ZAVICEFTA

PFIZER

Antibacterianos de uso sistémico.

Composición.

Cada frasco ampolla contiene: Ceftazidima (como ceftazidima pentahidrato 2,3297 g) 2 g. Avibactam (como avibactam sódico 0,5435 g) 0,5 g. Carbonato de sodio anhidro 232,9 mg.

Farmacología.

Mecanismo de acción: Ceftazidima inhibe la síntesis de peptidoglicano de la pared celular bacteriana mediante unión a las proteínas de unión a penicilinas (PBPs), lo que conduce a la muerte y lisis de la célula bacteriana. Avibactam es un inhibidor no b-lactámico de b-lactamasa que actúa mediante la formación de un enlace covalente con la enzima que es estable a la hidrólisis. Inhibe las b lactamasas de clase A y C de Ambler y algunas enzimas de la clase D, incluyendo b lactamasas de amplio espectro (BLEE), carbapenemasas KPC y OXA-48 y enzimas AmpC. Avibactam no inhibe las enzimas de la clase B (metalo- b -lactamasas) y no es capaz de inhibir muchas enzimas de clase D. Resistencia: Los mecanismos de resistencia bacteriana que pueden afectar potencialmente a ceftazidima/avibactam incluyen PBP mutadas o adquiridas, disminución de la permeabilidad de la membrana externa a cualquiera de los dos componentes, expulsión activa de cualquiera de los dos componentes, y enzimas b-lactamasas refractarias a la inhibición por avibactam y capaces de hidrolizar ceftazidima. Actividad antibacteriana en combinación con otros agentes antibacterianos: No se ha demostrado sinergia ni antagonismo en estudios de combinación de medicamentos in vitro con ceftazidima/avibactam y metronidazol, tobramicina, levofloxacina, vancomicina, linezolid, colistina y tigeciclina. Puntos de corte de sensibilidad: Los puntos de corte de la Concentración Mínima Inhibitoria (CMI) establecidos por el "European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing" (EUCAST) para ceftazidima/avibactam son los siguientes:

