XOTERNA® BREEZHALER®

GADOR

Agente agonista b2 adrenérgico en combinación con anticolinérgicos.

Composición.

Cada cápsula contiene: Indacaterol (como Maleato de Indacaterol 143 mg) 110 mg, Glicopirronio (como Bromuro de Glicopirronio 63 mg) 50 mg. Excipientes: Hipromelosa 45,6895 mg; Carragenina 0,4152 mg; Cloruro de potasio 0,1844 mg; FD&C Amarillo N° 5/Tartrazina (E102, CI 19140) 0,0156 mg; Lactosa monohidrato 24,757 mg; Estearato de magnesio 0,037 mg. La dosis administrada (es decir, la dosis que sale por la boquilla del inhalador) equivale a 85 mg de indacaterol y 43 mg de glicopirronio. Este medicamento contiene tartrazina como colorante.

Calim ImpuestosCalim Impuestos

Farmacología.

Mecanismo de acción Xoterna® Breezhaler®: Cuando indacaterol y glicopirronio se administran asociados en Xoterna® Breezhaler® su eficacia resulta aditiva, pues actúan de forma distinta en receptores y vías diferentes para lograr la relajación del músculo liso. Debido a la densidad diferencial de receptores b2 adrenérgicos y receptores M3 entre las vías respiratorias centrales y las vías respiratorias más periféricas, los agonistas b2 deberían relajar estas últimas de forma más eficaz, mientras que un compuesto anticolinérgico podría ser más eficaz en las vías respiratorias de mayor tamaño. Así pues, la asociación de un agonista b2 adrenérgico y un antagonista muscarínico puede resultar beneficiosa a la hora de obtener una broncodilatación óptima en todas las regiones del pulmón humano. Indacaterol: Indacaterol es un agonista b2 adrenérgico de acción prolongada, que se administra una vez al día. Los efectos farmacológicos de los agonistas b2 adrenérgicos, como indacaterol, se atribuyen, al menos parcialmente, a la estimulación de la adenilato-ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversión del trifosfato de adenosina (ATP) en 3',5'-fosfato de adenosina (monofosfato cíclico o AMPc). Las concentraciones elevadas de AMPc relajan el músculo liso de los bronquios. Los estudios in vitro indican que indacaterol ejerce una mayor actividad agonista en los receptores b2 que en los receptores b1 y b3 (más de 24 veces y 20 veces mayor, respectivamente). Dicha selectividad es similar a la de formoterol. Cuando es inhalado, indacaterol actúa localmente como broncodilatador en el pulmón. Indacaterol es un agonista parcial de los receptores b2 adrenérgicos humanos, con potencia nanomolar. En bronquios humanos aislados, surte efecto rápidamente y tiene una acción prolongada. Aunque los receptores b2 adrenérgicos son los receptores adrenérgicos que predominan en el músculo liso bronquial y los receptores b1 adrenérgicos son los receptores preponderantes en el corazón humano, también existen receptores adrenérgicos b2 en este último órgano, que abarcan del 10 al 50% de los receptores adrenérgicos totales. Se desconoce la función precisa de los receptores b2 adrenérgicos en el corazón, pero su presencia plantea la posibilidad de que incluso los agonistas b2 adrenérgicos extremadamente selectivos puedan ejercer efectos cardíacos. Glicopirronio: Glicopirronio es un antagonista (anticolinérgico) de los receptores muscarínicos de acción prolongada, que se administra por inhalación una vez al día como tratamiento broncodilatador de mantenimiento de la EPOC. Los nervios parasimpáticos constituyen la vía neural broncoconstrictora principal de las vías respiratorias, y el tono colinérgico es el componente reversible clave de la obstrucción del flujo de aire en la EPOC. Glicopirronio bloquea la acción broncoconstrictora de la acetilcolina en las fibras musculares lisas de las vías respiratorias y eso hace que estas últimas se dilaten. De los cinco subtipos de receptores muscarínicos conocidos (M1 a M5), solamente los subtipos M1, M2 y M3 desempeñan una función fisiológica definida en el pulmón humano. Bromuro de glicopirronio es un antagonista que presenta alta afinidad por esos tres subtipos de receptores. En los estudios de fijación competitiva a receptores, su selectividad por los receptores humanos M3 y M1 fue 4 a 5 veces mayor que la que tiene por los receptores humanos M2. Ejerce una acción de inicio rápido, a juzgar por los parámetros cinéticos observados de asociación o disociación de los receptores y el comienzo del efecto tras la inhalación en los estudios clínicos. Su acción prolongada puede atribuirse en parte a la concentración persistente de fármaco en los pulmones, que es un reflejo de la dilatada semivida de eliminación terminal que tiene glicopirronio una vez que se inhala con el dispositivo correspondiente, a diferencia de la semivida que se observa tras la administración intravenosa (ver Farmacocinética" - "Eliminación"). Los datos farmacocinéticos obtenidos en pulmones de ratas que inhalaron bromuro de glicopirronio proporcionan pruebas adicionales de ello. Farmacodinamia Efectos farmacodinámicos primarios La asociación de indacaterol y glicopirronio en Xoterna® Breezhaler® comienza a surtir efecto en los 5 minutos posteriores a su administración (ver "Estudios clínicos" - Tabla 2). El efecto permanece constante durante el intervalo de administración de 24 horas (ver "Estudios clínicos" - Figuras 1 y 2). El efecto broncodilatador medio derivado de las determinaciones seriadas del volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1) por espacio de 24 horas fue de 0,32 litros al cabo de 26 semanas de tratamiento en comparación con placebo. Se observó un efecto significativamente mayor con Xoterna® Breezhaler® que con indacaterol, glicopirronio o tiotropio en monoterapia (la diferencia fue de 0,11 litros para cada comparación en el subgrupo de pacientes sometidos a espirometrías seriadas). Con el paso del tiempo no hubo signos de taquifilaxia frente al efecto de Xoterna® Breezhaler® en comparación con placebo o los respectivos fármacos componentes. Efectos farmacodinámicos secundarios: Los efectos secundarios generalizados de los agonistas b2 adrenérgicos y los antagonistas de los receptores muscarínicos que se administran por inhalación son el resultado de la activación de los receptores b2 adrenérgicos sistémicos y del bloqueo de los receptores muscarínicos tras la absorción sistémica de los fármacos. Los efectos secundarios de Xoterna® Breezhaler® se estudiaron tanto en sujetos sanos como en pacientes con EPOC. Efectos sobre la frecuencia cardíaca: Se compararon los efectos de una dosis total de 440/200 mg de Xoterna® Breezhaler® (repartida en cuatro tomas que se administraron con una hora de diferencia entre sí) sobre la frecuencia cardíaca en voluntarios sanos, con los efectos producidos por placebo, 600 mg de indacaterol, 200 mg de glicopirronio y 200 mg de salmeterol. Xoterna® Breezhaler® produjo un aumento máximo de la frecuencia cardíaca de +5,69 latidos por minuto y una disminución máxima de -2,51 latidos por minuto en comparación con placebo a tiempos equiparables. En general, no se observaron indicios de que Xoterna® Breezhaler® tenga un efecto farmacodinámico sistemático sobre la frecuencia cardíaca a lo largo del tiempo. Pese a que no se registraron diferencias importantes entre Xoterna® Breezhaler® y las respectivas monoterapias con indacaterol o glicopirronio, la frecuencia cardíaca parecía ser algo mayor tras la inhalación de 200 mg de salmeterol (la mayor diferencia fue de 11 latidos por minuto). Cuando se investigó la frecuencia cardíaca en pacientes con EPOC que recibieron dosis supraterapéuticas de 150/100, 300/100 y 600/100 mg de Xoterna® Breezhaler®, no se observaron efectos significativos sobre la frecuencia cardíaca media (promedio de valores registrados durante 24 horas), ni sobre la frecuencia cardíaca al cabo de 30 minutos, 4 horas y 24 horas. Intervalo QT: No se tienen indicios de que los fármacos componentes de Xoterna® Breezhaler® (indacaterol y glicopirronio) prolonguen el intervalo QT en las dosis clínicas. Un estudio minucioso del QT en voluntarios sanos con dosis inhaladas de hasta 600 mg de indacaterol no reveló ningún efecto clínicamente importante sobre el intervalo QT. Tampoco se observó una prolongación de dicho intervalo en otro estudio minucioso del QT tras la inhalación de una dosis de 400 mg de glicopirronio. Los efectos de Xoterna® Breezhaler® sobre el intervalo QTc se investigaron en voluntarios sanos tras la inhalación de 440/200 mg del medicamento (la dosis se repartió en cuatro tomas que se administraron con una hora de diferencia entre sí). La mayor diferencia con respecto al placebo a tiempos equiparables fue de 4,624 ms (IC del 90%: 0,40; 8,85 ms), la mayor disminución a tiempos equiparables fue de -2,71 ms (IC del 90%: -6,97; 1,54 ms), lo cual indica que Xoterna® Breezhaler® no ejerce ningún efecto importante sobre el intervalo QT como cabía esperar de las propiedades de sus fármacos componentes. En pacientes con EPOC, dosis de hasta 600/100 mg de Xoterna® Breezhaler® tampoco ejercieron una influencia notoria sobre el intervalo QTc en las determinaciones repetidas del ECG que se realizaron entre 15 minutos y 24 horas después de la administración. Una proporción levemente mayor de pacientes tuvieron prolongaciones del QTc superiores a 450 ms en el grupo de 600/100 mg de Xoterna® Breezhaler®. El número de variaciones notables del QTcF con respecto al inicio ( > 30 ms) fue similar en todos los grupos de tratamiento activo (600/100 mg, 300/100 mg y 150/100 mg de Xoterna® Breezhaler® y 300 mg de indacaterol), pero menor con placebo. Potasio sérico y glucemia: En voluntarios sanos que recibieron 440/200 mg de Xoterna® Breezhaler® el efecto sobre el potasio sérico fue muy pequeño (diferencia máxima con respecto al placebo: -0,14 mmol/l). El efecto máximo sobre la glucemia fue de 0,67 mmol/l. Cuando Xoterna® Breezhaler® (440/200 mg) se comparó con salmeterol (200 mg), el efecto sobre el potasio sérico (diferencia máxima de 0,21 mmol/l) y la glucemia fue menor (diferencia máxima: 0,21 y 1,19 mmol/l, respectivamente). Farmacocinética: Absorción: Tras la inhalación de Xoterna® Breezhaler®, la mediana de tiempo transcurrido hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de indacaterol y glicopirronio fue de unos 15 y 5 minutos, respectivamente. Los datos de eficacia in vitro permiten suponer que Xoterna® Breezhaler® (110/50 mg) liberará una dosis de indacaterol en el pulmón similar a la de la monoterapia con 150 mg de indacaterol. La exposición a indacaterol en el estado estacionario tras la inhalación de 110/50 mg de Xoterna® Breezhaler® fue similar o levemente inferior a la exposición sistémica que se obtenía con la inhalación de 150 mg de indacaterol solo. La biodisponibilidad absoluta de indacaterol tras la inhalación de 110/50 mg de Xoterna® Breezhaler® variaba entre el 47 y el 66%, mientras que la de glicopirronio fue cerca del 40%. La exposición a glicopirronio en el estado estacionario tras la inhalación de 110/50 mg de Xoterna® Breezhaler® fue similar a la exposición sistémica que se obtenía con la inhalación de 50 mg de glicopirronio solo. Indacaterol: La mediana de tiempo transcurrido hasta alcanzar las concentraciones séricas máximas de indacaterol era de 15 minutos aproximadamente tras la administración de dosis inhaladas únicas o repetidas. Las concentraciones séricas de indacaterol aumentaban con la administración diaria repetida de fármaco. El estado estacionario se lograba en un plazo de 12 a 15 días. El cociente de acumulación media de indacaterol (es decir, el AUC registrado durante el intervalo de administración de 24 horas los días 14 o 15 con respecto al día 1) era de entre 2,9 y 3,8 con dosis inhaladas diarias de entre 75 y 600 mg. Glicopirronio Tras la inhalación oral con el inhalador correspondiente, glicopirronio se absorbía de forma rápida y alcanzaba su concentración plasmática máxima 5 minutos después de la administración. Cerca del 90% de la exposición sistémica posterior a la inhalación se debe a la absorción pulmonar y el 10% restante se atribuye a la absorción gastrointestinal. Se ha calculado que la biodisponibilidad absoluta de glicopirronio administrado por vía oral es de un 5%. Cuando glicopirronio se administraba por inhalación una vez al día durante varios días a pacientes con EPOC, alcanzaba su estado farmacocinético estacionario en un plazo de una semana de tratamiento. Las concentraciones plasmáticas máxima y mínima de glicopirronio determinadas en el estado estacionario con la pauta posológica de 50 mg al día fueron de 166 pg/ml y 8 pg/ml, respectivamente (media de valores en cada caso). Con dosis diarias de 100 y 200 mg, la exposición a glicopirronio en el estado estacionario (AUC durante el intervalo de administración) fue entre 1,4 y 1,7 veces mayor que la obtenida después de la primera dosis. Los datos de eliminación urinaria en el estado estacionario, comparados con los obtenidos tras la administración de la primera dosis, indican que la acumulación sistémica es independiente de la dosis, en el rango de dosis de 25 a 200 mg. Distribución Indacaterol: Tras la infusión intravenosa, el volumen de distribución (Vz) de indacaterol fue de entre 2,361 y 2,557 l, que es indicativo de una amplia distribución. La fijación de indacaterol a proteínas séricas o plasmáticas humanas in vitro era de entre 94,1 y 95,3% y de entre 95,1 y 96,2%, respectivamente. Glicopirronio: Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) de glicopirronio era de 83 l y su volumen de distribución en la fase terminal (Vz), de 376 l. El volumen aparente de distribución en la fase terminal tras la inhalación (Vz/F) era de 7310 l, lo cual es un reflejo de la eliminación mucho más lenta después de la inhalación. La fijación de glicopirronio a proteínas plasmáticas humanas in vitro era de entre 38 y 41% en el rango de concentraciones de 1 a 10 ng/ml. Dichas concentraciones eran por lo menos 6 veces mayores que la concentración máxima media del estado estacionario que se obtenía en el plasma con la pauta de administración de 50 mg una vez al día. Biotransformación y metabolismo Indacaterol: Tras la administración oral de indacaterol radioactivo en un estudio de absorción, distribución, metabolismo y eliminación en el ser humano, indacaterol inalterado fue el principal componente en el suero y representaba aproximadamente una tercera parte del AUC de 24 horas relacionado con el fármaco. El metabolito más abundante en el suero era un derivado hidroxilado. Otros metabolitos