Abemaciclib

Acción terapéutica.

Inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (CDK).

Propiedades.

Abemaciclib es un inhibidor potente y selectivo de las quinasas dependientes de ciclinas 4 y 6 (CDK4 y CDK6), y más activo frente a la Ciclina D1/CDK4 en ensayos enzimáticos. Abemaciclib previene la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (Rb), bloqueando la progresión del ciclo celular desde la fase G1 a la fase S de la división celular, llevando a la supresión del crecimiento del tumor. En líneas celulares de cáncer de mama con receptor estrogénico positivo, la inhibición mantenida con abemaciclib previno el rebote de la fosforilación de Rb, dando como resultado senescencia celular y apoptosis. In vitro, las líneas celulares Rb-negativas y Rb-disminuidas son generalmente menos sensibles a abemaciclib. En modelos de xenoinjertos de cáncer de mama, la dosis diaria de abemaciclib sin interrupción a concentraciones clínicas relevantes, solo o en combinación con antiestrógenos, dio como resultado la reducción del tamaño del tumor.

Indicaciones.

Cáncer de mama en estadios iniciales: En combinación con hormonoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de mama en estadios iniciales, positivo para el receptor hormonal (HR) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), con afectación ganglionar o elevado riesgo de recidiva. En mujeres pre o perimenopáusicas, la hormonoterapia con inhibidores de la aromatasa se debe combinar con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH). Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico: Está indicado para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, positivo para el receptor hormonal (HR) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), en combinación con un inhibidor de la aromatasa o fulvestrant como hormonoterapia inicial o en mujeres que hayan recibido hormonoterapia previa. En mujeres pre o perimenopáusicas la hormonoterapia se debe combinar con un agonista de LHRH.

Dosificación.

El tratamiento con abemaciclib deberá ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el uso de tratamientos oncológicos. En combinación con terapia endocrina: La dosis recomendada de abemaciclib es 150 mg dos veces al día cuando se usa en combinación con terapia endocrina. Consultar prospecto del producto de la terapia endocrina de combinación para conocer la posología recomendada. Cuando se utilice como monoterapia, la dosis recomendada de abemaciclib es 200 mg por vía oral dos veces al día. Duración del tratamiento Cáncer de mama temprano: Deberá tomarse en forma continua durante dos años, o hasta la aparición de recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Cáncer de mama avanzado o metastásico: Deberá tomarse en forma continua mientras la paciente obtenga un beneficio clínico del tratamiento o hasta la aparición de toxicidad inaceptable. Si una paciente vomita u omite una dosis de abemaciclib, se le debe indicar que tome la siguiente dosis a la hora programada; no se deberá tomar una dosis adicional.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes son diarrea, infecciones, neutropenia, leucopenia, anemia, fatiga, náuseas, vómitos, alopecia y disminución del apetito. De las reacciones adversas más comunes, los eventos de grado ≥ 3 fueron inferiores al 5 %, a excepción de la neutropenia, leucopenia y diarrea.

Precauciones y advertencias.

Neutropenia: Se notificó neutropenia en pacientes que estaban recibiendo abemaciclib. Se recomienda una modificación de la dosis para pacientes que desarrollen neutropenia Grado 3 o 4. Se produjeron casos mortales de sepsis neutropénica en < 1 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico. Se debe indicar a los pacientes que comuniquen cualquier episodio de fiebre a su profesional sanitario. Infecciones/infestaciones: Se notificó una mayor proporción de infecciones en pacientes que estaban recibiendo abemaciclib con hormonoterapia que en pacientes tratados con hormonoterapia sola. Se notificó infección pulmonar en pacientes que estaban recibiendo abemaciclib sin neutropenia concomitante. Se produjeron casos mortales en < 1 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico. Se debe monitorizar estrechamente la presencia de signos y síntomas de infección en los pacientes, así como administrarles un tratamiento médico apropiado. Tromboembolismo venoso: Se notificaron casos de tromboembolismo venoso en pacientes tratados con abemaciclib junto con hormonoterapia. Se debe monitorizar estrechamente la presencia de signos y síntomas de tromboembolismo venoso profundo y embolismo pulmonar en los pacientes, así como administrar un tratamiento médico apropiado. Se puede requerir una modificación de la dosis de abemaciclib según el grado de TEV. Aumento de aminotransferasas: Se comunicaron aumentos de la ALT y AST en pacientes que estaban recibiendo abemaciclib. Se puede requerir una modificación de la dosis o la suspensión de abemaciclib según el nivel de elevación de ALT o AST. Diarrea: La reacción adversa más frecuente es la diarrea. A lo largo de los ensayos clínicos, la mediana de tiempo hasta la aparición de la primera diarrea fue de 6 a 8 días aproximadamente, y la duración media de la diarrea fue de 7 a 12 días (Grado 2) y de 5 a 8 días (Grado 3). La diarrea puede asociarse con deshidratación. Los pacientes deben empezar el tratamiento con un agente antidiarreico como loperamida al primer signo de heces blandas, aumentar los fluidos orales y notificarlo a sus profesionales sanitarios. Se recomienda una modificación de la dosis para pacientes que desarrollen diarrea ≥ Grado 2. Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI)/Neumonitis: Se han notificado casos de EPI/neumonitis en pacientes que estaban recibiendo abemaciclib. Se debe monitorizar a los pacientes por síntomas que indiquen EPI/neumonitis y administrar un tratamiento médico apropiado. En base al grado de EPI/neumonitis, se puede requerir un ajuste de dosis de abemaciclib. Discontinuar permanentemente el tratamiento con abemaciclib en los pacientes con EPI/neumonitis Grado 3 o 4. Tratamiento concomitante con inductores del CYP3A4: Se debe evitar el uso concomitante de inductores del CYP3A4 debido al riesgo de disminuir la eficacia de abemaciclib. Crisis visceral: No existen datos sobre la eficacia y seguridad de abemaciclib en pacientes con crisis visceral. Lactosa: Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento. Sodio Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido; esto es esencialmente "exento de sodio".