Relación farmacocinética/farmacodinámica: Se ha demostrado que la actividad antimicrobiana de ceftazidima frente a patógenos específicos se correlaciona mejor con el porcentaje de tiempo con concentración libre del fármaco por encima de la concentración mínima inhibitoria de ceftazidima/avibactam en el intervalo de dosis (% fT > CMI de ceftazidima/avibactam). Para avibactam el índice PK-PD es el porcentaje de tiempo con concentración libre de fármaco por encima de un umbral de concentración en el intervalo de dosis (% fT > CT). Eficacia clínica frente a patógenos específicos: La eficacia ha sido demostrada en estudios clínicos frente a los siguientes patógenos que fueron sensibles in vitro a ceftazidima/avibactam. Infecciones intra-abdominales complicadas: Microorganismos Gram-negativos. Citrobacter freundii. Enterobacter cloacae. Escherichia coli. Klebsiella oxytoca. Klebsiella pneumoniae. Pseudomonas aeruginosa. Infecciones del tracto urinario complicadas: Microorganismos Gram-negativos: Escherichia coli. Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis. Enterobacter cloacae. Pseudomonas aeruginosa. Neumonía adquirida en el hospital, incluida la neumonía asociada a ventilación: Microorganismos Gram-negativos: Enterobacter cloacae. Escherichia coli. Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis. Serratia marcescens. Pseudomonas aeruginosa. No se ha establecido la eficacia clínica frente a los siguientes patógenos que son relevantes para las indicaciones aprobadas aunque estudios in vitro indican que serían sensibles a ceftazidima/avibactam en ausencia de mecanismos de resistencia adquiridos. Microorganismos Gram-negativos: Citrobacter koseri. Enterobacter aerogenes. Morganella morganii. Proteus vulgaris. Providencia rettgeri. Los datos in-vitro indican que las siguientes especies no son sensibles a ceftazidima/avibactam. Staphylococcus aureus (susceptibles a meticilina y resistentes a meticilina). Anaerobios. Enterococcus spp. Stenotrophomonas maltophilia. Acinetobacter spp. Propiedades farmacocinéticas: Distribución: La unión de ceftazidima y avibactam a proteínas humanas es aproximadamente del 10% y del 8%, respectivamente. Los volúmenes de distribución en el estado estacionario de ceftazidima y avibactam son de aproximadamente 22 l y 18 l, respectivamente, en adultos sanos tras dosis múltiples de 2.000 mg/500 mg de ceftazidima/avibactam perfundidas durante 2 horas cada 8 horas. Tanto ceftazidima como avibactam penetran en el fluido de revestimiento epitelial bronquial humano (ELF) en la misma cantidad, con concentraciones de aproximadamente el 30% de las concentraciones plasmáticas. Los perfiles de tiempo concentración son similares para ELF y plasma. La penetración de ceftazidima a través de la barrera hematoencefálica intacta es pobre. Se obtienen concentraciones de ceftazidima de 4 a 20 mg/l o mayores en el líquido cefalorraquídeo cuando las meninges están inflamadas. La penetración de avibactam en la barrera hematoencefálica no ha sido estudiada clínicamente; sin embargo, en conejos con inflamación meníngea, las concentraciones en el LCR de ceftazidima y avibactam fueron el 43% y 38% del AUC plasmático, respectivamente. Ceftazidima atraviesa la placenta fácilmente y se excreta en la leche materna. Biotransformación: Ceftazidima no se metaboliza. No se ha observado metabolización de avibactam en preparados de hígado humano (microsomas y hepatocitos). Avibactam inalterado es el principal componente relacionado con el fármaco presente en orina y en plasma humanos tras la administración de [¹⁴C] -avibactam. Eliminación: La semivida terminal (t½de ceftazidima y avibactam es de aproximadamente 2 hs tras de la administración intravenosa. Ceftazidima se excreta inalterada en la orina mediante filtración glomerular; aproximadamente el 80-90% de la dosis se recupera en la orina dentro de las 24 hs. Avibactam se excreta inalterado en la orina con un aclaramiento renal de aproximadamente 158 ml/min, lo que sugiere secreción tubular activa además de la filtración glomerular. Aproximadamente el 97% de la dosis de avibactam se recupera en la orina, el 95% dentro de las primeras 12 hs. Menos del 1% de ceftazidima se excreta por vía biliar y menos del 0,25% de avibactam se excreta en las heces). Linealidad/No linealidad: La farmacocinética de ceftazidima y avibactam es aproximadamente lineal en todo el rango de dosis estudiado (50 mg a 2.000 mg) para una administración única intravenosa. No se observó acumulación apreciable de ceftazidima y avibactam tras múltiples perfusiones intravenosas de 2.000 mg/500 mg de ceftazidima/avibactam administradas cada 8 horas hasta 11 días en adultos sanos con función renal normal. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: La eliminación de ceftazidima y avibactam está disminuida en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. El incremento medio del AUC de avibactam es de 3,8 veces y 7 veces en sujetos con insuficiencia renal moderada o grave, ver Dosificación. Insuficiencia hepática: La presencia de insuficiencia hepática leve a moderada no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de ceftazidima en individuos a los que se administraron 2 g por vía intravenosa cada 8 horas durante 5 días, siempre que la función renal no estuviese afectada. No se ha establecido la farmacocinética de ceftazidima en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se ha estudiado la farmacocinética de avibactam en pacientes con cualquier grado de insuficiencia hepática. Como ceftazidima y avibactam no parecen experimentar metabolismo hepático significativo, no se espera que el aclaramiento sistémico de cada principio activo se vea alterado significativamente en casos de insuficiencia hepática. Pacientes de edad avanzada (≥65 años): Se observó una disminución en el aclaramiento de ceftazidima en pacientes de edad avanzada, el cual fue atribuido principalmente a la disminución relacionada con la edad del aclaramiento renal de ceftazidima. La semivida de eliminación de ceftazidima fue de 3,5 a 4 horas tras la administración de un bolo intravenoso de 2 g cada 12 horas en pacientes de 80 años o más. Tras la administración intravenosa de una administración intravenosa única de 500 mg de avibactam en perfusión IV de 30 minutos, se observó una semivida terminal de avibactam más lenta en pacientes de edad avanzada, que puede atribuirse a la disminución del aclaramiento renal asociada a la edad. Sexo y raza: La farmacocinética de ceftazidima/avibactam no se vio afectada significativamente por el sexo o la raza.