importantes eran un O-glucurónido fenólico del indacaterol y el indacaterol hidroxilado. Se identificaron asimismo otros metabolitos: un diastereoisómero del derivado hidroxilado, un N-glucurónido de indacaterol y productos resultantes de la C-desalquilación y la N-desalquilación. Estudios in vitro indicaron que la UGT1A1 es la única isoforma de la UGT que cataliza la conjugación de indacaterol a O-glucurónido fenólico. Se hallaron metabolitos oxidativos en incubaciones con versiones recombinadas de los citocromos CYP1A1, CYP2D6 y CYP3A4. Se concluyó que la isoforma CYP3A4 es la principal responsable de la hidroxilación de indacaterol. Estudios in vitro indicaron, asimismo, que indacaterol es un sustrato con poca afinidad por la bomba de expulsión gpP. Glicopirronio: Los estudios de metabolismo in vitro revelan vías metabólicas concordantes de bromuro de glicopirronio entre los animales y los seres humanos. No se han hallado metabolitos específicos del ser humano. Se apreció hidroxilación, que produjo varios metabolitos mono y bihidroxilados, y una hidrólisis directa, que dio lugar a la formación de un derivado del ácido carboxílico (M9). Las investigaciones in vitro indican que la biotransformación oxidativa de glicopirronio depende de varias isoformas del citocromo P450. La hidrólisis que da lugar al compuesto M9 está probablemente catalizada por miembros de la familia de las colinesterasas. Después de la inhalación, la exposición sistémica a M9 fue, en promedio, del mismo orden de magnitud que la exposición al compuesto original. Dado que los estudios in vitro no revelaron metabolismo pulmonar alguno y que, tras la administración i.v., el compuesto M9 representa una porción ínfima en la circulación (de alrededor del 4% de la Cmáx y el AUC del compuesto original), se presupone que el M9 se forma mediante hidrólisis presistémica o a través de un metabolismo de primer paso hepático a partir de la fracción ingerida de la dosis de bromuro de glicopirronio inhalada por vía oral. Después de la inhalación o de la administración i.v., se detectan en la orina únicamente cantidades mínimas de M9 (≤ 0,5% de la dosis). También se detectaron glucurónidos o sulfoconjugados de glicopirronio en la orina de los seres humanos tras inhalaciones repetidas, los cuales representaban aproximadamente el 3% de la dosis. Los estudios de inhibición in vitro indicaron que bromuro de glicopirronio carece de capacidad para inhibir los citocromos CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5, los transportadores (bombas) de expulsión MDR1, MRP2 o MXR y los transportadores (bombas) de captación OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 o OCT2. Los estudios de inducción enzimática in vitro no han arrojado indicios de que bromuro de glicopirronio indujese de forma clínicamente importante las isoformas investigadas del citocromo P450 o la enzima UGT1A1 y los transportadores MDR1 y MRP2. Eliminación: Indacaterol: En los ensayos clínicos en los que se recogieron muestras de orina, la cantidad de indacaterol que se excretaba inalterado por vía renal era generalmente inferior al 2% de la dosis. La depuración renal de indacaterol era de entre 0,46 y 1,20 l/h en promedio. Comparada con la depuración sérica de indacaterol (de entre 18,8 y 23,3 l/h), es evidente que la depuración renal desempeña un papel secundario (aproximadamente entre el 2 y el 6% de la depuración sistémica) en la eliminación de indacaterol disponible sistémicamente. En un estudio de absorción, distribución, metabolismo y eliminación en el ser humano en el que se administró indacaterol por vía oral, predominó la excreción fecal sobre la urinaria. Indacaterol se excretó en las heces humanas fundamentalmente como fármaco original inalterado (el 54% de la dosis) y, en menor grado, en forma de metabolitos hidroxilados (el 23% de la dosis). El balance de masas era completo: se recuperaba al menos el 90% de la dosis en las excretas. El descenso de las concentraciones séricas de indacaterol era multifásico, con una semivida terminal media comprendida entre 45,5 y 126 horas. La semivida efectiva, calculada a partir de la acumulación de indacaterol tras dosis repetidas, variaba entre 40 y 56 horas, lo que es coherente con los 12 a 15 días que se tarda aproximadamente en alcanzar el estado estacionario. Glicopirronio: Después de la administración i.v. de bromuro de [3H]-glicopirronio a seres humanos, la eliminación urinaria media de radioactividad en 48 horas fue del 85% de la dosis. Un 5% adicional de la dosis se halló en la bilis. Así pues, el balance de masas era casi completo. La eliminación renal del compuesto original representa entre el 60 y el 70% de la depuración total de glicopirronio disponible sistémicamente, mientras que los procesos de depuración no renales representan entre el 30 y el 40% de la depuración total. Se piensa que la depuración no renal se realiza principalmente por vía metabólica y en menor medida por vía biliar. En los voluntarios sanos y los pacientes con EPOC que inhalaron dosis de entre 50 y 200 mg de glicopirronio una vez al día durante uno o varios días, la depuración renal media de dicho fármaco era de entre 17,4 y 24,4 l/h. La secreción tubular activa contribuye a la eliminación renal de glicopirronio. Se ha recuperado en la orina hasta el 20% de la dosis en forma de compuesto original. Las concentraciones plasmáticas de glicopirronio disminuyen de forma multifásica. La semivida de eliminación terminal media fue más prolongada (33 a 57 horas) tras la inhalación que luego de la administración intravenosa (6,2 horas) u oral (2,8 horas). La pauta de eliminación sugiere una absorción pulmonar sostenida de glicopirronio o el ingreso de dicha sustancia en la circulación general 24 horas o más de 24 horas después de la inhalación. Linealidad o no linealidad Indacaterol: La exposición sistémica a indacaterol aumentaba de forma proporcional a la dosis (en el intervalo de 150 a 600 mg). La exposición sistémica es el resultado de la absorción pulmonar e intestinal de fármaco. Glicopirronio: En los pacientes con EPOC, la exposición sistémica y la eliminación urinaria total de glicopirronio en el estado estacionario aumentaron de forma prácticamente proporcional a la dosis en la gama de dosis de 50 mg a 200 mg. Poblaciones especiales Xoterna® Breezhaler®: Un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con EPOC realizado tras la inhalación de Xoterna® Breezhaler® no reveló efectos significativos de la edad, género, y el peso (corporal magro) sobre la exposición sistémica a indacaterol y glicopirronio. Se identificó como covariable el peso corporal magro (que depende del peso y de la altura). Se observó una correlación inversamente proporcional entre la exposición sistémica y el peso corporal magro (o peso corporal); no obstante, dada la magnitud de la variación o la precisión predictiva del peso corporal magro, no se recomienda realizar ajustes de la dosis. El tabaquismo y el FEV1 inicial no tuvieron efectos evidentes sobre la exposición sistémica a indacaterol y glicopirronio tras la inhalación de Xoterna® Breezhaler® Indacaterol: Un análisis poblacional del efecto de la edad, el género y el peso sobre la exposición sistémica en pacientes con EPOC tras la inhalación mostró que indacaterol puede utilizarse en la dosis recomendada en pacientes de cualquier edad, peso y sexo. Se estudió la farmacocinética de indacaterol en dos genotipos distintos de UGT1A1: el genotipo plenamente funcional [(TA)6, (TA)6] y el genotipo de baja actividad [(TA)7, (TA)7] (asociado al síndrome de Gilbert). El estudio mostró que el AUC y la Cmáx de indacaterol en el estado estacionario eran 1,2 veces mayores en el genotipo [(TA)7, (TA)7], lo que indica que esta variación genotípica de la UGT1A1 apenas afecta la exposición sistémica a indacaterol. Glicopirronio: Un análisis farmacocinético poblacional de los datos obtenidos en pacientes con EPOC permitió identificar al peso corporal y la edad como factores que contribuían a la variabilidad interindividual de la exposición sistémica. La dosis recomendada de glicopirronio de 50 mg puede administrarse una vez al día en personas de cualquier edad y peso corporal. El género el tabaquismo y el FEV1 no tuvieron efectos evidentes sobre la exposición sistémica. Disfunción hepática: La farmacocinética clínica de los fármacos componentes de Xoterna® Breezhaler® indica que este medicamento puede usarse en la dosis recomendada en pacientes con disfunción hepática entre leve y moderada. No se dispone de datos en pacientes con disfunción hepática grave. Los pacientes con disfunción hepática leve o moderada no presentaban diferencias importantes en la Cmáx o el AUC de indacaterol. Tampoco la fijación a proteínas era diferente entre los sujetos con disfunción leve o moderada y los sujetos sanos de referencia. No se realizaron estudios en sujetos con disfunción hepática grave, ni se efectuaron estudios clínicos en pacientes con disfunción hepática. Glicopirronio se elimina de la circulación general principalmente por vía renal (ver "Farmacocinética" - "Eliminación"). No cabe esperar que una alteración del metabolismo hepático de glicopirronio vaya a producir un aumento clínicamente importante de la exposición sistémica. Disfunción renal: La farmacocinética clínica de los fármacos componentes de Xoterna® Breezhaler® indica que este medicamento puede usarse en la dosis recomendada en pacientes con disfunción renal entre leve y moderada, En los pacientes con disfunción renal grave o con nefropatía terminal que necesitan diálisis sólo puede administrarse en la dosis recomendada si los beneficios previstos justifican los posibles riesgos. Indacaterol: No se realizó un estudio en sujetos con disfunción renal, pues la vía renal contribuye muy poco a la eliminación corporal total de indacaterol. Glicopirronio: La disfunción renal afecta la exposición sistémica a glicopirronio. Se observó un aumento medio moderado en la exposición sistémica total que puede ser hasta 1,4 veces mayor en los sujetos con disfunción renal leve o moderada y hasta 2,2 veces mayor en los sujetos con disfunción renal grave y nefropatía terminal. No obstante, un análisis farmacocinético poblacional reveló que glicopirronio puede usarse en la dosis recomendada en pacientes con EPOC y disfunción renal entre leve y moderada (filtración glomerular estimada [eGFR] ≥30 ml/min/1,73 m2). Origen étnico: Xoterna® Breezhaler®: Cuando se corrigió la exposición a ambos fármacos en función del peso corporal magro del paciente, no se observó ningún efecto estadísticamente significativo del origen étnico (japoneses frente a no japoneses). Indacaterol: No se identificaron diferencias entre subgrupos étnicos. Se dispone de escasa experiencia terapéutica en personas de raza negra. Glicopirronio: No se apreciaron diferencias importantes de exposición sistémica total (AUC) entre sujetos de origen japonés y sujetos de raza blanca. No se dispone de datos farmacocinéticos suficientes en personas de otras razas o etnias. Estudios clínicos: El programa de estudios clínicos de fase III de Xoterna® Breezhaler® (IGNITE) comprendió seis estudios en los cuales fueron incluidos más de 8000 pacientes: SHINE (un ensayo de 26 semanas de duración comparativo con placebo y con los siguientes tratamientos activos: 150 mg de indacaterol una vez al día, 50 mg de glicopirronio una vez al día y 18 mg de tiotropio abierto una vez al día.); ILLUMINATE (un ensayo de 26 semanas de duración comparativo con el siguiente tratamiento activo: 500/50 mg de la asociación de fluticasona-salmeterol dos veces al día.); SPARK (un ensayo de 64 semanas de duración comparativo con los siguientes tratamientos activos: 50 mg de glicopirronio una vez al día, 18 mg de tiotropio abierto una vez al día), ENLIGHTEN (un ensayo de 52 semanas de duración comparativo con placebo), BRIGHT (un estudio de tolerancia al ejercicio de 3 semanas de duración comparativo con placebo y con un tratamiento activo consistente en tiotropio una vez al día) y FLAME (un estudio de 52 semanas de duraciónque midió la tasa de exacerbaciones de la EPOC vs fluticasona/salmeterol 500/50 mg dos veces al día. Dichos estudios incluyeron pacientes con diagnóstico clínico de EPOC entre moderada y muy grave, que tenían como mínimo 40 años de edad y un índice de consumo de cigarrillosde al menos 10 paquetes/año. De esos 5 estudios, los ensayos SHINE y ENLIGHTEN incluyeron pacientes con un FEV1 tras el tratamiento broncodilatador < 80% y ≥30% del valor normal predicho y un cociente FEV1/FVC posterior a la administración del broncodilatador inferior al 70%. El estudio ILLUMINATE de 26 semanas incluyó pacientes con un FEV1 tras el tratamiento broncodilatador < 80% y ≥40% del valor normal predicho, mientras que el estudio SPARK de 64 semanas incluyó pacientes con EPOC entre grave y muy grave, con antecedentes de ≥1 exacerbaciones moderadas o severas del EPOC durante el año anterior y un FEV1 tras el tratamiento broncodilatador < 50% del valor normal predicho. El estudio de 52 semanas de duración con tratamiento activo, FLAME, incluyó pacientes con EPOC entre moderada y muy severa, con antecedentes de ≥ 1 exacerbaciones moderadas o severas de la EPOC en el año anterior (19% tuvo antecedentes de ≥2 exacerbaciones), y un FEV1 tras el tratamiento broncodilatador de entre ≥25 y < 60% del valor normal predicho. Efectos sobre la función pulmonar Xoterna® Breezhaler® administrado en dosis de 110/50 mg una vez al día produjo mejoras clínicamente importantes en la función pulmonar (medida a través del volumen espiratorio máximo delprimer segundo, FEV1) en varios estudios clínicos. En los estudios de fase III, los efectos broncodilatadores se observaron a los 5 minutos después de la administración de la primera dosis y se mantuvieron desde la primera dosis hasta el fin del intervalo de administración de 24 horas. No hubo disminución del efecto broncodilatador en el transcurso del tiempo durante los estudios SHINE (26 semanas de duración) o ENLIGHTEN (52 semanas de duración). FEV1 mínimo En el estudio SHINE, Xoterna® Breezhaler® aumentó el FEV1 mínimo en 200 ml después de la administración en comparación con placebo al cabo de 26 semanas (p < 0,001) y produjo aumentos significativos en comparación con los respectivos monofármacos (indacaterol y glicopirronio) y tiotropio (ver Tabla 1).

