Alpelisib

Acción terapéutica.

Inhibidor de la fosfatidilinositol 3 cinasa, a-específico, de clase I (PI3Ka).

Propiedades.

Alpelisib es un inhibidor de la fosfatidilinositol 3 cinasa, a-específico, de clase I (PI3Ka). Alpelisib actúa inhibiendo la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K). Las mutaciones que activan la subunidad catalítica a de PI3K pueden provocar la transformación celular y la generación de tumores. Al inhibir la vía de señalización PI3K/AKT, alpelisib reduce el crecimiento tumoral en modelos xenográficos, incluyendo los de cáncer de mama. La combinación de alpelisib y fulvestrant ha demostrado una mayor actividad antitumoral en comparación con cada tratamiento por separado en modelos de cáncer de mama RE-positivo con mutación de PIK3CA. Farmacocinética: Absorción: El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax) es de 2 a 4 horas. La absorción se ve afectada por la comida, por lo que se recomienda tomar el medicamento inmediatamente después de comer. Distribución: El volumen de distribución en estado estacionario se estima en 114 litros. Biotransformación: La principal vía metabólica es la hidrólisis para formar el metabolito BZG791, seguida de una hidroxilación mediada por CYP3A4. Eliminación: La vida media es de 8 a 9 horas en estado estacionario. La excreción principal es a través de las heces (81,0%) y en menor medida por la orina (13,5%).

Indicaciones.

Está indicado en combinación con fulvestrant para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en mujeres posmenopáusicas y hombres. Este tratamiento es para pacientes con receptor hormonal (HR) positivo, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo, y con una mutación en el gen PIK3CA, cuya enfermedad ha progresado después de una terapia endocrina en monoterapia.

Dosificación.

Dosis recomendada: La dosis recomendada es de 300 mg de alpelisib (dos comprimidos de 150 mg) una vez al día, de forma continuada. La dosis máxima diaria es de 300 mg. Los comprimidos se administran por vía oral. Deben tomarse inmediatamente después de una comida, aproximadamente a la misma hora cada día. Dosis olvidada: Si se olvida una dosis, puede tomarse hasta 9 horas después de la hora habitual, después de una comida. Si han pasado más de 9 horas, se debe omitir la dosis de ese día. Modificaciones de dosis: El manejo de reacciones adversas graves puede requerir la interrupción temporal, reducción de dosis o suspensión del tratamiento. Se recomiendan como máximo dos reducciones de dosis, comenzando con una primera reducción a 250 mg/día y una segunda a 200 mg/día.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas (RAs) más frecuentes (frecuencia > 20%) incluyen: Aumento de la glucosa plasmática (79,2%). Aumento de creatinina (68,0%). Diarrea (59,9%). Disminución del recuento de linfocitos (55,6%). Aumento de gamma-glutamiltransferasa (54,2%). Erupción (52,1%). Náuseas (46,8%). Anemia (45,4%). Aumento de alanina aminotransferasa (45,1%). Fatiga (44,0%). Aumento de lipasa (43,3%). Disminución del apetito (37,0%) Estomatitis (30,6%). Vómitos (29,6%). Disminución de peso (28,2%). Hipocalcemia (27,8%). Disminución de la glucosa plasmática (27,5%). Prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) (23,9%). Alopecia (20,4%). Las RAs de grado 3 o 4 más frecuentes (frecuencia ≥2%) fueron aumento de la glucosa plasmática (39,4%), erupción (19,4%), aumento de gamma-glutamiltransferasa (12,3%), disminución del recuento de linfocitos (9,9%) y diarrea (7,4%).

Precauciones y advertencias.

Hipersensibilidad: Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo anafilaxia. Ante una reacción grave, el tratamiento debe interrumpirse permanentemente. Reacciones cutáneas graves: Se han reportado síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), eritema multiforme (EM) y reacción con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Si se confirma una reacción cutánea grave, debe suspenderse de forma permanente. Hiperglucemia: Se han observado casos de hiperglucemia grave, a veces asociados con cetoacidosis, que en algunos casos tuvieron desenlace mortal. Se recomienda un autocontrol frecuente de la glucosa, especialmente en las primeras 4 semanas de tratamiento. Neumonitis: Se debe advertir a los pacientes que notifiquen síntomas respiratorios nuevos o que empeoran. Si se confirma neumonitis, el tratamiento debe suspenderse permanentemente. Diarrea o colitis: Se han notificado casos de diarrea grave con consecuencias como deshidratación y daño renal agudo. Los pacientes deben ser monitorizados y recibir tratamiento antidiarreico si es necesario. Osteonecrosis de la mandíbula: Se debe tener precaución al usar alpelisib simultáneamente con bisfosfonatos o inhibidores del ligando RANK. Los pacientes deben notificar cualquier síntoma bucal nuevo.

Interacciones.

Medicamentos que pueden aumentar la concentración de alpelisib: La administración concomitante con inhibidores de BCRP (p.ej., eltrombopag, lapatinib) puede aumentar la exposición a alpelisib y requiere precaución. Medicamentos que pueden disminuir la concentración de alpelisib: La administración conjunta con inductores potentes de CYP3A4 (p.ej., rifampicina, hierba de San Juan) disminuye la concentración de alpelisib y debe evitarse. Medicamentos cuyas concentraciones pueden ser alteradas por alpelisib: Alpelisib puede aumentar la exposición sistémica a sustratos sensibles de los transportadores OAT3, BCRP intestinal y P-gp, por lo que se recomienda precaución.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al alpelisib.

Sobredosificación.

Las reacciones adversas asociadas con la sobredosis son consistentes con el perfil de seguridad de alpelisib e incluyen hiperglucemia, náuseas, astenia y erupción. En caso de sobredosis, se deben iniciar medidas de soporte y sintomáticas generales.