ZOKER®

BIOSIDUS

Agente antineoplásico, inhibidor de la proteinkinasa.

Composición.

Cada comprimido recubierto de 200 mg contiene: Clorhidrato de Pazopanib (equivalente a 200 mg de pazopanib) 216,70 mg, Celulosa microcristalina 64,10 mg, Almidón glicolato de sodio 21,20 mg, Povidona 16,00 mg, Estearato de Magnesio 2,10 mg, Opadry 9,90 mg. Cada Comprimido recubierto de 400 mg contiene: Clorhidrato de Pazopanib (equivalente a 400 mg de pazopanib) 433,40 mg, Celulosa microcristalina 128,20 mg, Almidón glicolato de sodio 42,40 mg, Povidona 32,00 mg, Estearato de Magnesio 4,20 mg, Opadry 19,80 mg.

Farmacología.

Propiedades Farmacodinámicas: Pazopanib administrado por vía oral, es un potente inhibidor de tirosin kinasa (ITK) que inhibe múltiples receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR)-1, -2 y -3, inhibe los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR)-a y -J3, e inhibe el receptor del factor de células madre (c-KIT), con valores CI50 de 10, 30, 47, 71, 84 y 74 nM, respectivamente. En experimentos preclínicos, pazopanib produjo una inhibición de la autofosforilación dependiente de la dosis, inducida por ligando de los receptores VEGFR-2, c-Kit y PDGFR-p en las células. In vivo, pazopanib inhibió la fosforilación de VEGFR-2 inducida por VEGF en los pulmones de ratón, la angiogénesis en varios modelos animales y el crecimiento de múltiples xenotransplantes de tumores humanos en ratones. Propiedades Farmacocinéticas: Absorción: Tras la administración oral de una dosis única de 800 mg de pazopanib a pacientes con tumores sólidos, se obtuvo la concentración plasmática máxima (Cmáx) de aproximadamente 19 ±13 mg/ml tras una mediana de 3,5 horas (intervalo 1,0-11,9 horas) y se obtuvo un ABC de aproximadamente 650 ± 500 mg.h/ml. La dosis diaria produjo un aumento de entre 1,23 a 4 veces el ABCT. No hubo un aumento constante en el ABC (Área Bajo la Curva) o en la (Cmáx) a dosis de pazopanib mayores de 800 mg. La exposición sistémica a pazopanib se ve aumentada cuando se administra con alimentos. La administración de pazopanib con alimentos con alto o bajo contenido en grasas produjo un incremento en el ABC y la Cmáx de aproximadamente dos veces. Por lo tanto, se debe administrar pazopanib una hora antes de las comidas o como mínimo dos horas después de las comidas (Ver Dosificación). La administración de un comprimido triturado de 400 mg de pazopanib aumentó el ABC(0.72) en un 46% y la Cmáx aproximadamente 2 veces y disminuyó la Tmáx aproximadamente 1,5 horas en comparación con la administración de un comprimido entero. Estos resultados indican que la biodisponibilidad y la velocidad de absorción oral de pazopanib aumentan tras la administración de comprimidos triturados en relación con la administración de comprimidos enteros (Ver Dosificación). Por lo tanto, debido a este potencial aumento en la exposición, los comprimidos de pazopanib no deben ser triturados (Ver Dosificación). Distribución: La unión de pazopanib a proteínas plasmáticas humanas in vivo fue mayor del 99%, independientemente de la concentración, en el intervalo de 10-100 mg/ml. Los estudios in vitro sugieren que pazopanib es sustrato de la glicoproteína P (P-gp) y de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP). Biotransformación: Los resultados de estudios in vivo demostraron que el metabolismo de pazopanib está mediado principalmente por CYP3A4, con menor contribución de CYP1A2 y CYP2C8. Los cuatro metabolitos principales de pazopanib representaban sólo el 6% de la exposición en plasma. Uno de estos metabolitos inhibe la proliferación de células endoteliales de vena umbilical humana estimulada por VEGF, con una potencia similar a la de pazopanib. El resto de los metabolitos son de 10 a 20 veces menos activos. Por tanto, la actividad de pazopanib depende principalmente de la exposición a la molécula original. Eliminación: Pazopanib se elimina lentamente, con una vida media promedio de 30,9 horas tras la administración de la dosis recomendada de 800 mg. La eliminación se produce principalmente a través de las heces: la eliminación renal representa < 4 % de la dosis administrada. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: los resultados indican que menos del 4% de la dosis de pazopanib administrada oralmente se excreta en la orina como pazopanib y metabolitos. En un análisis farmacocinético poblacional usando 408 sujetos con varios tipos de cáncer, el clearance de creatinina (30-150 ml/min) no influenció el clearance de pazopanib. No se espera que la Insuficiencia renal influencie la exposición de pazopanib, y no es necesario el ajuste de dosis en pacientes con clearance de creatinina mayor o igual a 30 ml/min. Se recomienda tener precaución en los pacientes con clearance de creatinina inferior a 30 ml/min debido a que no hay experiencia del uso de pazopanib en esta población de pacientes (Ver Dosificación). Insuficiencia hepática: La mediana de la Cmáx y el ABC(0-24 h) de pazopanib en estado estacionario en pacientes con insuficiencia hepática leve (definida como valores normales de bilirrubina y algún grado de elevación de ALT o como una elevación de bilirrubina hasta 1,5 x límite superior normal (LSN) independientemente del valor de ALT) luego de una única dosis diaria de 800 mg/día (30,9 mg/ml, rango 12,5-47,3 y 841,8 mg.h/ml, rango 600,4-1.078) es similar a la mediana en pacientes sin insuficiencia hepática (49,4 mg/ml, rango 17,1-85,7, y 888,2 mg.h/ml, rango 345,5-1.482) (Ver Dosificación). La dosis máxima tolerada (DMT) de pazopanib en pacientes con insuficiencia hepática moderada (definida como una elevación de bilirrubina > 1,5 x LSN a 3 x LSN independientemente de los valores de ALT) fue de 200 mg una vez al día. Los valores promedio del estado estacionario de Cmáx (22,4 mg/ml, rango 6,4-32,9) y ABC (350,0 mg.h/ml, rango 131,8-487,7) luego de la administración de 200 mg de pazopanib una vez al día en sujetos con insuficiencia hepática moderada fue de aproximadamente 45% y 39%, respectivamente, los cuales se corresponden con los valores promedio luego de la administración de 800 mg una vez al día en sujetos con función hepática normal (Ver Dosificación). No hay datos suficientes en pacientes con insuficiencia hepática severa (bilirrubina total > 3 x LSN) independientemente de cualquier nivel de ALT; asimismo, no se recomienda el uso de pazopanib en estos pacientes. Estudios Clínicos: Se evaluó la seguridad y la eficacia de pazopanib en CCR en un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo. Los pacientes (N=435) con CCR avanzado y/o metastásico fueron aleatorizados para recibir 800 mg de pazopanib una vez al día o placebo. El objetivo primario del estudio fue determinar y comparar en las dos ramas de tratamiento, la sobrevida libre de progresión (SLP) siendo la variable secundaria principal la sobrevida global (SG). Los otros objetivos fueron evaluar la tasa de respuesta global y la duración de la respuesta. Del total de 435 pacientes en este estudio, 233 pacientes no habían recibido tratamiento previo y 202 eran pacientes en segunda línea que habían recibido un tratamiento previo con IL-2 (Interleuquina-2) o Interferón a (IFNa). El estado funcional de los pacientes (ECOG) fue similar entre los grupos de pazopanib y placebo (ECOG 0: 42% vs. 41%; ECOG 1: 58% vs. 59%). La mayoría de los pacientes tenían factores de pronóstico MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cáncer Centre) / Motzer, favorables (39%) o intermedios (54%). Todos los pacientes presentaron histología de células claras o predominante histología de células claras. Aproximadamente la mitad de los pacientes tenían 3 o más órganos implicados en su enfermedad y la mayoría de los pacientes presentaban el pulmón (74%), y/o los ganglios linfáticos (54%) como localización metastásica de la enfermedad en la situación inicial. Una proporción similar de pacientes en cada rama no habían recibido tratamiento previo o habían sido pretratados con citoquinas (53% y 47% en la rama de pazopanib; 54% y 46% en la rama de placebo). En el grupo pretratado con citoquinas, la mayoría (75%) había recibido tratamiento basado en interferón, proporciones similares de pacientes en cada rama tuvieron nefrectomía previa (89% y 88% en las ramas de pazopanib y placebo, respectivamente) y/o radioterapia previa (22% y 15% en las ramas de pazopanib y placebo, respectivamente). El análisis primario de la variable principal SLP está basado en la evaluación de la enfermedad mediante una revisión radiológica independiente en toda la población de estudio (pacientes que no han recibido tratamiento previo y pretratados con citoquinas).