El FEV1 medio antes de la administración (promedio de valores determinados 45 y 15 minutos antes de administrar la dosis matinal del fármaco en estudio) fue clínicamente importante y estadísticamente significativo a favor de Xoterna® Breezhaler® a la semana 26 en comparación con la asociación de fluticasona-salmeterol (100 ml, p < 0,001) [ILLUMINATE], a la semana 52 en comparación con placebo (189 ml, p < 0,001) [ENLIGHTEN] y en todas las visitas efectuadas hasta la semana 64 en comparación con glicopirronio (7080 ml, p < 0,001) y tiotropio (60-80 ml, p < 0,001) [SPARK]. En el estudio [FLAME], el FEV1 medio previo a la administración de la dosis fue clínicamente relevante y estadísticamente significativo a favor de Xoterna® Breezhaler® en todas las visitas realizadas hasta la semana 52 en comparación con la combinación de fluticasona/salmeterol (62-86 ml, p < 0,001). FEV1 máximo: Xoterna® Breezhaler® produjo mejoras estadísticamente significativas del FEV1 máximo en comparación con placebo en las primeras 4 horas posteriores a la administración del día 1 (210 ml, p < 0,001) y a la semana 26 (330 ml, p < 0,001), también con respecto a indacaterol (120 ml), glicopirronio (130 ml) y tiotropio (130 ml) a la semana 26 (p < 0,001 en todas las comparaciones) [SHINE] y en comparación con la asociación de fluticasona-salmeterol el día 1 (70 ml, p < 0,001) y a la semana 26 (150 ml, p < 0,001) [ILLUMINATE]. AUC del FEV1 : Xoterna® Breezhaler® aumentó el área bajo la curva (AUC0-12) del FEV1 (criterio de valoración principal) en 140 ml al cabo de 26 semanas (p < 0,001) en el estudio comparativo con fluticasona-salmeterol [ILLUMINATE]. Inicio del efecto En los estudios SHINE e ILLUMINATE, Xoterna® Breezhaler® produjo un efecto broncodilatador rápido y estadísticamente significativo el día 1 y a la semana 26.

