ZETIA

ORGANON ARG

Hipolipemiante que inhibe selectivamente la absorción intestinal del colesterol y los esteroles vegetales relacionados.

Composición.

Cada comprimido contiene: Ezetimibe Micronizado 10 mg.

Indicaciones.

Hipercolesterolemia primaria: Administrado con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) o solo, está indicado como tratamiento adyuvante de la dieta para la reducción de los niveles elevados de colesterol total (CT), lipoproteína de baja densidad-colesterol (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B) y triglicéridos (TG) y para el incremento de la lipoproteína de alta densidad-colesterol (HDL-C), en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no-familiar). Zetia, administrado en combinación con fenofibrato, está indicado como tratamiento adyuvante de la dieta para la reducción de los niveles elevados de CT, LDL-C, Apo B, y no-HDL-C en pacientes con hiperlipidemia mixta. Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFHo): Administrado con una estatina, está indicado para la reducción de los niveles elevados de CT y LDL-C en pacientes con HFHo. Sitosterolemia homocigota (fitosterolemia): Indicado para la reducción de los niveles elevados de sitosterol y campesterol en pacientes con sitosterolemia familiar homocigota.

Dosificación.

El paciente debe estar sometido a una dieta hipolipemiante adecuada y debe continuar con la misma durante el tratamiento con ZETIA*. La dosis recomendada de ZETIA* es 10 mg una vez por día, utilizado solo, con una estatina o con fenofibrato. ZETIA* puede administrarse en cualquier momento del día, con o sin los alimentos. Uso en pacientes de edad avanzada: No se requieren ajustes de dosis en los pacientes de edad avanzada (Ver Características según los pacientes [Poblaciones Especiales]). Uso en los pacientes pediátricos: Niños y adolescentes ≥ 10 años: No se requieren ajustes de la dosis (Ver Características según los pacientes [Poblaciones Especiales]). Niños < 10 años: No se recomienda el tratamiento con ZETIA*. Uso en la insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntaje de Child-Pugh 5 a 6) no se requiere un ajuste de la dosis. El tratamiento con ezetimibe no se recomienda en los pacientes con disfunción hepática moderada (puntaje de Child-Pugh 7 a 9) o grave (puntaje de Child-Pugh > 9). (Ver Precauciones y Características según los pacientes [Poblaciones Especiales]). Uso en la insuficiencia renal: No se requiere un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal (Ver Características según los pacientes [Poblaciones Especiales]). Co-administración con secuestrantes de ácidos biliares: ZETIA* debe administrarse dos o más horas antes, o cuatro o más horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquier componente de la medicación. Cuando ZETIA* se administre en combinación con una estatina o con fenofibrato, por favor remitirse al Prospecto Interno de esamedicación en particular.

Reacciones adversas.