Para los pacientes que respondieron al tratamiento, la mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 11,9 semanas y la mediana de la duración de la respuesta fue de 58,7 semanas según la revisión independiente.
En el momento del análisis de la variable primaria, los datos de sobrevida global no estaban lo suficientemente desarrollados. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento para la calidad de vida global utilizando EORTC QLQ-C30 y EuroQoL EQ-5D. Población pediátrica: La Agencia Europea del Medicamento ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con pazopanib en todos los subgrupos de población pediátrica en carcinoma de células renales (Ver Dosificación para más información sobre el uso pediátrico).

Indicaciones.

ZOKER® está indicado para el tratamiento de primera línea del Carcinoma de Células Renales avanzado (CCR) y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento previo con citoquinas.

Dosificación.

El tratamiento con pazopanib sólo debe ser iniciado por un médico experimentado en la administración de agentes anticancerígenos. Adultos: La dosis recomendada de pazopanib es de 800 mg una vez al día. Modificaciones de la dosis: La reducción inicial de la dosis debe ser desde 800 mg hasta 400 mg por día. Las modificaciones subsiguientes de la dosis, ya sean aumentos o disminuciones en la dosis, se deben hacer de forma escalonada en incrementos de 200 mg según la tolerabilidad individual, con el fin de manejar las reacciones adversas. La dosis de pazopanib no debe exceder de 800 mg. Población pediátrica: Pazopanib no está recomendado para su uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia (Ver Farmacología - Población pediátrica). Pacientes de edad avanzada: Los datos sobre el uso de pazopanib en pacientes de 65 años y mayores son limitados. En los estudios de pazopanib en CCR, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la seguridad de pazopanib entre individuos de al menos 65 años e individuos más jóvenes. La experiencia clínica no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar la mayor sensibilidad de algunos individuos de mayor edad. Insuficiencia renal: No hay experiencia del uso de pazopanib en pacientes con insuficiencia renal severa o en pacientes cursando diálisis peritoneal o hemodiálisis; por lo tanto, no se recomienda el uso de pazopanib en estos pacientes. Es poco probable que la insuficiencia renal tenga un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de pazopanib debida a la baja excreción renal de pazopanib y sus metabolitos (Ver Farmacología - Propiedades Farmacocinéticas). Por lo tanto, no se requiere ajustar la dosis en pacientes con un clearance de creatinina < 30 ml/min. Insuficiencia hepática: No se ha establecido completamente la seguridad y la farmacocinética de pazopanib en pacientes con insuficiencia hepática preexistente (Ver Advertencias). La administración de pazopanib en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debe realizarse con precaución y estrecha vigilancia debido al posible aumento de la exposición al medicamento. No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve definida por ALT y bilirrubina (Ver Farmacología - Propiedades Farmacocinéticas). La dosis de pazopanib debe ser reducida a 200 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Ver Farmacología - Propiedades Farmacocinéticas). Hay datos insuficientes en pacientes con insuficiencia hepática severa (bilirrubina total > 3 x LSN independientemente del nivel de ALT); por lo tanto, no se recomienda el uso de pazopanib en estos pacientes. Forma de administración: Pazopanib se debe tomar sin alimentos, al menos una hora antes o dos horas después de las comidas (Ver Farmacología - Propiedades Farmacocinéticas). Pazopanib comprimidos recubiertos con película se deben tomar enteros con agua y no se deben romper o triturar (Ver Farmacología - Propiedades Farmacocinéticas). Si se pierde una dosis, no debe ser tomada si faltan menos de 12 horas para la dosis siguiente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Reacciones adversas.