Subgrupo de pacientes sometidos a espirometrías seriadas: En el estudio SHINE comparativo con placebo de 26 semanas de duración se realizó una espirometría seriada durante 12 horas el día 1 (Figura 1) y otra espirometría seriada durante 24 horas a la semana 26 (Figura 2) en un subgrupo de 294 pacientes. En la Figura 1 se indican los valores de FEV1 seriados obtenidos durante 12 horas el día 1 y los valores de FEV1 mínimo del día 2, y en la Figura 2 se indican los valores de la semana 26. La mejora de la función pulmonar se mantuvo por espacio de 24 horas tras la administración de la primera dosis y fue constante durante el período de tratamiento de 26 semanas, sin signos de tolerancia.



En el subgrupo de pacientes sometidos a espirometrías seriadas del estudio SHINE, Xoterna® Breezhaler® produjo una mejora estadísticamente significativa del FEV1 en comparación con placebo (400 ml, p < 0,001) y tiotropio (160 ml, p < 0,001) dos horas después de la administración a la semana 26. Xoterna® Breezhaler® también produjo mejoras clínicamente importantes y estadísticamente significativas del FEV1 en comparación con la fluticasona-salmeterol en todo momento entre 5 minutos y 12 horas después de la administración tanto a la semana 12 (p < 0,001) como a la semana 26 (p < 0,001) [ILLUMINATE] (ver Figura 3).

En el estudio ILLUMINATE, Xoterna® Breezhaler® produjo mejoras generales significativas de la función pulmonar en comparación con la fluticasona-salmeterol en todos los subgrupos claves (edad, género, antecedentes de tabaquismo, gravedad de la enfermedad y reversibilidad). En el subgrupo de pacientes sometidos a espirometrías seriadas del estudio [FLAME], Xoterna® Breezhaler® demostró mejoras clínicamente relevantes y estadísticamente significativas del FEV1 AUC0-12h a la semana 52 de tratamiento. El grupo bajo tratamiento con Xoterna® Breezhaler® fue estadísticamente superior al grupo bajo tratamiento con fluticasona y salmeterol desde el día 1 en adelante (todos p < 0,05).

Criterios sintomáticos: Disnea: Xoterna® Breezhaler® redujo significativamente la disnea a juzgar por el Índice Transicional de Disnea (ITD) y produjo una mejora clínicamente importante y estadísticamente significativa de la puntuación focal del ITD a la semana 26 en comparación con placebo (1,09, p < 0,001), tiotropio (0,51, p=0,007) [SHINE] y fluticasona-salmeterol (0,76, p=0,003) [ILLUMINATE]. Un porcentaje significativamente mayor de pacientes tratados con Xoterna® Breezhaler® respondieron con mejoras de 1 o más puntos en el índice focal del ITD a la semana 26 en comparación con el placebo (68,1% y 57,5% respectivamente, p=0,004). Un porcentaje mayor de pacientes del grupo de Xoterna® Breezhaler® presentó respuestas clínicamente importantes a la semana 26 en comparación con tiotropio (68,1% con Xoterna® Breezhaler® y 59,2% con tiotropio, p=0,016) [SHINE] y con fluticasona-salmeterol (65,1% con Xoterna® Breezhaler® y 55,5% con fluticasona-salmeterol, p=0,088) [ILLUMINATE]. Calidad de vida relacionada con la salud: Xoterna® Breezhaler® administrado una vez al día también produjo un efecto estadísticamente significativo en la calidad de vida relacionada con la salud valorada a través del Cuestionario de salud respiratoria del St George's Hospital [SGRQ] a la semana 26, a juzgar por la reducción de la puntuación total del SGRQ en comparación con placebo (3,01, p=0,002) y tiotropio (-2,13, p=0,009) [SHINE], así como a la semana 64 en comparación el tiotropio (-2,69, p < 0,001) [SPARK] y a la semana 52 en comparación con la combinación de fluticasona y salmeterol (-1,3, p=0,003) [FLAME]. Además, las mejoras de los dominios de la puntuación del SGRQ «síntomas > > , «actividad > > e «impacto sobre las actividades de la vida cotidiana > > resultaron todos estadísticamente significativos con respecto a tiotropio a la semana 64 («síntomas > > : -3,06, p=0,003, «actividad > > : -3,14, p < 0,001, «impacto sobre las actividades de la vida cotidiana > > : -2,24, p=0,008) [SPARK]). Un mayor porcentaje de pacientes que recibieron Xoterna® Breezhaler® respondieron con una mejora clínicamente importante en la puntuación del SGRQ (definida como una disminución de al menos 4 unidades con respecto al valor inicial) a la semana 26 en comparación con placebo (63,7% y 56,6%, respectivamente, p=0,088) y con tiotropio (63,7% con Xoterna® Breezhaler® y 56,4% con tiotropio, p=0,047) [SHINE]; a la semana 64 en comparación con glicopirronio y con tiotropio (57,3% con Xoterna® Breezhaler® frente al 51,8% con glicopirronio, p=0,055, y frente al 50,8% con tiotropio, p=0,051, respectivamente) [SPARK] y a la semana 52 en comparación con la combinación de fluticasona y salmeterol (49,2% con Xoterna® Breezhaler® frente a 43,7% con fluticasona y salmeterol, OR 1,30, p < 0,001) [FLAME]. Actividades cotidianas: Xoterna® Breezhaler® produjo una mejora estadísticamente superior con respecto a tiotropio en el porcentaje de «días en que el paciente se sentía capaz de llevar a cabo las actividades cotidianas habituales > > en el período de 26 semanas (8,45%, p < 0,001) [del estudio SHINE], así como una mejora numérica con respecto a glicopirronio (1,87; p=0,195) y una mejora estadística con respecto a tiotropio (4,95; p=0,001) [SPARK]. Reagudizaciones de la EPOC: A las 64 semanas del estudio SPARK, Xoterna® Breezhaler

