XTANDI^®

RAFFO

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas hormonales y agentes relacionados, antiandrógenos.

Composición.

XTANDI^® - 40 mg comprimidos recubiertos: Cada comprimido recubierto contiene 40 mg de enzalutamida. XTANDI^® - 80 mg comprimidos recubiertos: Cada comprimido recubierto contiene 80 mg de enzalutamida.

Indicaciones.

XTANDI^® está indicado para: el tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm) en combinación con terapia de privación androgénica. El tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata no metastásico de alto riesgo resistente a la castración (CPRC). El tratamiento de hombres adultos con CPRC metastásico que son asintomáticos o levemente sintomáticos tras el fracaso del tratamiento de privación de andrógenos en los cuales la quimioterapia aún no está clínicamente indicada. El tratamiento de hombres adultos con CPRC metastásico cuya enfermedad ha progresado en el tratamiento con docetaxel o después de este tratamiento.

Dosificación.

El tratamiento con enzalutamida debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento del cáncer de próstata. Posología: La dosis recomendada es de 160 mg de enzalutamida (cuatro comprimidos recubiertos de 40 mg o dos comprimidos recubiertos de 80 mg) como única dosis oral diaria. La castración médica con un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) debe continuar durante el tratamiento de los pacientes no castrados quirúrgicamente. Si un paciente olvida tomar XTANDI^® a la hora habitual, la dosis prescrita debe tomarse lo más cerca posible de la hora habitual. Si un paciente olvida la dosis durante un día entero, el tratamiento debe reanudarse al día siguiente con la dosis diaria habitual. Si un paciente presenta una toxicidad de ≥ grado 3 o una reacción adversa intolerable, la dosis debe suspenderse por una semana o hasta que los síntomas mejoren a ≤ Grado 2, y luego se reanuda a la misma dosis o a una dosis reducida (120 mg o 80 mg) si se justifica. Administración concomitante con inhibidores potentes de CYP2C8: De ser posible, debe evitarse la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP2C8. Si a los pacientes se les debe administrar de forma simultánea un inhibidor potente de CYP2C8, la dosis de enzalutamida debe reducirse a 80 mg una vez al día. Si se suspende la administración de forma simultánea del inhibidor potente de CYP2C8, la dosis de enzalutamida debe volver a la dosis utilizada antes de la iniciación del inhibidor potente de CYP2C8. Ancianos: No es necesario ajustar la dosis para las personas mayores. Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve, moderado o severo (Child-Pugh Clase A, B o C, respectivamente). Sin embargo, se ha observado un aumento de la vida media del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia renal leve o moderado. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en estado terminal. Población pediátrica: No existe un uso relevante de enzalutamida en la población pediátrica para indicar el tratamiento para hombres adultos con CPRC y CPHSm. Método de administración XTANDI^® es para administración oral. Los comprimidos recubiertos no deben ser cortados, triturados o masticados, sino que deben consumirse enteros con agua, y pueden consumirse con o sin alimentos. No mastique, corte o aplaste los comprimidos antes de tragarlos. Enzalutamida no debe ser manipulada por personas que no sean el paciente o sus cuidadores. En función de su mecanismo de acción y en la toxicidad fetal embrionaria observada en ratones, enzalutamida puede perjudicar a un feto en desarrollo. Las mujeres que están o pueden quedar embarazadas no deben manipular comprimidos de enzalutamida rotos o dañados sin protección, por ejemplo, con guantes.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección de composición. Mujeres que están o pueden quedar embarazadas (ver la sección Fertilidad, Embarazo y Lactancia).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más comunes son astenia/fatiga, bochornos, hipertensión y caídas. Otras reacciones adversas importantes son las fracturas, los trastornos cognitivos y la neutropenia. Se produjeron convulsiones en el 0,5% de los pacientes tratados con enzalutamida, el 0,1% de los pacientes tratados con placebo y el 0,3% de los pacientes tratados con bicalutamida. Se han informado casos raros de síndrome de encefalopatía reversible posterior en pacientes tratados con enzalutamida. Lista tabulada de reacciones adversas: Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos se enumeran a continuación por categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥1/1,000 a < 1/100); rara (≥1/10,000 a < 1/1,000); muy rara ( < 1/10,000); desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Convulsiones: En estudios clínicos controlados, 21 pacientes (0,5%) experimentaron una convulsión de los 4081 pacientes tratados con una dosis diaria de 160 mg de enzalutamida, mientras que tres pacientes ( < 0,1%) que recibieron placebo y un paciente (0,3%) que recibió bicalutamida, presentaron una convulsión. La dosis parece ser un importante factor de predicción del riesgo de convulsiones, como se refleja en los datos preclínicos y en los datos de un estudio de aumento de dosis. En los estudios clínicos controlados, se excluyeron los pacientes con convulsiones previas o factores de riesgo de convulsiones. En el ensayo de un solo grupo 9785-CL-0403 (UPWARD) para evaluar la incidencia de las convulsiones en pacientes con factores de predisposición a las convulsiones (de los cuales el 1,6% tenía antecedentes de convulsiones), 8 de 366 (2,2%) pacientes tratados con enzalutamida presentaron una convulsión. La duración mediana del tratamiento fue de 9,3 meses. Se desconoce el mecanismo por el cual enzalutamida puede reducir el umbral de las convulsiones, pero podría relacionarse con los datos de los estudios in vitro que muestran que enzalutamida y su metabolito activo se unen y pueden inhibir la actividad del canal del cloruro en el ácido aminobutírico gamma. Cardiopatía isquémica: En estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo, se produjo una cardiopatía isquémica en el 2,8% de los pacientes tratados con enzalutamida más ADT, en comparación con el 1,3% de los pacientes tratados con placebo más ADT.