Interacciones.

Abemaciclib se metaboliza principalmente por el CYP3A4. Inhibidores CYP3A4: La administración conjunta de abemaciclib con inhibidores CYP3A4 puede aumentar las concentraciones en plasma de abemaciclib. En pacientes con cáncer avanzado y/o metastásico, la administración conjunta del inhibidor CYP3A4 claritromicina dio como resultado un incremento de 3,4 veces la exposición en plasma de abemaciclib y un incremento de 2,5 veces la potencia combinada ajustada en plasma de abemaciclib y sus metabolitos activos libres. Se debe evitar el uso de inhibidores potentes de CYP3A4 junto a abemaciclib. Si es necesario administrar de forma conjunta inhibidores potentes de CYP3A4, se debe reducir la dosis de abemaciclib, seguido de una estrecha monitorización de la toxicidad. Ejemplos de inhibidores potentes de CYP3A4 incluyen, entre otros: claritromicina, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, posaconazol o voriconazol. Evitar el pomelo o el zumo de pomelo. No es necesario un ajuste de dosis para pacientes tratados con un inhibidor CYP3A4 moderado o débil. Sin embargo, se debe realizar una estrecha monitorización de los signos de toxicidad. Inductores CYP3A4: La administración conjunta de abemaciclib con el inductor potente de CYP3A4 rifampicina disminuyó la concentración en plasma de abemaciclib en un 95 % y la concentración ajustada en plasma de abemaciclib y sus metabolitos activos libres en un 77 % de acuerdo al AUC0-inf. Se debe evitar el uso concomitante de un inductor potente de CYP3A4 (incluyendo, entre otros: carbamazepina, fenitoína, rifampicina y Hierba de San Juan) debido al riesgo de disminuir la eficacia de abemaciclib. Sustancias que son sustratos de transportadores: Abemaciclib y sus principales metabolitos activos inhiben los transportadores renales: transportador de cationes orgánicos 2 (organic cation transporter 2, OCT2, por sus siglas en inglés), proteína de extrusión de toxinas y múltiples drogas (MATE1) y MATE2-K. Pueden ocurrir interacciones in vivo clínicamente relevantes de abemaciclib con sustratos de estos transportadores, como dofetilida o creatinina. En un estudio clínico de interacción de fármacos con metformina (sustrato de OCT2, MATE1 y 2) administrado conjuntamente con 400 mg de abemaciclib, se observó un pequeño aumento, pero no clínicamente relevante (37 %) en la exposición de metformina en plasma. Se observó que esto era debido a la reducción de la secreción renal sin afectación de la filtración glomerular. En sujetos sanos, la administración conjunta de abemaciclib y loperamida, sustrato de la glicoproteína P (P-gp), dio como resultado un aumento de la exposición de loperamida en plasma del 9 % basada en el AUC0-inf y del 35 % basado en la Cmax. Esto no se consideró clínicamente relevante. Sin embargo, de acuerdo a la inhibición in vitro de la P-gp y la proteína de resistencia al cáncer de mama (breast cancer resistance protein, BCRP, por sus siglas en inglés) observada con abemaciclib, pueden ocurrir interacciones in vivo de abemaciclib con sustratos con estrecho margen terapéutico de estos transportadores, como digoxina o dabigatrán etexilato. En un estudio clínico en pacientes con cáncer de mama, no hubo interacción farmacocinética clínicamente relevante entre abemaciclib y anastrozol, fulvestrant, exemestano, letrozol o tamoxifeno. Se desconoce actualmente si abemaciclib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica. Mujeres en edad fértil/Anticoncepción: Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos (por ejemplo, contracepción de doble barrera) durante el tratamiento y hasta al menos 3 semanas tras finalizar el tratamiento. Embarazo: No hay datos relativos al uso de abemaciclib en mujeres embarazadas. No se recomienda tomar abemaciclib durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Lactancia: Se desconoce si abemaciclib se excreta en la leche materna. No se puede excluir un riesgo en los recién nacidos/lactantes. Las pacientes que tomen abemaciclib no deben dar el pecho. Fertilidad: Se desconoce el efecto de abemaciclib sobre la fertilidad en humanos. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de abemaciclib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se debe advertir a los pacientes que tengan precaución al conducir o utilizar máquinas en caso de presentar fatiga o mareos durante el tratamiento con abemaciclib.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo.

Sobredosificación.

En caso de sobredosis con abemaciclib, se puede producir fatiga y diarrea. Se debe proporcionar tratamiento general de soporte.