® administrado una vez al día redujo el porcentaje de reagudizaciones moderadas o graves de la EPOC en un 12% en comparación con glicopirronio (p=0,038) y en un 10% en comparación con tiotropio (p=0,096). Además, Xoterna® Breezhaler® demostró ser clínica y estadísticamente superior a glicopirronio y tiotropio a la hora de reducir el porcentaje de cualquier reagudización de la EPOC (leve, moderada o grave): la reducción porcentual fue del 15% en comparación con glicopirronio (p=0,001) y del 14% en comparación con tiotropio (p=0,002). Con respecto al tiempo transcurrido hasta observar la primera reagudización moderada o grave de la EPOC, Xoterna® Breezhaler® causó una reducción del riesgo igual al 7% en comparación con glicopirronio (p=0,319). No hubo diferencias de reducción del riesgo entre glicopirronio y tiotropio. En el estudio de 52 semanas de duración vs tratamiento activo [FLAME], la administración de Xoterna® Breezhaler® una vez al día alcanzó el objetivo primario de no inferioridad en la tasa de exacerbaciones del EPOC (leves, moderadas o severas) en comparación a la combinación de fluticasona y salmeterol. Xoterna® Breezhaler® mostró además superioridad en la reducción de la tasa anual de exacerbaciones del EPOC en un 11%, frente a la combinación de fluticasona y salmeterol (3,59 frente a 4,03, p=0,003) y prolongó el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación con una reducción del 16% en el riesgo de sufrir una exacerbación (mediana de tiempo: 71 días para Xoterna® Breezhaler® frente a 51 días para la combinación de fluticasona y salmeterol, p < 0,001). Xoterna® Breezhaler® redujo en un 17% la tasa anual de exacerbaciones moderadas o severas frente a fluticasona/salmeterol (0,98 frente a 1,19, p < 0,001) y prolongó el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación moderada o severa con una reducción del 22% en el riesgo de sufrir una exacerbación (percentilo 25: 127 días para Xoterna® Breezhaler® frente a 87 días para fluticasona/salmeterol, p < 0,001). Menos del 50% de pacientes que recibieron Xoterna® Breezhaler® sufrieron una exacerbación, por lo que el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación moderada o severa fue calculado en el primer cuartil de pacientes. Xoterna® Breezhaler® redujo numéricamente la tasa anual de exacerbaciones severas en un 13% frente a fluticasona/salmeterol (0,15 frente a 0,17, p=0,231). Xoterna® Breezhaler® prolongó el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación con una reducción del 19% en el riesgo de sufrir una exacerbación (p=0,046). La incidencia de neumonía (confirmada por diagnóstico por imágenes, es decir radiografía de tórax o TAC) fue de 3,2% en el grupo bajo tratamiento con Xoterna® Breezhaler® en comparación al 4,8% en el grupo bajo tratamiento con fluticasona/salmeterol (p=0,017). El tiempo transcurrido hasta la primera neumonía se prolongó en el grupo bajo tratamiento con Xoterna® Breezhaler® en comparación con el grupo bajo tratamiento con fluticasona/salmeterol (p=0,013). Uso de medicamentos de rescate: Durante 26 semanas, Xoterna® Breezhaler® administrado una vez al día redujo significativamente el uso de medicamentos de rescate (salbutamol): en 0,96 inhalaciones por día (p < 0,001) en comparación con placebo y 0,54 inhalaciones por día (p < 0,001) en comparación con tiotropio en el estudio SHINE, y en 0,39 inhalaciones por día (p=0,019) en comparación con fluticasona-salmeterol en el estudio ILLUMINATE. Durante 64 semanas, Xoterna® Breezhaler® redujo el uso de medicamentos de rescate (salbutamol) en 0,76 inhalaciones por día (p < 0,001) en comparación con tiotropio en el estudio SPARK. Durante 52 semanas, la administración de Xoterna® Breezhaler® una vez al día, redujo el uso de medicamentos de rescate en 1,01 inhalaciones por día en comparación con el inicio y la administración de fluticasona/salmeterol presentó una reducción en 0,76 inhalaciones en comparación con el inicio. La diferencia de 0,25 inhalaciones por día fue estadísticamente significativa (p < 0,001). Tolerancia al ejercicio: En un estudio de 3 semanas de duración [BRIGHT] en el que se determinó por cicloergometría la tolerancia al ejercicio a submáxima capacidad de esfuerzo (75%) (prueba de tolerancia al ejercicio submáximo), Xoterna® Breezhaler® (administrado por la mañana) redujo la hiperinsuflación dinámica y prolongó el tiempo de esfuerzo sostenido desde la primera dosis en adelante. Durante el primer día de tratamiento, la capacidad inspiratoria en ejercicio mejoró sensiblemente (250 ml, p < 0,001) en comparación con placebo. Al cabo de tres semanas de tratamiento, Xoterna® Breezhaler® mejoró más la capacidad inspiratoria (320 ml, p < 0,001) y el tiempo de resistencia al ejercicio (59,5 segundos, p=0,006) que el placebo. Con tiotropio se obtuvieron resultados similares. Las determinaciones por pletismografía de cuerpo entero del volumen residual y de la capacidad residual funcional proporcionan información sobre la obstrucción de las vías respiratorias y reflejan la presencia de atrapamiento aéreo, que se considera una característica distintiva de la EPOC. Durante el primer día de tratamiento, 60 minutos después de la administración, Xoterna® Breezhaler® redujo el volumen residual en 380 ml (p < 0,001) y la capacidad residual funcional en 350 ml (p < 0,001) en comparación con placebo. A los 21 días, 60 minutos después de la administración, el volumen residual se había reducido todavía más, en 520 ml (p < 0,001), así como la capacidad residual funcional, en 520 ml también (p < 0,001). Datos sobre toxicidad preclínica: Información relacionada con Xoterna® Breezhaler®: El programa de toxicología comparada efectuado con Xoterna® Breezhaler® comprendió evaluaciones de la seguridad farmacológica in vitro e in vivo, estudios de toxicidad por vía inhalatoria de 2 semanas de duración en ratas y perros, un estudio de toxicidad por vía inhalatoria de 13 semanas de duración en perros y un estudio de desarrollo embriofetal por vía inhalatoria en ratas. En los estudios caninos de seguridad farmacológica cardiovascular o de toxicidad tras dosis repetidas se apreció un aumento patente de la frecuencia cardíaca tras la administración de Xoterna® Breezhaler® y de los correspondientes monofármacos por separado. Los efectos de Xoterna® Breezhaler® sobre la frecuencia cardíaca eran de mayor magnitud y duración que los observados con cada monofármaco por separado, lo cual es indicativo de una respuesta aditiva. Las dosis mayores de indacaterol, administrado solo o como parte de Xoterna® Breezhaler®, se asociaban a una incidencia y gravedad similar de lesiones papilares en el miocardio de algunos animales durante el estudio de toxicidad de 2 semanas en perros. En los estudios caninos de seguridad farmacológica cardiovascular, la administración de Xoterna® Breezhaler® también produjo un acortamiento evidente de los intervalos PR y QT y del ancho de la onda P, que era un reflejo de la elevación de la frecuencia cardíaca y la disminución de la tensión arterial sistólica y diastólica. La estimación del margen de seguridad se basa en las lesiones papilares miocárdicas de la especie más sensible (el perro). En el estudio de toxicidad de 13 semanas de duración, la dosis (máxima) sin efecto adverso observado (NOAEL) de 0,386/0,125 mg/Kg/día (indacaterol/glicopirronio) no produjo lesiones cardíacas y corresponde a exposiciones sistémicas (basadas en los valores de AUC0-24 h) 64 y 59 veces mayores que las observadas en humanos con los correspondientes monofármacos de la asociación en dosis de 110/50 mg (indacaterol/glicopirronio). Información relacionada con indacaterol: Los datos sobre toxicidad preclínica, basados en los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad, poder cancerígeno y toxicidad para la función reproductora y el desarrollo, no revelan peligros especiales para el ser humano. En los estudios caninos de toxicidad, indacaterol afectaba principalmente el aparato cardiovascular, donde producía efectos tales como taquicardia, arritmias y lesiones miocárdicas. Se trata de efectos farmacológicos conocidos que pueden deberse a las propiedades agonistas b2 adrenérgicas del fármaco. Otros efectos de interés observados en los estudios de toxicidad tras dosis repetidas fueron la leve irritación de las vías respiratorias altas en las ratas, manifestada por rinitis y alteraciones del epitelio de las fosas nasales y la laringe. Todos esos efectos se observaron únicamente con exposiciones bastante superiores a la exposición humana máxima, lo cual reviste escaso interés a efectos del uso clínico. Sólo se registraron efectos adversos en la fecundidad, el embarazo, el desarrollo embriofetal o el desarrollo pre y posnatal cuando se administraban dosis que eran más de 500 veces mayores que la dosis diaria inhalada de 150 mg recomendada en el ser humano (exposición basada en el AUC0-24h). Los efectos, a saber, la mayor incidencia de una anomalía ósea, se observaron en los conejos. Indacaterol no fue teratógeno cuando se administró por vía subcutánea a ratas o conejas. Los estudios de genotoxicidad no revelaron ningún poder mutágeno o clastógeno. El poder cancerígeno de indacaterol se evaluó en un estudio de 2 años de duración de administración por inhalación en ratas y en un estudio de 26 semanas de administración oral en ratones transgénicos. El tratamiento vitalicio de ratas con dosis que eran unas 30 veces mayores que la dosis recomendada en el ser humano de 150 mg diarios (exposición basada en el AUC0-24h) aumentó la incidencia de leiomiomas ováricos benignos y de hiperplasia focal del músculo liso ovárico. Se han observado aumentos similares de la incidencia de leiomiomas asimismo con otros agonistas adrenérgicos b2. Un estudio de 26 semanas de duración de indacaterol en ratones hemicigóticos CB6F1/TgrasH2 no evidenció signos de poder oncogénico cuando se administraron dosis que eran por lo menos 103 veces mayores que la dosis diaria de 150 mg recomendada en el ser humano (exposición basada en el AUC0-24h). Información relacionada con glicopirronio: Los datos sobre toxicidad preclínica, basados en los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad, poder cancerígeno y toxicidad para la función reproductora y el desarrollo, no revelan peligros especiales para el ser humano. Los efectos observados en los estudios de toxicidad en los que se administraron dosis inhaladas de forma repetida se atribuyeron a exacerbaciones del efecto farmacológico previsto de glicopirronio o a una ligera irritación local. Dichos efectos fueron, por ejemplo, aumentos leves o moderados de la frecuencia cardíaca en los perros y varios cambios reversibles en las ratas y los perros, asociados a una menor secreción de las glándulas salivales, lagrimal y harderianas y de la faringe. La opacidad del cristalino observada en los estudios crónicos en ratas se ha descrito con otros antagonistas muscarínicos y se la considera específica de dicha especie animal y de escasa importancia a efectos del uso terapéutico en los pacientes. Entre las anomalías detectadas en las vías respiratorias de las ratas se apreciaron alteraciones degenerativas o regenerativas y una inflamación de la cavidad nasal y la laringe, que son compatibles con la ligera irritación local. En la rata también se observaron alteraciones epiteliales mínimas del pulmón (en la unión bronquioloalveolar), que se consideran respuestas leves de adaptación. Todas estas anomalías se observaron a exposiciones bastante mayores que la exposición máxima humana, de modo que no cabe esperar que revistan interés para el uso clínico previsto. Los estudios de genotoxicidad no han revelado indicios de poder mutágeno ni clastógeno por parte de glicopirronio. Los estudios de carcinogenia realizados en ratones transgénicos por vía oral y en ratas por vía inhalatoria no han revelado indicios de carcinogenia a exposiciones sistémicas (AUC0-24h) que eran casi 53 veces mayores, en los ratones, y cerca de 75 veces mayores, en las ratas, que la dosis diaria de 50 mg recomendada para uso humano. Los datos publicados sobre glicopirronio no indican que existan problemas de toxicidad para la función reproductora. Glicopirronio no resultó teratógeno cuando se administró por inhalación a ratas o conejos. Los estudios de reproducción en ratas y otros datos obtenidos en animales no han revelado problemas de fecundidad masculina o femenina ni de desarrollo pre y postnatal. Glicopirronio y sus metabolitos no atraviesan significativamente la barrera placentaria de ratonas, conejas y perras preñadas. Glicopirronio y sus metabolitos se eliminan en la leche de las ratas lactantes y alcanzan concentraciones 10 veces mayores en la leche que en la sangre de las progenitoras.