Advertencias.

Riesgo de convulsiones: La administración de enzalutamida se ha asociado con las convulsiones (consulte la sección Reacciones adversas). La decisión de continuar con el tratamiento en los pacientes que desarrollan convulsiones debe tomarse caso a caso. Síndrome de encefalopatía reversible posterior Ha habido casos raros de síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES) en pacientes que reciben XTANDI^® (ver la sección Reacciones adversas). El PRES es un trastorno raro neurológico reversible que puede presentarse con síntomas de rápida evolución, como convulsiones, dolor de cabeza, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de PRES requiere la confirmación por imágenes del cerebro, preferiblemente por resonancia magnética (IRM). Se recomienda suspender el tratamiento con XTANDI^® en pacientes que desarrollan PRES. Administración concomitante con otros medicamentos: Enzalutamida es un potente inductor de enzimas y puede provocar la pérdida de eficacia de muchos medicamentos de administración común (ver los ejemplos en la sección Interacciones). Por consiguiente, al iniciar el tratamiento con enzalutamida debe realizarse un examen de los medicamentos concomitantes. La administración concomitante de enzalutamida con medicamentos que son sustratos sensibles de muchas enzimas metabolizadoras o transportadoras (ver la sección Interacciones) debe evitarse en general si su efecto terapéutico es de gran importancia para el paciente y si no es fácil realizar ajustes de dosis basados en la monitorización de la eficacia o de las concentraciones plasmáticas. Debe evitarse la administración de forma simultánea con anticoagulantes similares a la warfarina y la cumarina. Si XTANDI^® se administra de forma simultánea con un anticoagulante metabolizado por CYP2C9 (como la warfarina o el acenocumarol), se debe llevar a cabo un monitoreo adicional de la Relación Normalizada Internacional (INR). Insuficiencia renal: Se requiere precaución en los pacientes con deterioro renal grave, ya que enzalutamida no se ha estudiado en esta población de pacientes. Insuficiencia hepática grave: Se ha observado un aumento de la vida media del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave, posiblemente relacionado con el aumento de la distribución de los tejidos. La relevancia clínica de esta observación sigue siendo desconocida. Sin embargo, se prevé un tiempo prolongado para alcanzar concentraciones de estado de equilibrio, y el tiempo para el máximo efecto farmacológico, así como el tiempo para el inicio y la disminución de la inducción de la enzima (ver la sección Interacciones) puede aumentar. Enfermedad cardiovascular reciente: Los estudios de fase 3 excluyeron a los pacientes con infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses) o angina inestable (en los últimos 3 meses), la insuficiencia cardiaca de clase III o IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA), excepto si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥45%, bradicardia o hipertensión no controlada. Esto debe tenerse en cuenta si se prescribe XTANDI^® en estos pacientes. Administración con quimioterapia: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de la administración concomitante de XTANDI^® con la quimioterapia citotóxica. La administración de forma simultánea de enzalutamida no tiene ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de docetaxel intravenoso (ver la sección Interacciones); sin embargo, no puede excluirse un aumento de la incidencia de neutropenia inducida por docetaxel. Reacciones de hipersensibilidad: Se han observado reacciones de hipersensibilidad en el tratamiento con enzalutamida, que se manifestaron por síntomas que incluyen, entre otros, exantema o edema de la cara, la lengua, los labios o la faringe (ver la sección Reacciones adversas). Efectos sobre la capacidad para conducir y operar maquinaria: XTANDI^® puede influir en forma moderada en la capacidad de conducir y operar maquinarias ya que se han informado eventos psiquiátricos y neurológicos, incluidas las convulsiones (ver la sección Reacciones adversas). Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo potencial de experimentar un evento psiquiátrico o neurológico mientras conducen u operan maquinarias. No se han realizado estudios para evaluar los efectos de enzalutamida en la capacidad de conducir y operar maquinarias.