Estudios clínicos de hasta 112 semanas de duración en los que se administró ZETIA* 10 mg al día solo (N = 2.396), con una estatina (N = 11.308), o con fenofibrato (n = 185), los pacientes demostraron: que ZETIA* fue generalmente bien tolerado, las reacciones adversas fueron generalmente leves y transitorias, la incidencia global de los efectos adversos reportados con ZETIA* fue similar a la reportada con placebo, y la tasa de discontinuación debido a experiencias adversas fue comparable entre ZETIA* y placebo. Las siguientes reacciones adversas, frecuentes (≥ 1/100, < 1/10) o poco frecuentes (≥ 1/1,000, < 1/100), relacionadas a la droga fueron reportadas en pacientes que toman ZETIA* solo (n = 2.396) y con una mayor incidencia que con placebo (n = 1159), o en pacientes que toman ZETIA* co-administrado con una estatina (n = 11.308) y con una incidencia mayor que administrando la estatina sola (n = 9.361). ZETIA* administrado en monoterapia: Parámetros Bioquímicos: Poco frecuentes: Aumento de ALT y/o AST; Aumento de CPK sérica, Aumento de gamma-glutamil transferasa, pruebas de función hepática anormal. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: Tos. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, flatulencia. Poco frecuentes: dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, náuseas. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Poco frecuentes: artralgia, espasmos musculares, dolor de cuello. Trastornos metabólicos y nutricionales: Poco frecuentes: disminución del apetito. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: hipertensión, sofocos. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: fatiga. Poco frecuentes: dolor en el pecho; dolor. ZETIA* co-administrado con una estatina: Parámetros Bioquímicos: Frecuentes: Aumento de ALT y/o AST. Trastornos del Sistema Nervioso: Frecuentes: cefalea. Poco frecuentes: parestesia. Trastornos gastrointestinales: Poco frecuentes: sequedad de boca, gastritis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: prurito, sarpullido, urticaria. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Frecuentes: mialgia. Poco frecuentes: dolor de espalda, debilidad muscular y dolor en las extremidades. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Poco frecuentes: astenia, edema periférico. ZETIA* co-administrado con fenofibrato: Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: dolor abdominal. En un estudio clínico multicéntrico, doble-ciego, controlado con placebo, llevado a cabo en pacientes con hiperlipidemia mixta, se trataron 625 pacientes por hasta 12 semanas y 576 pacientes por hasta 1 año. Este ensayo no fue diseñado para comparar grupos de tratamiento en lo que respecta a eventos infrecuentes. Las tasas de incidencia (IC 95%) para las elevaciones clínicamente importantes ( > 3 veces el LSN, consecutivas) de las transaminasas séricas fueron del 4,5% (1,9; 8,8) y del 2,7% (1,2; 5,4) para la monoterapia con fenofibrato y la co-administración de ZETIA* con fenofibrato, respectivamente, ajustadas por exposición al tratamiento. Las tasas de incidencia correspondientes a la colecistectomía fueron del 0,6% (0,0; 3,1) y del 1,7% (0,6; 4,0) para la monoterapia con fibrato y la co-administración de ZETIA* con fenofibrato, respectivamente (Ver Precauciones). No se observaron elevaciones de la CPK > 10 veces el LSN en ninguno de los grupos de tratamiento de este estudio. Valores de laboratorio: En estudios clínicos controlados con monoterapia, la incidencia de elevaciones clínicamente importantes de las transaminasas séricas [(ALT y/o AST≥ 3 veces el LSN, consecutiva] fue similar entre ZETIA* (0,5 %) y placebo (0,3 %). En los ensayos de administración concomitante, la incidencia fue del 1,3 % en los pacientes tratados con ZETIA* en combinación con una estatina y del 0,4 % en los pacientes tratados con una estatina sola. Estas elevaciones por lo general fueron asintomáticas, no se asociaron con colestasis y retornaron a los valores basales después de interrumpido el tratamiento o con la continuación del mismo (Ver Precauciones). Los aumentos clínicamente importantes de CPK (≥ 10 veces el LSN) en los pacientes tratados con ZETIA*, administrado solo o en combinación con una estatina, fueron similares a las elevaciones observadas con el placebo o la estatina cuando se administraron solos, respectivamente. Experiencia post-comercialización: Las siguientes reacciones adversas se han reportado en la experiencia post-comercialización. Dado que han sido identificadas como reportes espontáneos, sus frecuencias verdaderas se desconocen y no pueden ser estimadas. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: trombocitopenia. Trastornos del sistema nervioso: mareo, parestesia. Trastornos gastrointestinales: pancreatitis, estreñimiento. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eritema multiforme. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: mialgia, miopatía/rabdomiólisis (Ver Precauciones). Trastornos generales y condiciones del lugar de administración: astenia. Trastornos del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción cutánea y urticaria. Trastornos hepatobiliares: hepatitis, colelitiasis, colecistitis. Trastornos psiquiátricos: depresión.

Precauciones.