Indicaciones.

Xoterna® Breezhaler® está indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento, para el alivio de los síntomas en pacientes adultos con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC).

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Dosificación.

Población destinataria general: La dosis recomendada de Xoterna® Breezhaler® es la inhalación diaria del contenido de una cápsula de 110/50 mg usando el inhalador de Xoterna® Breezhaler®. Poblaciones especiales Disfunción renal Xoterna® Breezhaler® puede administrarse en la dosis recomendada a pacientes con disfunción renal leve o moderada. En los pacientes con disfunción renal grave o con nefropatía terminal que necesitan diálisis sólo puede administrarse en la dosis recomendada si los beneficios previstos justifican los posibles riesgos. (Ver "Advertencias" y "Precauciones"). Disfunción hepática: Xoterna® Breezhaler® puede administrarse en la dosis recomendada a pacientes con disfunción hepática leve o moderada. No se dispone de datos en pacientes con disfunción hepática grave. Pacientes pediátricos (menores de 18 años) Xoterna® Breezhaler® no debe administrarse a los pacientes menores de 18 años de edad. Pacientes de edad avanzada (75 años o mayores): Xoterna® Breezhaler® puede administrarse en la dosis recomendada a los pacientes mayores de 75 años de edad. Modo de administración: Las cápsulas de Xoterna® Breezhaler® sólo deben administrarse por vía inhalatoria oral, usando únicamente el inhalador de Xoterna® Breezhaler® No deben ingerirse (ver "Sobredosis"). Xoterna® Breezhaler® debe administrarse todos los días a la misma hora. Si se olvida una dosis, debe administrarse la dosis siguiente cuanto antes. Se debe pedir a los pacientes que no tomen más de una dosis al día. Las cápsulas de Xoterna® Breezhaler® deben conservarse siempre dentro de los blísteres para protegerlas de la humedad y sólo deben extraerse inmediatamente antes de usarlas (ver "Condiciones de conservación y almacenamiento"). Al prescribir Xoterna® Breezhaler®, se debe enseñar a los pacientes a utilizar correctamente el inhalador. Cuando no se observe una mejoría en la respiración, hay que preguntar al paciente si ha ingerido el medicamento en vez de inhalarlo.

Contraindicaciones.

Xoterna® Breezhaler® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a indacaterol o glicopirronio, que son los fármacos componentes de Xoterna® Breezhaler®, o a cualquiera de los excipientes.

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Reacciones adversas.

El perfil toxicológico de Xoterna® Breezhaler® se basa en la experiencia de uso del medicamento y de sus componentes individuales en monoterapia. Resumen del perfil toxicológico: La experiencia toxicológica con Xoterna® Breezhaler® comprende hasta 15 meses de exposición al medicamento administrado en la dosis terapéutica (110/50 mg). El programa de estudios clínicos de fase III de Xoterna® Breezhaler® constó de 11 estudios e incluyó a más de 10000 pacientes con diagnóstico clínico de EPOC entre moderada a grave. Se agruparon los datos de seguridad de 4352 pacientes que participaron en 9 de tales estudios en los que Xoterna® Breezhaler® (110/50 mg) se administró una vez al día por lo menos durante 4 semanas. El perfil toxicológico se caracteriza por los síntomas típicamente anticolinérgicos y b adrenérgicos que se relacionan con los componentes individuales en monoterapia que integran esta combinación. Otras reacciones adversas muy frecuentes relacionadas con el producto farmacéutico (descritas con una frecuencia ≥3% y con mayor asiduidad que con placebo) fueron el dolor de cabeza, la tos y la rinofaringitis. [123] En la dosis recomendada, el perfil toxicológico de Xoterna® Breezhaler® en los pacientes con EPOC revelaba efectos sistémicos clínicamente insignificantes de estimulación b2 adrenérgica. Las variaciones medias de la frecuencia cardíaca eran inferiores a un latido por minuto y los casos de taquicardia fueron raros y se describieron con menor frecuencia que con el placebo. No se han detectado prolongaciones importantes del QTcF en comparación con el placebo. La frecuencia de intervalos QTcF dignos de mención [es decir, > 450 ms] y de notificaciones de hipopotasemia fue similar a la del placebo. Resumen tabulado de reacciones adversas registradas en los ensayos clínicos Las reacciones adversas se han ordenado por clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA (Tabla 3). La frecuencia de las reacciones adversas se determinó en base a un conjunto de 3 Estudios de Fase III controlados por placebo de 6 y 12 meses de duración. La categoría de frecuencia de cada reacción adversa se basa en la siguiente convención (CIOMS III): Muy Frecuentes (≥1/10); Frecuentes (≥1/100, < 1/10); Poco Frecuentes (≥1/1000, < 1/100); Raras (≥ 1/10 000, < 1/1000) y Muy Raras ( < 1/10 000). Xoterna® Breezhaler® produjo reacciones adversas similares a las de los componentes indivuales de la combinación cuando éstos son administrados en monoterapia. Como Xoterna® Breezhaler® contiene indacaterol y glicopirronio, cabe esperar que en la combinación se produzcan reacciones adversas del mismo tipo y gravedad que las que se asocian a cada uno de los componentes administrados en monoterapia.