Indicaciones.

ZAVICEFTA está indicado en adultos para el tratamiento de las siguientes infecciones (ver Advertencias y Farmacología): Infección intraabdominal complicada (IIAc). Infección complicada del tracto urinario (ITUc), incluyendo pielonefritis. Neumonía Intrahospitalaria (NAH), incluyendo neumonía asociada a ventilación mecánica (NAV). ZAVICEFTA está también indicado para el tratamiento de infecciones por microorganismos aerobios Gram-negativos en pacientes adultos con opciones terapéuticas limitadas (ver Dosificación, Advertencias y Farmacología). Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

Dosificación.

Se recomienda el uso de ZAVICEFTA para tratar infecciones provocadas por microorganismos aerobios Gram-negativos en pacientes adultos con opciones terapéuticas limitadas sólo tras haber consultado con un médico con experiencia adecuada en el manejo de las enfermedades infecciosas (ver Advertencias). Posología: La Tabla 1 muestra la dosis recomendada por vía intravenosa para pacientes con aclaramiento de creatinina estimado (CrCL) ≥ 51 ml/min (ver Advertencias y Farmacología).

Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver Farmacocinética). Insuficiencia renal: No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (CrCL estimado ≥ 51 - ≤ 80 ml/min) (ver Farmacocinética). La Tabla 2 muestra los ajustes de la dosis recomendada en pacientes con CrCL estimado ≤ 50 ml/min (ver Advertencias y Farmacocinética).

Insuficiencia hepática: No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver Farmacocinética). Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de ZAVICEFTA en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos. Forma de administración: ZAVICEFTA se administra mediante perfusión intravenosa durante 120 minutos en un volumen de perfusión de 100 ml. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: El polvo debe reconstituirse con agua para preparaciones inyectables y el concentrado resultante debe entonces diluirse inmediatamente antes de usar. La solución reconstituida es una solución de color amarillo pálido y libre de partículas. Para la preparación y administración de la solución se deben emplear técnicas asépticas estándares. 1. Introducir la aguja de la jeringa a través del tapón del frasco ampolla e inyectar 10 ml de agua estéril para preparaciones inyectables. 2. Retirar la aguja y agitar el frasco ampolla hasta obtener una solución transparente. 3. No inserte una aguja para liberar el gas hasta que el producto se haya disuelto. Inserte una aguja para liberar el gas a través del tapón del frasco ampolla para liberar la presión interna. 4. Transferir inmediatamente el contenido completo (aproximadamente 12,0 ml) de la solución reconstituida a una bolsa de perfusión. Se pueden obtener dosis reducidas transfiriendo un volumen apropiado de la solución resultante a una bolsa de perfusión, en base a un contenido de ceftazidima y de avibactam de 167,3 mg/ml y 41,8 mg/ml, respectivamente. Se puede obtener una dosis de 1.000 mg/250 mg o de 750 mg/187,5 mg con alícuotas de 6,0 ml o 4,5 ml, respectivamente. Nota: para conservar la esterilidad del producto, es importante que la aguja para liberar el gas no se inserte a través del tapón del frasco ampolla hasta que el producto esté disuelto. Los frascos ampolla de polvo de ceftazidima/avibactam deben reconstituirse con 10 ml de agua estéril para preparaciones inyectables, seguido de la agitación del frasco ampolla hasta disolver el contenido. Una bolsa de perfusión puede contener alguna de las siguientes soluciones: cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) solución inyectable, dextrosa 50 mg/ml (5%) solución inyectable, cloruro de sodio 4,5 mg/ml y dextrosa 25 mg/ml solución inyectable (cloruro de sodio 0,45% y dextrosa 2,5%) o solución de Ringer Lactato. Se puede utilizar una bolsa de perfusión de 100 ml para preparar la perfusión, en base a las necesidades de volumen del paciente. El tiempo total transcurrido entre el inicio de la reconstitución y el final de la preparación de la perfusión intravenosa no debe exceder de 30 minutos. Cada frasco ampolla es para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la formulación. Hipersensibilidad a cualquier cefalosporina. Hipersensibilidad grave (p.ej. reacción anafiláctica, reacción cutánea grave) a cualquier otro tipo de b-lactámico (p.ej. penicilinas, monobactámicos o carbapenémicos).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: En siete ensayos clínicos de Fase 2 y Fase 3, se incluyeron 2.024 pacientes adultos que fueron tratados con ZAVICEFTA. Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes tratados con ZAVICEFTA fueron test de Coombs directo positivo, náuseas y diarrea. Las náuseas y la diarrea fueron generalmente de intensidad leve o moderada. Tabla de reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas con ceftazidima sola y/o identificadas durante los ensayos de Fase 2 y Fase 3 con Zavicefta. Las reacciones adversas están clasificadas según frecuencia y de acuerdo al Sistema de Clasificación de Órganos. Las categorías de frecuencia se obtienen de las reacciones adversas y/o anomalías de laboratorio que pueden ser clínicamente significativas, y se definen de acuerdo a la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10). Frecuentes (≥1/100 and < 1/10). Poco frecuentes (≥1/1.000 and < 1/100). Raras (≥1/10.000 and < 1/1.000). Muy raras ( < 1/10.000). Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: http://sistemas.anmat.gov.ar/aplicaciones_net/applications/fvg_eventos_adversos_nuevo/index.html