Interacciones.

Posibilidad de que otros medicamentos afecten las exposiciones de enzalutamida Inhibidores de la CYP2C8: La CYP2C8 desempeña un papel importante en la eliminación de enzalutamida y en la formación de su metabolito activo. Tras la administración oral del potente inhibidor de la CYP2C8, gemfibrozil (600 mg dos veces al día) a pacientes de sexo masculino sanos, el ABC de enzalutamida aumentó en un 326%, mientras que el Cmáx de enzalutamida disminuyó en un 18%. Por la suma de enzalutamida no unida más el metabolito activo no unido, el ABC aumentó un 77% mientras que el Cmáx disminuyó un 19%. Los inhibidores fuertes (p. ej., gemfibrozil) de la CYP2C8 deben evitarse o administrarse con precaución durante el tratamiento con enzalutamida. Si a los pacientes se les debe administrar de forma simultánea un inhibidor fuerte de CYP2C8, la dosis de enzalutamida debe reducirse a 80 mg una vez al día (ver sección: Dosificación). Inhibidores de la CYP3A4: La CYP3A4 tiene un papel menor en el metabolismo de enzalutamida. Después de la administración oral del fuerte inhibidor de la CYP3A4 itraconazol (200 mg una vez al día) a pacientes de sexo masculinos sanos, el ABC de enzalutamida aumentó en un 41%, mientras que el Cmáx se mantuvo sin cambios. Para la suma de enzalutamida no unida más el metabolito activo no unido, el ABC aumentó en un 27%, mientras que el Cmáx se mantuvo sin cambios. No es necesario ajustar la dosis cuando XTANDI^® se administra de forma simultánea con inhibidores de la CYP3A4. Inductores de la CYP2C8 y la CYP3A4: Tras la administración oral a hombres sanos de rifampicina (600 mg una vez al día), un inductor moderado del CYP2C8 y un inductor potente del CYP3A4, el ABC de enzalutamida más el metabolito activo disminuyó en un 37%, mientras que el Cmáx permaneció sin cambios. No es necesario ajustar la dosis cuando XTANDI^® se administra de forma simultánea con los inductores de la CYP2C8 o la CYP3A4. Potencial de enzalutamida para afectar la exposición a otros medicamentos: Inducción de enzimas: Enzalutamida es un potente inductor de enzimas y aumenta la síntesis de muchas enzimas y transportadores; por lo tanto, se espera una interacción con muchos medicamentos comunes que son sustratos de las enzimas o transportadores. La reducción de las concentraciones plasmáticas puede ser considerable y dar lugar a la pérdida o reducción del efecto clínico. También existe el riesgo de que aumente la formación de metabolitos activos. Entre las enzimas que pueden inducirse figuran la CYP3A en el hígado y el intestino, la CYP2B6, la CYP2C9, la CYP2C19 y la uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasa (UGT, enzimas conjugadoras de glucurón). También puede inducirse la proteína de transporte P-gp, y probablemente también otros transportadores, por ejemplo, la proteína 2 asociada a la resistencia a varios medicamentos (MRP2), la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1). Los estudios in vivo han demostrado que enzalutamida es un fuerte inductor de la CYP3A4 y un inductor moderado de la CYP2C9 y la CYP2C19. La administración de forma simultánea de enzalutamida (160 mg una vez al día) con dosis orales únicas de sustratos sensibles de la CYP en pacientes con cáncer de próstata produjo una disminución del 86% en el ABC de midazolam (sustrato de la CYP3A4), una disminución del 56% en el ABC de S-warfarina (sustrato de la CYP2C9) y una disminución del 70% en el ABC de omeprazol (sustrato de la CYP2C19). La UGT1A1 también puede haber sido inducida. En un estudio clínico en pacientes con CPRC metastásico, enzalutamida (160 mg una vez al día) no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de docetaxel administrado por vía intravenosa (75 mg/m2 por infusión cada 3 semanas). El ABC de docetaxel disminuyó en un 12% [proporción media geométrica (GMR) = 0,882 (IC del 90%: 0,767; 