Reacciones adversas de reportes espontáneos y casos de literatura (Frecuencia desconocida) Las siguientes reacciones adversas fueron reportadas en la experiencia post comercialización. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no es posible estimar su frecuencia de manera confiable, por lo que se la considera como desconocida. Las reacciones adversas se han ordenado por clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano o sistema, las reacciones adversas son enumerados en orden de gravedad decreciente.

Descripción de reacciones adversas específicas: El acontecimiento anticolinérgico adverso más frecuente fue la sequedad bucal (0,64% frente al 0,45% con placebo) que sin embargo se registró con menor frecuencia con Xoterna® Breezhaler® que con glicopirronio en monoterapia. La mayoría de los casos de sequedad bucal estaban presuntamente relacionados con el medicamento, eran de naturaleza leve y ninguno resultó grave. Se observó con frecuencia tos, que por lo general era de intensidad leve. Algunos acontecimientos adversos graves, como la hipersensibilidad y la cardiopatía isquémica, se han notificado como reacciones adversas a indacaterol en monoterapia. La frecuencia notificada de hipersensibilidad y de cardiopatía isquémica con Xoterna® Breezhaler® fue del 2,06% (frente al 1,9% con placebo) y del 0,67% (frente al 0,78% con placebo), respectivamente. Información para profesionales médicos: El producto Xoterna® Breezhaler® cuenta con un Plan de Gestión de Riesgos cuya finalidad es garantizar la seguridad y protección de los pacientes, promoviendo el uso del producto de acuerdo a las recomendaciones de Novartis.

Precauciones.

Interacciones vinculadas a Xoterna® Breezhaler®: La administración simultánea de indacaterol y glicopirronio por vía inhalatoria oral no afectó la farmacocinética individual de cada fármaco en el estado estacionario. No se han realizado estudios de interacción farmacológica específicos con Xoterna® Breezhaler®. La información sobre las posibles interacciones de Xoterna® Breezhaler® se basa en el potencial de interacción de cada uno de sus componentes administrados en monoterapia. Interacciones vinculadas a indacaterol Los estudios in vitro han indicado que indacaterol tiene escaso potencial de interacción metabólica con fármacos en los niveles de exposición sistémicos que se alcanzan en la práctica clínica (ver "Farmacocinetica" - "Biotransformación y metabolismo" y "Eliminación"). Bloqueantes b adrenérgicos: Los bloqueantes b adrenérgicos pueden paliar o antagonizar los efectos de los agonistas b2 adrenérgicos. Por consiguiente, Xoterna® Breezhaler® no debe administrarse junto con bloqueantes b adrenérgicos (incluidos los colirios), a menos que su uso sea absolutamente indispensable. En caso de necesidad, se debe dar preferencia a los bloqueantes b adrenérgicos cardioselectivos, aunque éstos deben administrarse con precaución. Fármacos que pueden prolongar el intervalo QTc: Xoterna® Breezhaler®, como otros medicamentos que contienen agonistas b adrenérgicos, debe administrarse con cautela a pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la monoaminoxidasa, antidepresores tricíclicos o fármacos que pueden prolongar el intervalo QT, pues cabe la posibilidad de que se potencien los efectos de tales sustancias sobre dicho intervalo. Los fármacos que prolongan el intervalo QT pueden aumentar el riesgo de arritmia ventricular (ver "Advertencias" y "Precauciones"). Simpaticomiméticos: La administración concurrente de otros simpaticomiméticos (solos o en asociación) puede potenciar los efectos no deseados de indacaterol (ver "Advertencias" y "Precauciones"). Hipopotasemia: El tratamiento simultáneo con derivados de metilxantina, esteroides o diuréticos no ahorradores de potasio puede potenciar el posible efecto hipopotasémico de los agonistas ß2 adrenérgicos (ver "Advertencias" y "Precauciones"). Interacciones farmacológicas basadas en el metabolismo y el transporte: La inhibición de factores contribuyentes clave de la depuración de indacaterol tales como el citocromo 3A4 (CYP3A4) y la glucoproteína P (gpP) no afecta la inocuidad de las dosis terapéuticas de indacaterol. Se realizaron estudios de interacción farmacológica con inhibidores potentes y específicos del CYP3A4 y la gpP (es decir, ketoconazol, eritromicina, verapamilo y ritonavir). Verapamilo se usó como inhibidor prototípico de la gpP registrándose un AUC entre 1,4 y dos veces mayor y una Cmáx 1,5 veces mayor. Cuando indacaterol se administró con eritromicina se obtuvo un AUC entre 1,4 y 1,6 veces mayor y una Cmáx 1,2 veces mayor. La inhibición conjunta de gpP y CYP3A4 mediante ketoconazol (un inhibidor extremadamente potente de ambos) duplicó el AUC y produjo una Cmáx 1,4 veces mayor. El tratamiento simultáneo con ritonavir (otro inhibidor del CYP3A4 y la gpP) produjo un AUC entre 1,6 y 1,8 veces mayor, pero la Cmáx no se vio afectada. Todos estos datos indican que la modulación de la actividad de ambas proteínas gpP y CYP3A4 afecta la depuración sistémica, y que la duplicación del AUC causada por el potente inhibidor dual ketoconazol es un reflejo del impacto de la inhibición conjunta máxima. Dados los antecedentes de inocuidad del tratamiento con indacaterol en los ensayos clínicos de hasta un año de duración en los que se administraron dosis de 600 mg del fármaco, la magnitud del aumento de la exposición debido a interacciones farmacológicas no plantea ningún riesgo de seguridad. Interacciones vinculadas a glicopirronio Los estudios in vitro revelan que no es probable que Xoterna® Breezhaler® inhiba o induzca el metabolismo de otros fármacos o procesos en los que participan transportadores de fármacos. El metabolismo que involucra la participación de varias enzimas desempeña un papel secundario en la eliminación de glicopirronio (ver "Farmacocinetica" - "Biotransformación y metabolismo" y "Eliminación"). Es poco probable que la inhibición o la inducción del metabolismo de glicopirronio alteren de forma significativa la exposición sistémica al fármaco. Anticolinérgicos No se ha estudiado la administración de Xoterna® Breezhaler® con medicamentos inhalados que contienen anticolinérgicos y, por consiguiente, como en el caso de otros medicamentos que contienen anticolinérgicos, no se recomienda. Cimetidina u otros inhibidores del transporte de cationes orgánicos: En un estudio clínico efectuado en voluntarios sanos, la cimetidina, un inhibidor del transporte de cationes orgánicos que contribuye supuestamente a la eliminación renal de glicopirronio, aumentó la exposición total (AUC) a glicopirronio en un 22% y redujo la depuración renal en un 23%. A juzgar por la magnitud de estas variaciones, no cabe esperar que se produzcan interacciones farmacológicas de interés clínico cuando se administra Xoterna® Breezhaler® junto con cimetidina u otros inhibidores del transporte de cationes orgánicos. Mujeres en edad fértil, embarazo, lactancia y fecundidad Mujeres en edad fértil: No existen recomendaciones especiales para las mujeres en edad fértil. Embarazo: No se dispone de información acerca del uso de Xoterna® Breezhaler® en mujeres embarazadas. Tampoco se dispone de datos sobre el uso de indacaterol o de glicopirronio en mujeres embarazadas. En un estudio del desarrollo embriofetal en ratas no se observaron efectos en los embriones o los fetos con ninguna de las dosis de Xoterna® Breezhaler®. Indacaterol no resultó teratógeno cuando se administró por vía subcutánea a ratas o conejas. Se observó una cierta toxicidad para la función reproductora con indacaterol, que consistió en una mayor incidencia de una anomalía ósea tras su administración a conejas (ver "Datos sobre toxicidad preclínica"). Glicopirronio no fue teratógeno cuando se administró por inhalación a ratas o conejas (ver "Datos sobre toxicidad preclínica"). En parturientas sometidas a cesárea, 86 minutos después de que recibieran una inyección intramuscular de 0,006 mg de bromuro de glicopirronio/Kg, las concentraciones plasmáticas de fármaco en el cordón umbilical eran bajas. Se desconoce el riesgo para el ser humano. Dado los escasos antecedentes de uso en gestantes, Xoterna® Breezhaler® debe utilizarse durante el embarazo únicamente si los beneficios esperados para la paciente justifican el posible riesgo para el feto. Lactancia: No se sabe si indacaterol o glicopirronio pasan a la leche materna. Ambos fármacos (y sus metabolitos) se detectan en la leche de las ratas lactantes. Así pues, Xoterna® Breezhaler® debe utilizarse durante la lactancia únicamente si los beneficios esperados para la mujer justifican el posible riesgo para el lactante (ver "Datos sobre toxicidad preclínica"). Fecundidad Información relacionada con indacaterol y glicopirronio Los estudios de reproducción y otros datos en animales no han revelado problemas de fecundidad en machos o hembras (ver "Datos sobre toxicidad preclínica"). Parto Información relacionada con indacaterol: Como otros medicamentos que contienen agonistas ß2 adrenérgicos, Xoterna® Breezhaler® puede inhibir el parto debido a un efecto relajante sobre el músculo liso uterino. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de este medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, la aparición de mareo puede influir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

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Advertencias.