Advertencias.

Reacciones de hipersensibilidad: Son posibles reacciones de hipersensibilidad graves y ocasionalmente mortales (ver Contraindicaciones y Reacciones adversas). En caso de reacciones de hipersensibilidad, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con ZAVICEFTA y tomar medidas de emergencia adecuadas. Antes de comenzar el tratamiento, se debe establecer si el paciente tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a ceftazidima, a otras cefalosporinas o a cualquier otro tipo de agente antibacteriano b-lactámico. Se debe tener precaución si ceftazidima/avibactam se administra a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad no grave a penicilinas, monobactámicos o carbapenémicos. Diarrea asociada a Clostridium difficile: Con ceftazidima/avibactam se ha notificado diarrea asociada a Clostridium difficile, y puede variar en gravedad desde leve hasta potencialmente mortal. Se debe considerar este diagnóstico en pacientes que presentan diarrea durante o tras la administración de ZAVICEFTA (ver Reacciones adversas). Se debe considerar la interrupción del tratamiento con ZAVICEFTA y la administración de tratamiento específico para Clostridium difficile. No deben administrarse medicamentos que inhiban el peristaltismo. Insuficiencia renal: Ceftazidima y avibactam se eliminan por vía renal, por lo que debe reducirse la dosis de acuerdo con el grado de insuficiencia renal (ver Dosificación). Ocasionalmente se ha notificado secuela neurológica, incluyendo temblor, mioclonía, estatus epiléptico no-convulsivo, convulsiones, encefalopatía y coma cuando no se ha reducido la dosis de ceftazidima en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal, se aconseja controlar estrechamente el aclaramiento de creatinina estimado. En algunos pacientes, especialmente al inicio del curso de la infección, el aclaramiento de creatinina estimado a partir de creatinina sérica puede cambiar rápidamente. Nefrotoxicidad: El tratamiento concomitante con dosis altas de cefalosporinas y medicamentos nefrotóxicos como aminoglucósidos o diuréticos potentes (por ejemplo furosemida) puede afectar negativamente a la función renal. Seroconversión del test de antiglobulina directa (Prueba de Coombs o DAGT) y riesgo potencial de anemia hemolítica: El uso de ceftazidima/avibactam puede causar el desarrollo de un test de antiglobulina directo (DAGT, o test de Coombs) positivo que puede interferir con las pruebas cruzadas de sangre y/o causar anemia hemolítica inmune inducida por fármacos (ver Reacciones adversas). Mientras la seroconversión del DAGT en pacientes tratados con ZAVICEFTA fue muy frecuente en los estudios clínicos (el rango estimado de seroconversión a través de estudios de Fase 3 fue del 3,2% al 20,8% en pacientes con un test de Coombs negativo al inicio del estudio y en al menos una prueba de seguimiento), no hubo evidencia de hemólisis en pacientes que desarrollaron una DAGT positiva durante el tratamiento. Sin embargo, no se puede descartar la posibilidad de que tenga lugar una anemia hemolítica en asociación con tratamiento con ZAVICEFTA. Se debe estudiar esta posibilidad en pacientes que presenten anemia durante o tras el tratamiento con ZAVICEFTA. Limitaciones de los datos clínicos: Los estudios clínicos de eficacia y seguridad de ZAVICEFTA se han realizado sólo en IIAc, ITUc y NAH (incluido NAV). Infecciones intra-abdominales complicadas: En dos estudios en pacientes con IIAc, el diagnóstico más común (aproximadamente el 42%) fue la perforación apendicular o absceso periapendicular. Aproximadamente el 87% de los pacientes tenían una puntuación APACHE II de ≤ 10 y el 4,0% presentaba bacteriemia al inicio del estudio. Se produjo la muerte en el 2,1% (18/857) de los pacientes que recibieron ZAVICEFTA y metronidazol y en el 1,4% (12/863) de los pacientes que recibieron meropenem. Dentro un subgrupo con CrCL de 30 a 50 ml/min al inicio del estudio, se produjo