1,02)], mientras que el Cmáx disminuyó un 4% [GMR = 0,963 (IC del 90%: 0,834; 1,11)]. Se esperan interacciones con ciertos medicamentos que se eliminan a través del metabolismo o el transporte activo. Si su efecto terapéutico es de gran importancia para el paciente y no es fácil ajustar las dosis en función del monitoreo de la eficacia o las concentraciones plasmáticas, estos medicamentos deben evitarse o administrarse con precaución. Se sospecha que el riesgo de lesión hepática tras la administración de paracetamol es mayor en los pacientes tratados de forma concomitante con inductores de enzimas. Los grupos de medicamentos que pueden verse afectados son, entre otros, los siguientes: Analgésicos (p. ej., fentanilo, tramadol). Antibióticos (p. ej., claritromicina, doxiciclina). Agentes anticancerígenos (p. ej., cabazitaxel). Antiepilépticos (p. ej., carbamazepina, clonazepam, fenitoína, primidona, ácido valproico). Antipsicóticos (p. ej., haloperidol). Antitrombóticos (p. ej., acenocumarol, warfarina, clopidogrel). Betabloqueadores (p. ej., bisoprolol, propranolol). Bloqueadores de los canales de calcio (p. ej., diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, verapamilo). Glucósidos cardíacos (p. ej., digoxina). Corticosteroides (p. ej., dexametasona, prednisolona). Los antivirales del VIH (p. ej., indinavir, ritonavir). Hipnóticos (p. ej., diazepam, midazolam, zolpidem). Inmunodepresor (p. ej., tacrolimus). Inhibidor de la bomba de protones (p. ej., omeprazol). Las estatinas metabolizadas por la CYP3A4 (p. ej., atorvastatina, simvastatina). Agentes tiroideos (p. ej., levotiroxina). Es posible que el pleno potencial de inducción de enzalutamida no se produzca hasta aproximadamente un mes después del comienzo del tratamiento, cuando se alcancen las concentraciones plasmáticas en estado estable de enzalutamida, aunque es posible que algunos efectos de inducción se manifiesten antes. Los pacientes que consumen medicamentos que son sustratos de la CYP2B6, la CYP3A4, la CYP2C9, la CYP2C19 o la UGT1A1 deben ser evaluados para detectar la posible pérdida de efectos farmacológicos (o el aumento de los efectos en los casos en que se forman metabolitos activos) durante el primer mes de tratamiento con enzalutamida y debe considerarse el ajuste de la dosis según corresponda. Teniendo en cuenta la prolongada vida media de enzalutamida (5,8 días), los efectos sobre las enzimas pueden persistir durante un mes o más después de suspender enzalutamida. Puede ser necesario reducir gradualmente la dosis del medicamento concomitante al suspender el tratamiento con enzalutamida. Sustratos de la CYP1A2 y la CYP2C8: Enzalutamida (160 mg una vez al día) no causó un cambio clínicamente relevante en el ABC o el Cmáx de la cafeína (sustrato de la CYP1A2) o pioglitazona (sustrato de la CYP2C8). El ABC de pioglitazona aumentó en un 20%, mientras que el Cmáx disminuyó en un 18%. El ABC y el Cmáx de la cafeína disminuyeron un 11% y un 4%, respectivamente. No se indica ningún ajuste de dosis cuando se administra de forma simultánea con un sustrato de la CYP1A2 o la CYP2C8 con XTANDI^®. Sustratos de la P-gp: Los datos in vitro indican que enzalutamida puede ser un inhibidor del transportador de eflujo de la P-gp. El efecto de enzalutamida en los sustratos de la P-gp no se ha evaluado in vivo; sin embargo, en condiciones de administración clínica, enzalutamida puede ser un inductor de la P-gp mediante la activación del receptor nuclear de pregnano (PXR). Los medicamentos con un rango terapéutico reducido que son sustratos de P-gp (p. ej., colchicina, etexilato de dabigatrán o digoxina) deben administrarse con precaución cuando se administran concomitantemente con XTANDI^® y pueden requerir un ajuste de la dosis para mantener las concentraciones plasmáticas óptimas. Sustratos del BCRP, MRP2, OAT3 y OCT1: En función de los