YERVOY^®

BRISTOL-M.S.

Ipilimumab.

Anticuerpo monoclonal humano recombinante que se une al antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). Inmunoglobulina IgGl K.

Composición.

Frascos ampolla/viales de un solo uso de 50 mg/10 mL (5 mg/mL) y 200 mg/40 mL (5 mg/mL). Cada frasco ampolla/vial de 10 mL contiene 50 mg de ipilimumab. Cada frasco ampolla/vial de 40 mL contiene 200 mg de ipilimumab. Cada mililitro contiene 5 mg de ipilimumab y los siguientes excipientes: tris clorhidrato (3,15 mg), cloruro de sodio (5,85 mg), manitol (10 mg), ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) (0,04 mg), polisorbato 80 (de origen vegetal) (0,1 mg), y agua para inyección, USP con pH 7.0.

Indicaciones.

YERVOY (ipilimumab) está indicado para el tratamiento del melanoma metastásico o no extirpable.

Dosificación.

La dosis recomendada de YERVOY es 3 mg/kg administrados en forma intravenosa durante 90 minutos, cada 3 semanas, hasta un total de 4 dosis. Modificaciones de la dosis recomendada: Interrumpir la dosis programada de YERVOY si se presentan reacciones adversas moderadas mediadas por la respuesta inmunitaria o una endocrinopatía sintomática. En el caso de los pacientes en quienes las reacciones adversas han desaparecido en forma parcial o completa (grados 0-1) y que reciben menos de 7,5 mg de prednisona o una sustancia equivalente al día, continuar con la administración de YERVOY en dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas hasta que se administren las 4 dosis programadas o hasta que hayan transcurrido 16 semanas a partir de la primera dosis, lo que ocurra en primer término. Discontinuar la administración de YERVOY en forma permanente si: Se presentan reacciones adversas moderadas persistentes o no se puede reducir la dosis de corticoesteroides a 7,5 mg de prednisona o una sustancia equivalente al día. No se puede completar el tratamiento en forma completa dentro de las 16 semanas a partir de la administración de la primera dosis. Se presentan reacciones adversas graves o con riesgo de muerte, lo cual incluye cualquiera de las siguientes afecciones: Colitis con dolor abdominal; fiebre; íleo o signos peritoneales; aumento de la frecuencia de deposiciones (7 o más sobre el nivel basal); incontinencia fecal; necesidad de hidratación intravenosa durante más de 24 horas; hemorragia gastrointestinal y perforación gastrointestinal. Niveles de aspartato aminotransferasa (AST) o de alanina aminotransferasa (ALT) > 5 veces el límite superior normal o niveles de bilirrubina total > 3 veces el límite superior normal. Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o erupción cutánea complicada por úlceras dérmicas en todo su espesor o manifestaciones necróticas, ampollosas o hemorrágicas. Neuropatía motora o sensorial grave, síndrome de Guillain-Barré o miastenia gravis. Reacciones graves mediadas por la respuesta inmunitaria que afecten cualquier sistema orgánico (p. ej., nefritis, neumonitis, pancreatitis, miocarditis no infecciosa). Enfermedad ocular mediada por la respuesta inmunitaria que no responde al tratamiento inmunosupresor tópico. Preparación y administración: No agitar el producto. Verificar visualmente que no haya partículas ni decoloración en los productos farmacológicos parenterales antes de la administración. Desechar el vial si la solución está turbia, presenta una decoloración pronunciada (el color de la solución puede ser amarillo pálido) o si presenta partículas extrañas que no sean transparentes o blancas, o partículas amorfas. Preparación de la solución: Dejar reposar los viales a temperatura ambiente durante, aproximadamente, 5 minutos antes de preparar la infusión. Extraer el volumen necesario de YERVOY y colocarlo en una bolsa para infusión intravenosa. Diluir con cloruro de sodio para inyección al 0,9% o dextrosa al 5% para inyección, a fin de preparar una solución diluida con una concentración final que oscile entre 1 mg/mL a 2 mg/mL. Mezclar la solución diluida por inversión suave. Almacenar la solución diluida durante no más de 24 horas bajo refrigeración (2°C a 8°C) o a una temperatura entre 20°C a 25°C. Descartar la porción de solución no utilizada. Descartar los viales parcialmente usados o vacíos de YERVOY. Instrucciones de administración: No mezclar YERVOY con otros productos medicinales ni administrarlo como infusión junto con otros productos medicinales. Limpiar la vía intravenosa con cloruro de sodio para inyección al 0,9% o dextrosa para inyección al 5%, después de cada dosis. Administrar la solución diluida durante 90 minutos a través de una vía intravenosa que contenga un filtro en línea estéril, no pirogénico, con baja unión a proteínas. Administrar la solución diluida dentro de las 24 horas de su preparación.

Contraindicaciones.