la muerte en el 16,7% (9/54) de los pacientes que recibieron ZAVICEFTA y metronidazol y en el 6,8% (4/59) de los pacientes que recibieron meropenem. Los pacientes con CrCL de 30 a 50 ml/min recibieron una dosis más baja de ZAVICEFTA que la que se recomienda actualmente para los pacientes de este subgrupo. Infecciones complicadas del tracto urinario: En dos estudios en pacientes con ITUc, 381/1091 (34,9%) pacientes fueron reclutados con ITUc sin pielonefritis mientras que 710 (65,1%) fueron reclutados con pielonefritis aguda (población mMITT). Un total de 81 pacientes ITUc (7,4%) tenían bacteriemia al inicio del estudio. Neumonía adquirida en el hospital, incluyendo neumonía asociada a ventilación mecánica: En un solo estudio en pacientes con neumonía nosocomial 280/808 (34,7%) presentaron NAV y 40/808 (5,0%) presentaron bacteriemia al inicio. Pacientes con opciones de tratamiento limitadas: El uso de ceftazidima/avibactam en el tratamiento de pacientes con infecciones debidas a patógenos aerobios Gram-negativos con opciones terapéuticas limitadas se basa en la experiencia con ceftazidima sola y en el análisis de la extrapolación farmacocinética-farmacodinámica para ceftazidima/avibactam (ver Farmacología). Espectro de actividad de ceftazidima/avibactam: Ceftazidima tiene poca o ninguna actividad frente a la mayoría de los microorganismos Gram-positivos y anaerobios (ver Dosificación y Farmacología). Se deben utilizar agentes antibacterianos adicionales cuando se sepa o se sospeche que estos patógenos pueden contribuir al proceso infeccioso. El espectro inhibitorio de avibactam incluye muchas de las enzimas que inactivan ceftazidima, incluyendo b-lactamasas de la clase A de Ambler y b-lactamasas de clase C. Avibactam no inhibe las enzimas de la clase B (metalo-b-lactamasas) y no es capaz de inhibir muchas de las enzimas de clase D (ver Farmacodinamicas). Microorganismos no-sensibles: El uso prolongado puede producir sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles (por ejemplo, enterococos, hongos), que pueden requerir la interrupción del tratamiento u otras medidas adecuadas. Interferencias con pruebas de laboratorio: Ceftazidima puede interferir con los métodos de reducción del cobre (Benedict, Fehling, Clinitest) para la detección de glucosuria conduciendo a falsos resultados positivos. Ceftazidima no interfiere con las pruebas basadas en enzimas para la glucosuria. Dietas pobres en sodio: Cada vial contiene un total de 6,44 mmol de sodio (aproximadamente 148 mg). Esto se debe tener en cuenta cuando se administre ZAVICEFTA a pacientes con dietas pobres en sodio. Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: Ceftazidima: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, toxicidad para la reproducción o genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con ceftazidima. Avibactam: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, toxicidad para la reproducción o genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con avibactam. Toxicidad para la reproducción: En conejas preñadas a las que se administró avibactam 300 y 1.000 mg/kg/día, se observó un menor peso medio fetal y un retraso en la osificación, potencialmente relacionadas con la toxicidad materna. Los niveles de exposición plasmática materno y fetal de NOAEL (100 mg/kg/día) indican un margen de seguridad moderado a bajo. En la rata, no se observaron efectos adversos en el desarrollo embriofetal ni en la fertilidad. Tras la administración de avibactam en ratas durante todo el embarazo y la lactancia, no hubo efecto en la supervivencia de las crías, en su crecimiento ni en su desarrollo; sin embargo, se observó un aumento en la incidencia de dilatación de la pelvis renal y de los uréteres en menos del 10% de las crías de rata a exposiciones maternas mayores o iguales a aproximadamente 1,5 veces la exposición terapéutica en humanos. Fertilidad: No se han estudiado los efectos