Los datos agrupados procedentes del estudio pivotal CCR (VEG105192, n=290), el estudio de extensión (VEG107769, n=71) y el estudio complementario de Fase II (VEG102616, n=225), fueron analizados en la evaluación global de seguridad y tolerabilidad de pazopanib (total n=586) en pacientes con CCR (Ver Farmacología - Propiedades Farmacodinámicas). Las reacciones adversas graves más importantes fueron accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular isquémico, isquemia de miocardio, insuficiencia cardíaca, perforación gastrointestinal y fístula, prolongación del intervalo QT y hemorragia pulmonar, gastrointestinal y cerebral. Todas las reacciones adversas fueron notificadas en < 1% de los pacientes tratados. Entre los eventos mortales que posiblemente tuvieron relación con pazopanib se incluyeron la hemorragia gastrointestinal, hemorragia pulmonar/hemoptisis, función hepática anormal, perforación intestinal y accidente cerebrovascular isquémico. Entre las reacciones adversas más comunes (experimentadas por al menos el 10% de los pacientes) de cualquier grado se incluyen: Diarrea, cambios en el color del pelo, hipertensión, náuseas, fatiga, anorexia, vómitos, disgeusia, elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, en todos los grados, que fueron notificadas en pacientes con CCR se enumeran a continuación por la clasificación de órganos del sistema MedDRA, por frecuencia y por el nivel de gravedad. Se ha empleado el siguiente criterio para la clasificación de la frecuencia: Muy frecuentes > 1/10; frecuentes 1/100 a < 1/10; poco frecuentes 1/1000 a < 1/100; raras 1/10000 a < 1/1000; muy raras < 1/10000 y no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las categorías han sido asignadas en base a las frecuencias absolutas procedentes de los datos de estudios clínicos. Dentro de cada clasificación de órganos por sistema, las reacciones adversas con la misma frecuencia se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Los siguientes términos se han combinado: a) Dolor abdominal, dolor en la parte superior e inferior del abdomen, b) Edema, edema periférico, edema del ojo, edema localizado y edema de cara, c) Disgeusia, ageusia e hipogeusia, d) Descenso en el recuento de glóbulos blancos, neutrófilos y leucocitos, e) Disminución del apetito y anorexia. *Tal como la disminución de la fracción de eyección e insuficiencia cardíaca congestiva. ND: Sin datos.

Advertencias.