Cuando ZETIA* se administre en combinación con una estatina o con fenofibrato, por favor remitirse al Prospecto Interno de esa medicación en particular. Enzimas hepáticas: En estudios de co-administración controlados, en los que los pacientes recibieron ZETIA* en combinación con una estatina, se observaron elevaciones consecutivas de las transaminasas (≥ 3 veces el límite superior normal [LSN]). Cuando ZETIA* se administre concomitantemente con una estatina, las pruebas de función hepática se deben llevar a cabo al inicio del tratamiento y según las recomendaciones de la estatina (Ver Reacciones adversas). Músculo esquelético: En los ensayos clínicos no hubo una mayor incidencia de miopatía o rabdomiólisis asociada con ZETIA* en comparación con la rama control pertinente (placebo o estatina sola). Sin embargo, miopatía y rabdomiólisis son reacciones adversas conocidas de las estatinas y otras drogas hipolipemiantes. En los ensayos clínicos, la incidencia de CPK > 10 veces el LSN fue del 0,2 % para ZETIA* versus el 0,1 % para el placebo, y del 0,1 % para ZETIA* co-administrado con una estatina versus el 0,4 % para las estatinas solas. Durante la experiencia post-comercialización con ZETIA* se han comunicado casos de miopatía y rabdomiólisis, independientemente de la causalidad. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando una estatina antes deiniciar el tratamiento con ZETIA*. No obstante, la rabdomiólisis se ha comunicado muy raramente durante la monoterapia con ZETIA* y muy raramente cuando se agregó ZETIA* a agentes conocidos por presentar un incremento en el riesgo de rabdomiólisis. Se debe advertir a todos los pacientes que inicien tratamiento con ZETIA* acerca del riesgo de presentar miopatía, y pedirles que comuniquen a la brevedad la presencia de cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicados. En el caso de que se sospeche o diagnostique una miopatía, se debe discontinuar de inmediato la administración de ZETIA* y de cualquier estatina que el paciente esté recibiendo en forma concomitante. La presencia de estos síntomas y de niveles de CPK > 10 veces el LSN indican miopatía. Insuficiencia hepática: Debido a que no se conocen los efectos del incremento de la exposición a ezetimibe en los pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa, no se recomienda el empleo de ZETIA* en estos pacientes (Ver Características según los pacientes [Poblaciones Especiales]). Fibratos: No se ha estudiado la co-administración de ezetimibe con fibratos, exceptuando el fenofibrato. Por lo tanto, no se recomienda la co-administración de ZETIA* y fibratos (con excepción del fenofibrato). (Ver Interacciones farmacológicas). Fenofibrato: Si se sospecha colelitiasis en un paciente que recibe ZETIA* y fenofibrato, está indicada la realización de estudios de la vesícula biliar y debe considerarse una terapia hipolipemiante alternativa (Ver Reacciones adversas y el Prospecto Interno de fenofibrato). Ciclosporina: Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con ezetimibe en el curso de esquemas de tratamiento con ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben vigilarse en los pacientes que reciben ZETIA* y ciclosporina (Ver Interacciones farmacológicas). Anticoagulantes: Si se agrega ZETIA* al tratamiento con warfarina, con otro anticoagulante cumarínico o con fluindiona, se debe vigilar adecuadamente el INR (International Normalized Ratio). (Ver Interacciones farmacológicas). Interacciones farmacológicas: En los estudios preclínicos se ha demostrado que ezetimibe no induce el sistema de enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre ezetimibe y las drogas que se sabe que son metabolizadas por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o N-acetiltransferasa. Ezetimibe no tuvo efectos sobre la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida, o midazolam durante la co-administración de las drogas. La administración concomitante de cimetidina con ezetimibe no tuvo efectos sobre la biodisponibilidad de ezetimibe. Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción de ezetimibe pero no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad del mismo. Este descenso de la tasa de absorción no se considera clínicamente significativo. Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó el AUC promedio de ezetimibe total (ezetimibe + ezetimibe-glucurónido) aproximadamente un 55%. El incremento en la reducción del LDL-C derivado de agregar ezetimibe a la colesteramina puede verse reducido por esta interacción. Por lo tanto, ZETIA* debe administrarse dos o más horas antes, o cuatro o más horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares. Ciclosporina: En un estudio de ocho pacientes post-transplante renal con clearance de creatinina mayor de 50 ml/min con una dosis estable de ciclosporina, una única dosis de 10 mg de ezetimibe provocó un incremento de 3,4 veces (rango 2,3 a 7,9 veces) en el AUC promedio de ezetimibe total comparado con una población sana de control de otro estudio (n=17). En un estudio diferente, un paciente transplantado renal con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina de 13,2 ml/min/1,73m²) que recibía múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, demostró una exposición doce veces mayor al ezetimibe total en comparación con los casos control. En un estudio cruzado, de dos períodos, en 12 sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimibe durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7, dio lugar a un incremento promedio del 15 % en el AUC de la ciclosporina (rango 10 % de disminución a 51 % de aumento), en comparación con una dosis única de 100 mg de ciclosporina sola (Ver Precauciones). Fibratos: La seguridad y eficacia de ezetimibe co-administrado con fenofibrato fue evaluada en un ensayo clínico (Ver Reacciones adversas). No se ha estudiado la co-administración de ezetimibe con otros fibratos. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis, dando lugar a colelitiasis. En un ensayo preclínico en perros, ezetimibe incrementó el colesterol en la bilis vesicular. Aunque se desconoce si este hallazgo preclínico es aplicable a los humanos, no se recomienda la administración combinada de ZETIA* con fibratos (con excepción del fenofibrato) hasta que se estudie su uso en pacientes. Fenofibrato: En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de fenofibrato aumentó las concentraciones de ezetimibe total aproximadamente 1,5 veces. Este incremento no se considera clínicamente significativo. Gemfibrozil: En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de gemfibrozil aumentó las concentraciones de ezetimibe total aproximadamente 1,7 veces. Este incremento no se considera clínicamente significativo. No hay datos clínicos disponibles. Estatinas: No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas durante la co-administración de ezetimibe con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina. Anticoagulantes: La administración concomitante de ezetimibe (10 mg una vez por día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de la warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio realizado en doce adultos sanos de género masculino. Ha habido comunicaciones post-comercialización de aumento del INR (International Normalized Ratio) en pacientes a los que se agregó ZETIA* al tratamiento con warfarina o fluindiona. La mayoría de estos pacientes también recibían otros medicamentos (Ver Precauciones). Carcinogénesis, mutagénesis, fertilidad y desarrollo: En estudios de dos años realizados en ratones y ratas, ezetimibe no fue carcinogénico. En una serie de pruebas in vivo e in vitro ezetimibe no resultó genotóxico. Las combinaciones de ezetimibe con atorvastatina, simvastatina, pravastatina o lovastatina no demostraron genotoxicidad en una serie de ensayos in vivo e in vitro. Ezetimibe no afectó la fertilidad de las ratas machos o hembras. Ezetimibe no fue teratogénico en ratas o conejos y no tuvo efecto sobre el desarrollo prenatal o posnatal. La administración concomitante de ezetimibe y estatinas no fue teratogénica en ratas. En conejas preñadas, se observó una baja incidencia de malformaciones esqueléticas (fusión esternal, fusión de las vértebras caudales, reducción en el número de vértebras caudales) cuando ezetimibe (1000 mg/kg; ≥ 146 veces la exposición humana a 10 mg diarios, en base al AUC _{0-24 h} de ezetimibe total) se administró en combinación con lovastatina (2,5 y 25 mg/kg), simvastatina (5 y 10 mg/kg), pravastatina (25 y 50 mg/kg) o atorvastatina (5, 25 y 50 mg/kg). La exposición a la forma farmacológicamente activa de la estatina varió de 1,4 (atorvastatina) a 547 (lovastatina) veces la exposición humana a 10 mg diarios (simvastatina o atorvastatina) o 20 mg diarios (lovastatina y pravastatina), en base al AUC _{0-24 h}. Uso durante el embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a la droga durante el embarazo. Los estudios realizados en animales a los que se administró ezetimibe solo, no indican efectos nocivos directos o indirectos en lo que respecta a gestación, desarrollo fetal/embrionario, parto o desarrollo posnatal. No obstante, se recomienda precaución cuando se prescriba la droga a una mujer durante la gestación. Cuando ezetimibe se administró en combinación con lovastatina, simvastatina, pravastatina o atorvastatina, no se observaron efectos teratogénicos en los estudios de desarrollo embrionario-fetal en ratas gestantes. En conejas preñadas, se observó una baja incidencia de malformaciones esqueléticas. Cuando ezetimibe sea administrado en combinación con una estatina, por favor remitirse al Prospecto Interno de esa estatina en particular. Uso durante la lactancia: Los estudios en ratas han demostrado que ezetimibe se excreta en la leche. Se desconoce si la droga se excreta en la leche humana; por lo tanto, ZETIA* no debe administrarse a las mujeres durante la lactancia a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el lactante.

Presentación.

Envases conteniendo 28 comprimidos.