de ceftazidima/avibactam sobre la fertilidad en humanos. No hay disponibles datos de estudios en animales con ceftazidima. Los estudios en animales con avibactam no indican efectos perjudiciales con respecto a la fertilidad. Embarazo: Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. Los estudios en animales con avibactam han demostrado toxicidad reproductiva sin evidencia de efectos teratogénicos (ver Carcinogénesis, Mutagénesis y Deterioro de la fertilidad). Ceftazidima/avibactam sólo debe utilizarse en mujeres embarazadas cuando el beneficio potencial supera el posible riesgo. Lactancia: Ceftazidima se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Se desconoce si avibactam se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/evitar el tratamiento con ceftazidima /avibactam, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: In vitro, avibactam es un sustrato de los transportadores OAT1 y OAT3 que podrían contribuir a la recaptación activa de avibactam desde el compartimiento sanguíneo y por lo tanto afectan a su excreción. Probenecid (un inhibidor potente de la OAT) inhibe esta recaptación en un 56% a 70% in vitro y, por lo tanto, tiene el potencial de alterar la eliminación de avibactam. Dado que no se ha realizado ningún estudio clínico de interacción de avibactam y probenecid, no se recomienda la administración conjunta de avibactam y probenecid. Avibactam no mostró inhibición significativa in vitro de las enzimas del citocromo P450. Avibactam y ceftazidima no mostraron inducción in vitro del citocromo P450 a concentraciones clínicamente relevantes. Avibactam y ceftazidima no inhiben los principales transportadores renales o hepáticos en el rango de exposición clínicamente relevante, por lo que su potencial de interacción a través de estos mecanismos se considera que es bajo. Los datos clínicos han demostrado que no existe interacción entre ceftazidima y avibactam ni entre ceftazidima/avibactam y metronidazol. Otros tipos de interacción: El tratamiento concomitante con altas dosis de cefalosporinas y medicamentos nefrotóxicos como aminoglucósidos o diuréticos potentes (ej. furosemida) puede perjudicar la función renal (ver Advertencias). Cloranfenicol es antagonista in vitro de ceftazidima y de otras cefalosporinas. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo, pero debe evitarse esta combinación debido a la posibilidad de antagonismo in vivo. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Tras la administración de ZAVICEFTA pueden producirse reacciones adversas (p.ej. mareo) que pueden influir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver Reacciones adversas).

Conservación.

Conservar a temperatura ambiente no superior a 25°C, en el envase original para protegerlo de la luz. Solución diluida: Se ha demostrado estabilidad química y física de la solución diluida durante un período de hasta 24 horas a 2 - 8°C, seguido de hasta 12 horas a no más de 25°C. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían superar las 24 horas a 2 - 8 °C, a menos que la reconstitución/dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Sobredosificación.

La sobredosis con ceftazidima/avibactam puede producir secuelas neurológicas, incluyendo encefalopatía, convulsiones y coma por el componente ceftazidima. Los niveles séricos de ceftazidima pueden reducirse mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal. A lo largo de un período de hemodiálisis de 4 horas, se eliminó el 55% de la dosis de avibactam. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con alguno de los Centros de Toxicología del país. Entre otros: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4 962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4 654-6648/4 658-7777. Hospital de Pediatría "Dr. Garrahan": (011) 4 943-1455.

Presentación.

Envase que contiene 10 frascos ampolla para Uso Hospitalario Exclusivo.

Revisión.

Enero 2018. LPD: 24/Jun/2016.