Efectos hepáticos: Se han notificado casos de insuficiencia hepática (incluyendo víctimas fatales) durante el uso de pazopanib. La administración de pazopanib a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debe realizarse con precaución y estrecha vigilancia. Se recomienda una dosis reducida de 200 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Ver Dosificación). En estudios clínicos con pazopanib, se observó un incremento de las transaminasas séricas (ALT, AST) y de la bilirrubina (Ver Reacciones adversas). Se han notificado incrementos aislados de ALT y AST, que en la mayoría de los casos, no presentaron elevaciones concomitantes de fosfatasa alcalina o bilirrubina. La gran mayoría (92,5%) de las elevaciones de transaminasas de cualquier grado ocurrió en las primeras 18 semanas. Los grados se basaron en Instituto Nacional del Cáncer, Criterio de Terminología Común para Eventos Adversos, Versión 3 (NCI CTCAE, del Inglés National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Se deben monitorear los valores de función hepática antes de iniciar el tratamiento con pazopanib y al menos una vez cada 4 semanas durante al menos los 4 primeros meses de tratamiento, y según esté clínicamente indicado. Después de este período deben continuar con un monitoreo periódico. Los siguientes lineamientos son provistos para pacientes con valores iniciales de bilirrubina total < 1,5 x LSN y AST y ALT < 2 x LSN. Los pacientes con elevaciones aisladas de ALT entre 3 x LSN y 8 x LSN pueden continuar el tratamiento con pazopanib con un monitoreo semanal de la función hepática hasta que ALT vuelva al Grado 1 (NCI CTACAE) o a la situación inicial. Los pacientes con ALT > 8 x LSN deben interrumpir el tratamiento con pazopanib hasta que vuelvan al Grado 1 (NCI CTACAE) o a la situación inicial. Si el beneficio potencial de reiniciar el tratamiento con pazopanib se considera mayor que el riesgo de hepatotoxicidad, se debe reiniciar el tratamiento con pazopanib con una dosis reducida de 400 mg una vez al día y revisar los valores de función hepática semanalmente durante 8 semanas (Ver Dosificación). Si después de reiniciar el tratamiento con pazopanib se repiten las elevaciones de ALT > 3 x LSN, se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con pazopanib. Si se producen simultáneamente elevaciones de ALT > 3 x LSN con elevaciones de bilirrubina > 2 x LSN, se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con pazopanib. Los pacientes deben ser monitoreados hasta volver al Grado 1 (NCI CTCAE) o a la situación inicial. Pazopanib es un inhibidor de UGT1A1. Puede ocurrir una hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) leve en pacientes con síndrome de Gilbert. Los pacientes con sólo hiperbilirrubinemia indirecta leve, síndrome de Gilbert conocido o sospechado, y elevación de ALT > 3 x LSN deben ser manejados como las recomendaciones para elevaciones aisladas de ALT. El uso concomitante de pazopanib y simvastatina aumenta el riesgo de elevaciones de ALT (Ver Interacciones) y debe ser tomado con precaución y realizar un monitoreo estrecho. No se han establecido más lineamientos en la modificación de dosis basado en los resultados de estudios séricos de función hepática durante el tratamiento establecido para pacientes con insuficiencia hepática preexistente, más allá de recomendar que los pacientes con insuficiencia hepática leve sean tratados con 800 mg de pazopanib una vez al día, y una dosis inicial reducida a 200 mg por día para pacientes con insuficiencia moderada. Hipertensión: En estudios clínicos con pazopanib, han ocurrido eventos de hipertensión incluyendo crisis hipertensivas. La presión sanguínea debe estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento con pazopanib. A los pacientes se les debe monitorear la hipertensión y tratar con terapia antihipertensiva estándar, cuando sea necesario (Ver Reacciones adversas). La hipertensión se produce al principio del curso del tratamiento (el 39% de los casos sucedió al día 9 y el 88% de los casos sucedió en las primeras 18 semanas). En el caso de hipertensión persistente a pesar de la terapia antihipertensiva se puede reducir la dosis de pazopanib (Ver Dosificación). Se debe discontinuar Pazopanib en los pacientes si hay evidencia de crisis hipertensiva o si la hipertensión es grave y persiste a pesar de la terapia antihipertensiva y la reducción de dosis de pazopanib. Prolongación del intervalo QT y Torsade de Pointes: En estudios clínicos con pazopanib han aparecido casos de prolongación del intervalo QT y Torsade de Pointes (Ver Reacciones adversas). Pazopanib se debe utilizar con precaución en pacientes con un historial de prolongación del intervalo QT, en