datos in vitro, no puede descartarse la inhibición del BCRP y el MRP2 (en el intestino), así como del transportador orgánico de aniones 3 (OAT3) y del transportador orgánico de cationes 1 (OCT1) (sistémicamente). Teóricamente, la inducción de estos transportadores también es posible, y el efecto neto se desconoce actualmente. Efecto de los alimentos en las exposiciones a enzalutamida Los alimentos no tienen un efecto clínicamente significativo en el grado de exposición a enzalutamida. En los ensayos clínicos, XTANDI^® se administró sin tener en cuenta los alimentos. Fertilidad, Embarazo y Lactancia: Mujeres en edad fértil: No hay datos de humanos sobre la administración de XTANDI^® durante el embarazo y este medicamento no se puede administrar en mujeres en edad fértil. Este medicamento puede causar daño al feto o la pérdida potencial del embarazo si lo consumen mujeres embarazadas. Anticoncepción en hombres y mujeres: No se sabe si enzalutamida o sus metabolitos están presentes en el semen. Se requiere el uso de un preservativo durante y 3 meses después del tratamiento con enzalutamida si el paciente participa en una actividad sexual con una mujer embarazada. Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, se debe utilizar un preservativo y otro método anticonceptivo durante y 3 meses después del tratamiento. Los estudios en animales han demostrado la toxicidad reproductiva. En función de su mecanismo de acción y de la toxicidad fetal embrionaria observada en ratones, XTANDI^® podría perjudicar a un feto en desarrollo. Embarazo: Enzalutamida no se administra en las mujeres. Enzalutamida está contraindicado en las mujeres que están embarazadas o pueden quedar embarazadas. XTANDI^® no debe ser manipulado por personas que no sean el paciente o sus cuidadores. Las mujeres que están o pueden quedar embarazadas no deben manipular comprimidos de enzalutamida rotos o dañados sin protección, por ejemplo, con guantes. Lactancia materna: Enzalutamida no se administra en las mujeres. No se sabe si enzalutamida está presente en la leche humana. Enzalutamida y/o sus metabolitos se secretan en la leche de rata. Fertilidad: Los estudios en animales demostraron que enzalutamida afectaba al sistema reproductivo de las ratas y los perros machos. Datos preclínicos de seguridad: El tratamiento de ratones gestantes con enzalutamida produjo un aumento de la incidencia de muertes embriofetales y alteraciones externas y esqueléticas. No se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción con enzalutamida, pero en los estudios efectuados en ratas (4 y 26 semanas) y perros (4, 13 y 39 semanas) se observó atrofia, aspermia/hipospermia e hipertrofia/hiperplasia en el aparato reproductor, compatibles con la actividad farmacológica de la enzalutamida. En los estudios realizados en ratones (4 semanas), ratas (4 y 26 semanas) y perros (4, 13 y 39 semanas), las alteraciones de los órganos reproductores asociadas con la enzalutamida fueron disminuciones del peso de los órganos con atrofia de la próstata y del epidídimo. Se observaron hipertrofia y/o hiperplasia de las células de Leydig en ratones (4 semanas) y perros (39 semanas). Otras alteraciones de los tejidos reproductores incluyeron hipertrofia/hiperplasia de la hipófisis y atrofia de las vesículas seminales en ratas, e hipospermia testicular y degeneración de los túbulos seminíferos en perros. Se observaron diferencias por sexo en las glándulas mamarias de la rata (atrofia en los machos e hiperplasia lobulillar en las hembras). Las alteraciones de los órganos reproductores en ambas especies fueron consecuentes con la actividad farmacológica de la enzalutamida y fueron reversibles o se resolvieron parcialmente tras un período de recuperación de 8 semanas. No hubo otras alteraciones importantes en patología clínica o histopatología en ningún otro sistema orgánico, incluido