elimina mayoritariamente a través de las heces.

Indicaciones.

Está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma irresecable o metastásico que presentan una mutación BRAF V600. Se utiliza necesariamente en combinación con vemurafenib.

Dosificación.

La dosis recomendada es de 60 mg de cobimetinib, que equivale a tres comprimidos de 20 mg, administrados por vía oral una vez al día. El esquema de administración consiste en ciclos de 28 días: se toma el medicamento durante 21 días consecutivos seguidos de un periodo de descanso de 7 días sin tratamiento. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua y pueden tomarse con o sin alimentos. Si se olvida una dosis, puede tomarse hasta 12 horas antes de la siguiente dosis programada. En caso de vómitos, no se debe tomar una dosis adicional, sino continuar con la siguiente dosis programada. Pueden requerirse reducciones de dosis (a 40 mg o 20 mg) o interrupciones temporales o permanentes del tratamiento en función de la toxicidad y las reacciones adversas presentadas.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes incluyen diarrea, exantema, náuseas, pirexia, fotosensibilidad, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la creatina fosfocinasa en sangre y vómitos. También se han notificado retinopatía serosa (visión borrosa, pérdida de visión), disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, hemorragias (incluyendo intracraneal y gastrointestinal), hipertensión, rabdomiólisis y neumonitis.

Precauciones y advertencias.

Antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo, se debe evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo debido al riesgo de disminución de la función cardíaca. Es necesario vigilar la aparición de alteraciones visuales, como coriorretinopatía o desprendimiento de retina; si ocurren, se debe realizar una evaluación oftalmológica. Se debe monitorizar la función hepática y los niveles de creatina fosfocinasa (CPK) periódicamente para detectar daño hepático o rabdomiólisis. Existe un mayor riesgo de hemorragias graves. Debido a la fotosensibilidad, los pacientes deben evitar la exposición solar y usar protección. El medicamento puede causar daño fetal, por lo que las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 3 meses después.

Interacciones.

El cobimetinib se metaboliza principalmente por el CYP3A4. La administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (como itraconazol, claritromicina) puede aumentar la exposición al fármaco, por lo que se recomienda precaución o evitar su uso si es posible. Los inductores potentes del CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, hierba de San Juan) pueden disminuir la eficacia del cobimetinib. El cobimetinib puede inhibir la glicoproteína P (P-gp) y la BCRP, pudiendo aumentar las concentraciones plasmáticas de sustratos de estos transportadores (como digoxina o dabigatrán).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al cobimetinib.

Sobredosificación.

En caso de sobredosis, no existe tratamiento específico disponible. El manejo consiste en medidas generales de apoyo y observación de los signos vitales y el estado clínico del paciente. Dado que el cobimetinib presenta una elevada unión a proteínas plasmáticas, es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz para eliminar el fármaco del organismo.