YERVOY está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a ipilimumab o a cualquier componente del producto.

Reacciones adversas.

Las siguientes reacciones adversas se analizan en mayor detalle en otras secciones del prospecto. Enterocolitis mediada por la respuesta inmunitaria. Hepatitis mediada por la respuesta inmunitaria. Dermatitis mediada por la respuesta inmunitaria. Neuropatías mediadas por la respuesta inmunitaria. Endocrinopatías mediadas por la respuesta inmunitaria. Otras reacciones adversas mediadas por la respuesta inmunitaria, incluidas las manifestaciones oculares. Experiencia en estudios clínicos: Las reacciones adversas más frecuentes (5%) que se presentaron en los pacientes que recibieron 3 mg/kg de YERVOY fueron: fatiga, diarrea, prurito, erupción cutánea y colitis. La Tabla 1 incluye determinadas reacciones adversas observadas en el Estudio 1, que se presentaron en, al menos, el 5% de los pacientes en los grupos que recibían YERVOY y que registraron un aumento de, al menos, el 5% en su incidencia en comparación con el grupo de control que recibía gp100, para los eventos de todos los grados, y un aumento en la incidencia de, al menos, el 1% con respecto al grupo de control para los eventos de grados 3-5.

La Tabla 2 incluye la incidencia por paciente de reacciones adversas graves, con riesgo de muerte o mortales mediadas por la respuesta inmunitaria obtenida a partir del Estudio 1.

En los estudios clínicos en los que se utilizaron dosis de YERVOY de entre 0,3 a 10 mg/kg, también se informaron las siguientes reacciones adversas (incidencia menor del 1%, a menos que se especifique lo contrario): urticaria (2%), úlcera del intestino grueso, esofagitis, síndrome disneico agudo, insuficiencia renal y reacción a la infusión. En función de la experiencia obtenida en todo el programa clínico del melanoma, la incidencia y la gravedad de la enterocolitis y la hepatitis parecen estar relacionadas con la dosis. Experiencia posterior a la comercialización del producto: Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso de YERVOY posterior a su aprobación. Dado que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una problación de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Trastornos dérmicos y del tejido subcutáneo: Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). Inmunogenicidad: En los estudios clínicos, el 1,1% de los 1.024 pacientes evaluables tuvieron un resultado positivo en un ensayo de electroquimioluminiscencia (ECL) para los anticuerpos de unión contra el ipilimumab. Este ensayo presenta limitaciones sustanciales para detectar los anticuerpos contra el ipilimumab en presencia del ipilimumab. No se observaron reacciones peri-infusionales ni reacciones relacionadas con la infusión en relación con la hipersensibilidad o la anafilaxia en estos 11 pacientes, tampoco se detectaron anticuerpos neutralizantes contra el ipilimumab. Dado que los niveles mínimos del ipilimumab interfieren en los resultados del ensayo de ECL, se realizó un análisis de un subgrupo en la cohorte de dosis con los niveles mínimos. En este análisis, el 6,9% de los 58 pacientes evaluables que recibieron tratamiento con dosis de 0,3 mg/kg tuvieron un resultado positivo en la prueba de anticuerpos de unión contra el ipilimumab. Los resultados del ensayo de inmunogenicidad dependen en gran medida de varios factores, que incluyen: la sensibilidad y especificidad del ensayo, la metodología del ensayo, la manipulación de las muestras, el momento en que se extraen las muestras, los medicamentos concomitantes y las enfermedades subyacentes. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de los anticuerpos contra YERVOY con las incidencias de los anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.

Advertencias.