el hígado, en ninguna de estas especies. Estudios en ratas gestantes han mostrado que la enzalutamida o sus metabolitos se transfieren a los fetos. Después de la administración oral de enzalutamida radiomarcada con 14C a ratas en el día 14 de gestación a una dosis de 30 mg/kg (~ 1.9 veces la dosis máxima indicada en humanos), la radioactividad máxima en el feto se alcanzó 4 horas después de la administración y fue inferior a la del plasma materno con una proporción de tejido/plasma de 0,27. La radioactividad en el feto disminuyó a 0,08 veces la concentración máxima 72 horas después de la administración. Estudios en ratas lactantes han mostrado que la enzalutamida o sus metabolitos se secretan en la leche de la rata. Después de la administración oral de enzalutamida radiomarcada con 14C a ratas en el día 14 de gestación a una dosis de 30 mg/kg (~ 1.9 veces la dosis máxima indicada en humanos), la radioactividad máxima en la leche se alcanzó 4 horas después de la administración y llegó a ser hasta 3,54 veces más alta que en el plasma materno. Los resultados del estudio también mostraron que la enzalutamida y/o sus metabolitos se transfieren a los tejidos de las crías lactantes a través de la leche, y posteriormente se eliminan. Enzalutamida arrojó un resultado negativo en cuanto a genotoxicidad en una batería estándar de pruebas in vitro e in vivo. En un estudio de 6 meses en ratones rasH2 transgénicos, enzalutamida no mostró potencial carcinógeno (ausencia de hallazgos neoplásicos) a dosis de hasta 20 mg/kg por día (ABC24h ~317 mg-h/mL), lo que dio lugar a niveles de exposición plasmática similares a los de la exposición clínica (ABC24h 322 mg-h/mL) en pacientes con CPRC metastásico que recibieron 160 mg, diariamente. La dosificación diaria de ratas durante dos años con enzalutamida con 10 - 100 mg/kg/día produjo un aumento en los hallazgos neoplásicos (en comparación con los pacientes de control) que se consideraron relacionados con la farmacología primaria de la enzalutamida. Estos incluyeron timoma benigno, fibroadenoma de las glándulas mamarias y tumores benignos de las células testiculares de Leydig en los machos, tumores benignos de las células de la granulosa ovárica en las hembras, y adenoma del lóbulo anterior hipofisario en ambos sexos. Por lo general, los tumores benignos en las células de Leydig no se consideran importantes para los seres humanos sobre la base de la experiencia con otros antiandrógénicos. No está clara la pertinencia para el ser humano del timoma, adenoma hipofisario y fibroadenoma en ratas; sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de que exista una posible pertinencia. El papiloma urotelial y el carcinoma de la vejiga urinaria observados con la administración de una dosis de 100 mg/kg/día se consideran secundarios a la irritación constante causada por la mayor acumulación de cristales/cálculos urinarios en la vejiga urinaria de la rata, posiblemente debido a su estructura horizontal. No se prevé que se produzca este hallazgo en seres humanos, debido al posicionamiento vertical de la vejiga. La irritación prolongada por cristaluria o cálculos urinarios puede predisponer a las ratas a la hiperplasia urotelial y/o a la formación de tumores; sin embargo, la incidencia de cálculos en la vejiga informada en los ensayos clínicos de enzalutamida fue similar entre los grupos de enzalutamida y placebo. Los niveles de exposición alcanzados en este estudio en ratas macho en la semana 26 con 100 mg/kg por día para enzalutamida más sus metabolitos activos M1 y M2 (ABC24: enzalutamida ~457 mg-h/mL, M1 ~321 mg-h/mL, M2 ~35 mg-h/mL) fueron menores o similares a los de los pacientes con cáncer de próstata en la dosis recomendada (160 mg/día) de enzalutamida (ABC24: enzalutamida ~322 mg-h/mL, M1 ~193 mg-h/mL, M2 ~278 mgh/ mL). Enzalutamida no fue fototóxica in vitro.