pacientes que tomen antiarrítmicos u otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT y en aquellos con una importante enfermedad cardíaca preexistente. Mientras se esté utilizando pazopanib se recomienda el monitoreo basal y periódico de los electrocardiogramas y el mantenimiento de los niveles de electrolitos (p. ej. calcio, magnesio, potasio) dentro de los rangos normales. Acontecimientos trombóticos arteriales: En estudios clínicos con pazopanib se observaron casos de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y accidente isquémico transitorio (Ver Reacciones adversas). Se han observado eventos fatales. Pazopanib se debe usar con precaución en pacientes que presenten un mayor riesgo de eventos trombóticos o quienes han tenido un evento dentro de los 6 meses previos. Se debe tomar una decisión en cuanto al tratamiento en base a la evaluación individual del riesgo/beneficio de los pacientes. Acontecimientos hemorrágicos: En estudios clínicos con pazopanib se han notificado acontecimientos hemorrágicos (Ver Reacciones adversas). Han ocurrido eventos hemorrágicos fatales. No se ha estudiado el uso de pazopanib en pacientes que hayan tenido antecedentes de hemoptisis, hemorragia cerebral o hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa en los últimos 6 meses. Pazopanib se debe utilizar con precaución en pacientes con riesgo importante de hemorragia. Perforaciones gastrointestinales y fístula: En estudios clínicos con pazopanib se han producido casos de perforación gastrointestinal o fistula (Ver Reacciones adversas). Han ocurrido eventos de perforación fatales. Pazopanib se debe utilizar con precaución en pacientes con riesgo de perforaciones gastrointestinales o fístula. Cicatrización de heridas: No se han realizado estudios formales sobre el efecto de pazopanib en la cicatrización de heridas. Debido a que los inhibidores del VEGF pueden dificultar la cicatrización de heridas, el tratamiento con pazopanib debe interrumpirse durante al menos 7 días antes de una intervención quirúrgica programada. La decisión de reanudar el tratamiento con pazopanib después de la cirugía debe basarse en el juicio clínico de cicatrización adecuada. Se debe interrumpir el tratamiento con pazopanib en pacientes con dehiscencia de la herida. Insuficiencia cardíaca: No se ha estudiado la seguridad y la farmacocinética de pazopanib en pacientes con insuficiencia cardíaca de moderada a grave. Hipotiroidismo: En estudios clínicos con pazopanib se han producido casos de hipotiroidismo (Ver Reacciones adversas). Se recomienda analizar en el laboratorio los valores de referencia de la función tiroidea y los pacientes con hipotiroidismo deben ser tratados según la práctica médica estándar antes de iniciar el tratamiento con pazopanib. Se debe vigilar estrechamente a todos los pacientes para detectar signos y síntomas de disfunción tiroidea durante el tratamiento con pazopanib. Se debe realizar un seguimiento periódico de la función tiroidea y tratarla como una práctica médica estándar. Proteinuria: En estudios clínicos con pazopanib se han notificado casos de proteinuria (Ver Reacciones adversas). Se recomienda analizar los valores iniciales y realizar análisis de orina durante el tratamiento así como vigilar a los pacientes en caso de empeoramiento de la proteinuria. Se debe interrumpir el tratamiento con pazopanib en aquellos pacientes que desarrollen proteinuria de Grado 4 y/o síndrome nefrótico. Embarazo: En estudios preclínicos en animales se ha observado toxicidad reproductiva (Ver Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad). Si se usa pazopanib durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con pazopanib, se debe explicar a la paciente el riesgo potencia! para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil evitar quedar embarazadas durante el tratamiento con pazopanib (Ver Fertilidad, embarazo y lactancia). Interacciones: Se debe evitar el tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4, P-gp o BCRP debido al riesgo de una mayor exposición a pazopanib. Se recomienda hacer una selección alternativa de medicamentos concomitantes que no tengan potencial de inhibir o presenten un potencial mínimo de inhibir CYP3A4. P-gp o BCRP. (Ver Interacciones). Se debe evitar el tratamiento concomitante con inductores de CYP3A4 debido al riesgo de disminuir la exposición a pazopanib (Ver Interacciones). Se debe tener precaución con la administración concomitante de pazopanib con sustratos de uridin difosfato glucuronosil transferasa 1A1 (UGT1A1) {p. ej. irinotecan) debido a que pazopanib es un inhibidor de UGT1A1. Se debe evitar tomar jugo de pomelo durante el tratamiento con pazopanib (Ver Interacciones).