YERVOY puede provocar reacciones graves y mortales mediadas por la respuesta inmunitaria a causa de la activación y proliferación de las células T. Enterocolitis mediada por la respuesta inmunitaria: Se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de enterocolitis (como diarrea, dolor abdominal, moco o sangre en las heces, con o sin fiebre) y de perforación intestinal (como íleo y signos peritoneales). En los pacientes sintomáticos, se deben descartar las causas infecciosas y se debe considerar una evaluación endoscópica en el caso de los síntomas persistentes o graves. Discontinuar la administración de YERVOY en forma permanente en los pacientes que presentan enterocolitis grave y comenzar el tratamiento con corticoesteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o una sustancia equivalente. Una vez que el paciente mejore y presente el grado 1 o un grado menor, se debe comenzar a disminuir progresivamente la administración de corticoesteroides y continuar disminuyendo esta administración durante, al menos, 1 mes. En estudios clínicos, la disminución progresiva de la administración de corticoesteroides provocó, en algunos pacientes, la recurrencia o el empeoramiento de los síntomas de la enterocolitis. Se debe interrumpir el tratamiento con YERVOY si el paciente presenta enterocolitis moderada; se debe administrar un tratamiento antidiarreico y, si la afección continúa durante más de 1 semana, se debe iniciar un tratamiento con corticoesteroides sistémicos a una dosis de 0,5 mg/kg/día de prednisona o una sustancia equivalente. Hepatitis mediada por la respuesta inmunitaria: Se deben controlar las pruebas de la función hepática (niveles de transaminasa hepática y bilirrubina), y se debe evaluar a los pacientes para detectar signos y síntomas de hepatotoxicidad antes de cada dosis de YERVOY. En los pacientes que presentan hepatotoxicidad, se deben descartar causas infecciosas o malignas, y se debe aumentar la frecuencia de las pruebas de la función hepática hasta su resolución. Se debe discontinuar la administración de YERVOY de modo permanente en los pacientes con hepatotoxicidad de grados 3-5, y se debe administrar un tratamiento con corticoesteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o una sustancia equivalente. Cuando las pruebas de función hepática muestren una mejoría sostenida o los valores regresen al nivel basal, se debe comenzar a reducir en forma progresiva la administración de corticoesteroides durante 1 mes. En el programa de desarrollo clínico de YERVOY, se administró el tratamiento con micofenolato en los pacientes que presentaban hepatitis grave persistente a pesar de las dosis altas de corticoesteroides. Se debe interrumpir la administración de YERVOY en los pacientes que presentan una hepatotoxicidad de grado 2. Administración concurrente con vemurafenib: En un ensayo de hallazgo de dosis, se produjeron aumentos de Grado 3 en las transaminasas, con o sin aumentos concomitantes de la bilirrubina total, en 6 de 10 pacientes que recibieron YERVOY (3 mg/kg) y vemurafenib (960 mg dos veces por día o 720 mg dos veces por día) en forma concurrente. Dermatitis mediada por la respuesta inmunitaria: Se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de dermatitis, como erupción cutánea y prurito. A menos que se haya establecido otra causa, los signos y síntomas de la dermatitis deben considerarse mediados por la respuesta inmunitaria. Se debe discontinuar la administración de YERVOY de modo permanente en los pacientes que presentan el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o erupción cutánea complicada por úlceras dérmicas de espesor total, o manifestaciones necróticas, ampollosas o hemorrágicas. Se deben administrar corticoesteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o una sustancia equivalente. Cuando la dermatitis está controlada, debe comenzar a disminuirse la administración de corticoesteroides en forma progresiva durante un período de, al menos, 1 mes. Se debe interrumpir la administración de YERVOY en pacientes que presentan signos y síntomas de moderados a graves. La dermatitis de leve a moderada, como la erupción cutánea o el prurito localizados, debe tratarse de modo sintomático. Se deben administrar corticoesteroides sistémicos o tópicos si no se observan mejorías en los síntomas en el término de 1 semana. Neuropatías mediadas por la respuesta inmunitaria: Se debe controlar a los pacientes para detectar síntomas de neuropatía motora o sensorial, como debilidad unilateral o bilateral, alteraciones sensoriales o parestesia. Se debe discontinuar la administración de YERVOY en forma permanente en los pacientes que presentan neuropatía grave (que interfiere en sus actividades diarias), como síndromes parecidos al de Guillain-Barré. Se debe administrar un tratamiento, según corresponda, para la neuropatía grave. Debe considerarse comenzar a administrar corticoesteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o una sustancia equivalente para el tratamiento de la neuropatía grave. Se debe interrumpir la dosis de YERVOY en los pacientes que presentan neuropatía moderada (que no interfiere en sus actividades diarias). Endocrinopatías mediadas por la respuesta inmunitaria: Se debe controlar a los pacientes para detectar síntomas y signos clínicos de inflamación de la glándula pituitaria, insuficiencia suprarrenal (incluida la insuficiencia suprarrenal aguda), e hipertiroidismo o hipotiroidismo. Los pacientes pueden presentar fatiga, dolor de cabeza, cambios en el estado mental, dolor abdominal, hábitos intestinales inusuales e hipotensión, o síntomas no específicos que pueden parecerse a síntomas de otras afecciones, como metástasis en el cerebro o enfermedades subyacentes. A menos que se haya identificado otra causa, los signos y síntomas de las endocrinopatías deben considerarse mediados por la respuesta inmunitaria. Se deben realizar pruebas para controlar la función tiroidea y análisis bioquímicos clínicos al comienzo del tratamiento, antes de cada dosis, y según la indicación clínica en función de los síntomas. En una cantidad limitada de pacientes, se diagnosticó la inflamación de la glándula pituitaria mediante estudios de diagnóstico por imágenes a través del agrandamiento de la glándula pituitaria. Se debe interrumpir la administración de YERVOY en los pacientes sintomáticos. Se debe comenzar la administración de corticoesteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o una sustancia equivalente, y comenzar un tratamiento adecuado de reemplazo hormonal. Otras reacciones adversas mediadas por la respuesta inmunitaria, incluidas las manifestaciones oculares: Se observaron las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas mediadas por la respuesta inmunitaria en menos del 1% de los pacientes tratados con YERVOY en el Estudio 1: nefritis, neumonitis, meningitis, pericarditis, uveítis, iritis y anemia hemolítica. En el programa de desarrollo clínico de YERVOY, también se informaron las siguientes reacciones adversas probablemente mediadas por la respuesta inmunitaria con menos del 1% de incidencia: miocarditis, angiopatía, arteritis temporal, vasculitis, polimialgia reumática, conjuntivitis, blefaritis, epiescleritis, escleritis, vasculitis leucocitoclástica, eritema multiforme, psoriasis, pancreatitis, artritis, tiroiditis autoinmunitaria, sarcoidosis, hipoacusia neurosensorial, neuropatía central autoinmune (encefalitis), miositis, polimiositis y miositis ocular. Se debe discontinuar la administración de YERVOY en forma permanente si se presentan reacciones adversas clínicamente significativas o reacciones adversas graves mediadas por la respuesta inmunitaria. Se debe iniciar la administración de corticoesteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o una sustancia equivalente para el tratamiento de las reacciones adversas graves mediadas por la respuesta inmunitaria. Se deben administrar gotas oftálmicas con corticoesteroides a los pacientes que desarrollan uveítis, iritis o epiescleritis. Se debe discontinuar la administración de YERVOY en forma permanente para el tratamiento de las enfermedades oculares mediadas por la respuesta inmunitaria que no responden al tratamiento inmunosupresor local.