Conservación.

Almacene XTANDI^® comprimidos recubiertos a temperatura ambiente entre 15 °C y 30 °C. Proteger de la humedad. No utilice este medicamento después de la fecha de vencimiento que figura en la caja. La fecha de vencimiento se refiere al último día de ese mes.

Sobredosificación.

No existe un antídoto para enzalutamida. En caso de sobredosis, se debe interrumpir el tratamiento con enzalutamida e iniciar medidas generales de apoyo teniendo en cuenta la vida media de 5,8 días. Los pacientes pueden correr un mayor riesgo de sufrir convulsiones después de una sobredosis. En caso de sobredosis o sospecha de reacción adversa, acuda al Hospital más cercano o comuníquese con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Centro de Asistencia Toxicológica de La Plata: (0221) 451-5555.

Presentación.

XTANDI^® se suministra en comprimidos recubiertos para su administración oral, disponibles en las siguientes presentaciones: 40 mg comprimidos recubiertos: Caja de cartón que contiene 4 sobres de cartón. Cada sobre de cartón incorpora un blíster de PVC/PCTFE/aluminio con 28 comprimidos recubiertos redondos, amarillos, grabados en bajo relieve con E40. Cada caja de cartón contiene 112 comprimidos recubiertos. 80 mg comprimidos recubiertos: Caja de cartón que contiene 4 sobres de cartón. Cada sobre de cartón incorpora un blíster de PVC/PCTFE/aluminio con 14 comprimidos recubiertos ovalados, amarillos, grabados en bajo relieve con E80. Cada caja de cartón contiene 56 comprimidos recubiertos.