Interacciones.

Efectos de otros medicamentos sobre pazopanib: Los estudios in vitro sugieren que el metabolismo oxidativo de pazopanib en los microsomas hepáticos humanos es mediado principalmente por CYP3M, con contribuciones menores de CYP1A2 y CYP2C8. Por lo tanto, los inhibidores e inductores de CYP3A4 pueden alterar el metabolismo de pazopanib, inhibidores de CYP3A4, P-gp, BCRP. Pazopanib es un sustrato para CYP3A4, p.gp y BCRP. La administración concomitante de pazopanib con inhibidores potentes de la familia CYP3A4 (p.ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) pueden aumentar las concentraciones de pazopanib. El jugo de pomelo contiene un inhibidor de CYP3A4 y puede también aumentar las concentraciones plasmáticas de pazopanib. La administración de 1.500 mg de lapatinib (sustrato e inhibidor débil de CYP3A4 y P-gp y potente inhibidor de BCRP) con 800 mg de pazopanib produjo un incremento de aproximadamente un 50% a un 60% en la media del ABC(0-24) y la Cmáx de pazopanib, comparado con la administración de 800 mg de pazopanib solo. Es probable que la inhibición de P-gp y/o BCRP por lapatinib contribuya a un aumento de la exposición de pazopanib. La administración simultánea de una dosis única de pazopanib en gotas oculares (a la dosis baja de 400 ug (80 ml de 5 mg/ml)) con un inhibidor potente de CYP3A4 y P-gp, ketoconazol, en voluntarios sanos produjo un incremento de 2,2 y 1,5 veces respectivamente, en la media de los valores de ABC(0-t) y Cmáx. Es probable que la inhibición de P-gp y/o BCRP por ketoconazol contribuya a un aumento de la exposición de pazopanib. En la actualidad no se pueden hacer recomendaciones de dosis para los inhibidores potentes específicos de CYP3A4 o ketoconazol. La administración concomitante de pazopanib con inhibidores de CYP3A4, P-gp y BCRP, como lapatinib, dará lugar a un incremento de las concentraciones plasmáticas de pazopanib. La administración concomitante con inhibidores potentes de P-gp o BCRP puede también alterar la exposición y la distribución de pazopanib, incluso la distribución en el sistema nervioso central (SNC). Por lo tanto, se debe evitar la combinación con inhibidores potentes de CYP3A4, P-gp o BCRP, o se recomienda seleccionar una medicación alternativa concomitante que no tenga capacidad para inhibir o presente una mínima capacidad de inhibir CYP3A4, P-gp o BCRP. Inductores de CYP3A4, P-gp, BCRP: Los inductores CYP3A4 como rifampicina pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de pazopanib. La administración concomitante de pazopanib con un potente inductor de P-gp o BCRP puede alterar la exposición y la distribución de pazopanib, incluso la distribución en el SNC. Se recomienda seleccionar una medicación alternativa concomitante que no tenga capacidad o que tenga una mínima capacidad de inducción enzimática o transportadora. Efectos de pazopanib sobre otros medicamentos: Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos mostraron que pazopanib inhibe las enzimas CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2E1. La capacidad de inducción de CYP3A4 en humanos se demostró en un análisis in vitro de PXR humano. En estudios de farmacología clínica en pacientes con cáncer, en los que utilizaron 800 mg de pazopanib una vez al día, se ha demostrado que pazopanib no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la cafeína (CYP1A2 sonda de sustrato), warfarina (CYP2C9 sonda de sustrato), o el omeprazol (CYP2C19 sonda de sustrato). Pazopanib provoca un incremento de aproximadamente 30% en la media del ABC y de la Cmáx de midazolam (CYP3M sonda de sustrato) e incrementos del 33% al 64% en el cociente de las concentraciones de dextrometorfano y dextrofano en orina después de la administración oral de dextrometorfano (CYP2D6 sonda de sustrato). La administración conjunta de 800 mg de pazopanib una vez al día y paclitaxel 80 mg/m2 (CYP3A4 y CYP2C8 sustrato) una vez a la semana provocó un incremento medio del 25% y el 31% respectivamente en el ABC y la Cmáx de paclitaxel. En base a los valores in vitro de CI50 y los valores in vivo de la Cmáx en plasma, los metabolitos de pazopanib GSK1268992 y GSK1268997 pueden contribuir al efecto inhibitorio neto de pazopanib sobre BCRP. Además, no se puede excluir la inhibición de BCRP y P-gp por pazopanib en el tracto gastrointestinal. Se debe tener cuidado cuando se administra conjuntamente pazopanib con otros sustratos orales de BCRP y P-gp. In vitro, pazopanib inhibe el polipéptido transportador de aniones orgánicos humanos (OATP1B1). No se puede excluir que pazopanib afecte a la farmacocinética de los sustratos de OATP1B1 (p. ej. rosuvastatina). Efecto de pazopanib sobre otras enzimas y los transportadores: Los estudios in vitro también mostraron que pazopanib es un inhibidor potente de UGT1A1 y OATP1B1 con un CI50 de 1,2 y 0,79 liM, respectivamente. Pazopanib puede incrementar las concentraciones de las drogas eliminadas principalmente a través de UGT1A1 y OATP1B1. Efecto del uso concomitante de pazopanib y simvastatina: El uso concomitante de pazopanib y simvastatina aumenta la incidencia de elevaciones de ALT. Durante estudios de monoterapia con pazopanib, se reportó ALT > 3 x LSN en 126/895 (14%) de los pacientes quienes no han usado estatinas, comparado con 11/41 (27%) de los pacientes quienes han usado concomitantemente simvastatina (p=0,038). Si un paciente que recibe concomitantemente simvastatina desarrolla elevaciones de ALT, seguir los lineamientos para la posología de pazopanib y discontinuar simvastatina (Ver Advertencias). Se dispone de datos insuficientes para evaluar el riesgo de la administración concomitante