Interacciones.

No se han realizado estudios formales de interacción medicamentosa con YERVOY. Uso en poblaciones específicas: Embarazo: Embarazo Categoría C No se dispone de estudios adecuados y bien controlados sobre la administración de YERVOY en mujeres embarazadas. Se debe usar YERVOY durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. No se detectaron efectos adversos relacionados con el tratamiento sobre la reproducción durante los primeros dos trimestres del embarazo. A partir del tercer trimestre, los grupos tratados con ipilimumab experimentaron mayor incidencia de toxicidades severas, incluidos abortos, nacimientos de crías muertas, partos prematuros (con el correspondiente menor peso al nacimiento) y mayor incidencia de mortalidad infantil de manera relacionada con la dosis, en comparación con los controles. La IgG1 humana atraviesa la barrera placentaria. Ipilimumab es una IgG1; por lo tanto, la madre puede transmitir ipilimumab al feto en desarrollo. Mujeres en período de lactancia: Debido a que muchos fármacos se secretan en la leche humana y al potencial de que se produzcan reacciones adversas graves en los niños lactantes a causa de la administración de YERVOY, debe tomarse una decisión respecto de interrumpir la lactancia o la administración de YERVOY considerándose la importancia de YERVOY para la madre. Uso pediátrico: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de YERVOY en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: No se observaron diferencias generales en la eficacia ni en la seguridad entre los pacientes de edad avanzada (65 años o más) y los pacientes más jóvenes (menores de 65 años). Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total [TB] > 1,0 a 1,5 × límite superior del rango normal [ULN] o AST > ULN). YERVOY no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (TB > 1,5 a 3,0 × ULN y cualquier valor de AST) o severa (TB > 3 × ULN y cualquier valor de AST). Toxicología no clínica: Carcinogénesis, mutagénesis, disfunción de la fertilidad: Carcinogénesis: El potencial carcinogénico del ipilimumab no se ha evaluado en estudios en animales a largo plazo. Mutagénesis: El potencial genotóxico del ipilimumab no se ha evaluado. Disfunción de la fertilidad: No se han llevado a cabo estudios de la fertilidad con ipilimumab.

Conservación.

Almacenar YERVOY bajo refrigeración a una temperatura de 2°C a 8°C. No se debe congelar o agitar. Los frascos ampolla/viales deben protegerse de la luz.

Sobredosificación.

No se dispone de información acerca de la sobredosis con YERVOY. Ante la eventualidad de una sobredosis, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777.

Información al paciente.

Informar a los pacientes acerca del riesgo potencial de reacciones adversas mediadas por la respuesta inmunitaria. Recomendar a los pacientes que lean la Información para el Paciente para YERVOY antes de cada infusión de YERVOY. Informar a las mujeres que YERVOY puede causar daño fetal. Advertir a las mujeres en período de lactancia que no deben amamantar a sus hijos durante el tratamiento con YERVOY.

Presentación.

YERVOY se encuentra disponible en las siguientes presentaciones: Un frasco ampolla/vial inyectable de 50 mg (5 mg/mL), de un solo uso. Un frasco ampolla/vial inyectable de 200 mg (5 mg/mL), de un solo uso.

Revisión.

23-FEB-2016. Disp. N° 1798-16.