de estatinas alternativas y pazopanib. Efecto de los alimentos sobre pazopanib: La administración de pazopanib con comidas con alto o bajo contenido en grasas da lugar a un incremento de aproximadamente 2 veces en el ABC y la Cmáx. Por lo tanto, pazopanib se debe administrar al menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad: El perfil de seguridad preclínica de pazopanib fue evaluado en ratones, ratas, conejos y monos, En los estudios a dosis repetidas en roedores, los efectos en una variedad de tejidos (hueso, dientes, lecho de la uña, órganos reproductivos. tejidos hematológicos, riñón y páncreas) parecen estar relacionados con la farmacología de la inhibición de VEGFR y/o la interrupción de las vías de señalización de VEGF y con la mayoría de los efectos que ocurren a niveles de exposición plasmática inferiores a los observados en la clínica. Otros efectos observados incluyeron pérdida de peso corporal, diarrea y/o morbilidad que fueron, o bien secundarios a los efectos gastrointestinales locales causados por la elevada exposición del medicamento en la mucosa local (monos) o bien, efectos farmacológicos (roedores). Aunque no se han llevado a cabo estudios definitivos de carcinogenicidad con pazopanib se administraron 1.000 mg/Kg/día (aproximadamente 1,5 veces la exposición en humanos basada en el ABC) a ratones durante 13 semanas presentaron lesiones proliferativas en hígado incluyendo focos de eosinófilos en 2 hembras y un caso de adenoma en otra hembra. Efectos reproductivos, en la fertilidad y teratogénicos: Pazopanib ha mostrado ser embriotóxico y teratogénico cuando se administró en ratas y conejos a exposiciones más de 300 veces inferiores a la exposición en humanos (basada en el ABC). Los efectos incluyeron fertilidad femenina reducida, pérdida pre y post-implantación aumentada, resorciones tempranas, mortalidad embrional, disminución del peso corporal fetal y malformación cardiovascular. En roedores también se observó disminución del cuerpo lúteo, aumento de quistes y atrofia de ovarios. En un estudio de fertilidad en ratas macho no hubo efecto sobre el apareamiento o la fertilidad, pero se observaron disminuciones en el peso del testículo y del epidídimo, con reducciones en las tasas de producción de esperma, movilidad del esperma y concentraciones de esperma testicular, observados a exposiciones 0,3 veces la exposición en humanos en base al ABC. Genotoxicidad: Pazopanib no causó daño genético cuando se analizó en pruebas de genotoxicidad (test de Ames, test de aberración cromosómica de linfocitos periféricos humanos y micronúcleos de ratas in vivo). Un intermedio sintético utilizado en la fabricación de pazopanib, que también está presente en pequeñas cantidades en el principio activo final, no fue mutagénico en el Test de Ames pero fue genotóxico en el test de linfoma en ratón y en el test de micronúcleos de ratón in vivo. Carcinogenicidad: No se han realizado estudios de Carcinogenicidad con pazopanib. Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: No existen datos adecuados del uso de pazopanib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (Ver Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad). El riesgo potencial en humanos es desconocido, pazopanib no se debe utilizar durante el embarazo a menos que el estado clínico de las mujeres requiera el tratamiento con pazopanib. Si se utiliza pazopanib durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con pazopanib, se debe explicar a la paciente el posible riesgo que existe para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo adecuado para evitar quedar embarazadas durante el tratamiento con pazopanib. Lactancia: No se ha establecido el uso seguro de pazopanib durante la lactancia. Se desconoce si pazopanib se excreta en la leche materna. No hay datos en animales sobre la excreción de pazopanib en la leche, por tanto el riesgo en el lactante no puede ser excluido. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con pazopanib. Fertilidad: Estudios en animales indican que la fertilidad masculina y femenina puede verse afectada por el tratamiento con pazopanib (Ver Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se puede predecir que exista un efecto perjudicial en estas actividades a partir de la farmacología de pazopanib. Se debe tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de acontecimientos adversos de pazopanib cuando se examina la habilidad del paciente para realizar tareas que requieran juicio, habilidades motoras o cognitivas. Los pacientes deben evitar conducir o utilizar máquinas si sienten mareo, cansancio o debilidad.

Conservación.

Conservar en lugar seco, a temperatura ambiente hasta 30°C.

Sobredosificación.

Se han evaluado dosis superiores a 2.000 mg de pazopanib en estudios clínicos. Se observó fatiga Grado 3 (toxicidad Iimitante de dosis) e hipertensión Grado 3 en 1 de 3 pacientes, cada uno, que recibieron 2.000 mg y 1.000 mg por día, respectivamente. No existe un antídoto específico para la sobredosis con pazopanib y el tratamiento de la sobredosis debe consistir en medidas de soporte. No se espera que la hemodiálisis realce la eliminación de pazopanib porque no es excretado significativamente por vía renal y está altamente unido a proteínas plasmáticas. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas (011) 4654 -6648/4658-7777. Optativamente a otros Centros de Intoxicaciones.

Presentación.

Zoker® 200 mg: Envases con 30 comprimidos recubiertos. Zoker® 400 mg: Envases con 30 comprimidos recubiertos.

Revisión.

Abril 2014.

Principios Activos de Zoker

Patologías de Zoker

Laboratorio que produce Zoker