Xoterna® Breezhaler® no debe administrarse con productos que contienen otros agonistas b adrenérgicos de acción prolongada o antagonistas muscarínicos de acción prolongada, que son las clases farmacológicas a las que pertenecen los principios activos de Xoterna® Breezhaler® (ver "Interacciones"). Asma Xoterna® Breezhaler® no debe utilizarse para el tratamiento del asma, pues no se tienen datos en esta indicación. Los agonistas b2 adrenérgicos de acción prolongada pueden aumentar el riesgo de que ocurran acontecimientos adversos graves relacionados con el asma, incluso decesos de origen asmático, cuando se utilizan para el tratamiento del asma. No debe utilizarse contra episodios agudos: Xoterna® Breezhaler® no está indicado para el tratamiento de los episodios agudos de broncoespasmo. Hipersensibilidad: Se han notificado reacciones de hipersensibilidad inmediatamente después de la administración de indacaterol o glicopirronio, que son los fármacos componentes de Xoterna® Breezhaler®. Si se manifiestan signos indicativos de reacciones alérgicas, especialmente angioedema (incluyendo dificultad para respirar o ingerir, hinchazón de lengua, labios y rostro, urticaria o erupción cutánea), se debe retirar de inmediato Xoterna® Breezhaler® e instituir un tratamiento alternativo. Broncoespasmo paradójico: Al igual que sucede con otras terapias inhalatorias, la administración de Xoterna® Breezhaler® puede provocar un broncoespasmo paradójico que puede llegar a ser mortal. En caso de broncoespasmo paradójico, se debe retirar de inmediato Xoterna® Breezhaler® e instituir un tratamiento alternativo. Efectos anticolinérgicos vinculados a glicopirronio: Como otros medicamentos que contienen anticolinérgicos, Xoterna® Breezhaler® debe utilizarse con cautela en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho o retención urinaria. Se debe asesorar a los pacientes sobre los signos y síntomas de dicho glaucoma y hay que pedirles que dejen de utilizar Xoterna® Breezhaler® y que se pongan en contacto con el médico de inmediato cuando aparezcan tales signos o síntomas. Pacientes con disfunción renal grave: En los pacientes con disfunción renal grave (filtración glomerular estimada inferior a 30 ml/min/1,73 m2) o con nefropatía terminal que necesitan diálisis, Xoterna® Breezhaler® sólo se debe utilizar si los beneficios previstos justifican los posibles riesgos. Es necesario vigilar de cerca la posible aparición de reacciones adversas en dichos pacientes. Efectos sistémicos de los b agonistas: Por lo general, no se observan efectos clínicamente importantes sobre el aparato cardiovascular tras la administración de Xoterna® Breezhaler® en la dosis recomendada; no obstante, como todos los compuestos que contienen agonistas b2 adrenérgicos, Xoterna® Breezhaler® debe utilizarse con cautela en los pacientes con trastornos cardiovasculares (coronariopatías, infarto agudo de miocardio, arritmias cardíacas, hipertensión), en los pacientes con trastornos convulsivos o tirotoxicosis y aquellos extremadamente sensibles a los agonistas b2 adrenérgicos. Al igual que sucede con otros medicamentos que contienen agonistas b2 adrenérgicos inhalados, Xoterna® Breezhaler® no debe administrarse más asiduamente o en dosis mayores que las recomendadas. Efectos cardiovasculares de los b agonistas: Xoterna® Breezhaler® debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares (insuficiencia coronaria, infarto agudo de miocardio, arritmias cardiacas, hipertensión). Los agonistas b2 adrenérgicos pueden producir efectos cardiovasculares clínicamente significativos en algunos pacientes, determinado por el incremento de la frecuencia del pulso, la presión sanguínea y/o los síntomas. Si aparecen estos efectos con este medicamento, puede ser necesario interrumpir el tratamiento. Se ha notificado, asimismo, que los agonistas beta-adrenérgicos producen alteraciones en el electrocardiograma (ECG), como el aplanamiento de la onda T, prolongación del intervalo QT y depresión del segmento ST, si bien se desconoce la significación clínica de estos hallazgos. Por lo tanto, los agonistas b2 adrenérgicos de larga duración se deben utilizar con precaución en pacientes con conocimiento o sospecha de prolongación del intervalo QT o tratados con medicamentos que afectan al intervalo QT. Los pacientes con cardiopatía isquémica inestable, insuficiencia ventricular izquierda, antecedentes de infarto de miocardio, arritmia (excluyendo fibrilación atrial estable crónica), antecedentes de síndrome de QT largo o aquellos con prolongación del intervalo QTc ( > 450 ms) (método Fridericia), se excluyeron de los ensayos clínicos, y por lo tanto, no se dispone de experiencia en este grupo de pacientes. Xoterna® Breezhaler® debe utilizarse con precaución en este grupo de pacientes. Alteraciones generales: Xoterna® Breezhaler® se debe utilizar con precaución en pacientes con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, y en pacientes que responden de forma inusual a los agonistas b2 adrenérgicos. Hipopotasemia con los b agonistas Los agonistas b2 adrenérgicos pueden producir una acusada hipopotasemia en ciertos pacientes, la que a su vez puede tener efectos adversos sobre el aparato cardiovascular. La disminución del potasio sérico suele ser transitoria y no requiere un aporte complementario de potasio. En los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave, la hipopotasemia puede verse potenciada por la hipoxia y el tratamiento concomitante (ver "Interacciones"), lo cual puede aumentar la susceptibilidad a las arritmias cardíacas. En los estudios clínicos en los que Xoterna® Breezhaler® se administró en la dosis terapéutica recomendada no se ha observado que la hipopotasemia produzca efectos clínicamente importantes. Hiperglucemia con los b agonistas: La inhalación de dosis elevadas de agonistas b2 adrenérgicos puede aumentar la glucosa plasmática. Tras el inicio del tratamiento con Xoterna® Breezhaler® es necesaria una vigilancia más estrecha de la glucemia en los pacientes diabéticos. En los estudios clínicos prolongados ([ENLIGHTEN] y [RADIATE]), aquellos pacientes que recibieron Xoterna® Breezhaler® experimentaron más variaciones clínicamente notables de la glucemia (4,9%) en comparación con aquellos que recibieron placebo (2,7%). Xoterna® Breezhaler® no ha sido investigado en pacientes con diabetes mellitus que no estuviera adecuadamente compensada.

Conservación.

Conservar a menos de 25 °C. Proteger de la humedad.

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Sobredosificación.

Información relacionada con Xoterna® Breezhaler®: En un estudio efectuado en voluntarios sanos, el cuádruplo de la dosis terapéutica de Xoterna® Breezhaler® (es decir, cuatro dosis de 110/50 mg administradas con una hora de diferencia entre sí) fue bien tolerado sin efectos importantes en la frecuencia cardíaca, el intervalo QTc, el potasio sérico o la glucemia. La inhalación de dosis de hasta 600/100 mg de Xoterna® Breezhaler® durante dos semanas no produjo efectos importantes sobre la frecuencia cardíaca, el intervalo QTc, la glucemia o el potasio sérico de los pacientes con EPOC. Hubo un aumento de ectopias ventriculares tras 14 días de administración de 300/100 y 600/100 mg de Xoterna® Breezhaler®, pero la baja prevalencia y el escaso número de pacientes (n=49 y n=51 con 600/100 mg y 300/100 mg de Xoterna® Breezhaler®, respectivamente) imposibilitaron un análisis preciso. Cuatro pacientes en total padecieron taquicardia ventricular no sostenida; el episodio más largo fue de 9 latidos (4 segundos). Una sobredosis puede provocar los efectos extremos típicos de los estimulantes b2 adrenérgicos, a saber, taquicardia, temblores, palpitaciones, cefalea, náuseas, vómitos, somnolencia, arritmias ventriculares, acidosis metabólica, hipopotasemia e hiperglucemia, o pueden inducir efectos colinérgicos, como presión intraocular elevada (produciendo dolor, trastornos visuales o enrojecimiento de los ojos), estreñimiento o dificultades de evacuación. Está indicado un tratamiento sintomático y de apoyo. En casos graves debe hospitalizarse al paciente. Cabe la posibilidad de utilizar betabloqueantes cardioselectivos para el tratamiento de los efectos b2 adrenérgicos, pero sólo bajo la supervisión de un médico y con extrema precaución, ya que el uso de betabloqueantes pueden provocar broncospasmo. Información relacionada con indacaterol: Dosis únicas de 3000 mg se asociaron a un aumento moderado del pulso, la tensión arterial sistólica y el intervalo QTc en los pacientes con EPOC. Información relacionada con glicopirronio La inhalación de dosis totales de 100 o 200 mg de glicopirronio una vez al día durante 28 días fue bien tolerada en los pacientes con EPOC. Es improbable que la ingestión fortuita de las cápsulas de Xoterna® Breezhaler® produzca una intoxicación aguda pues la biodisponibilidad oral del medicamento es reducida (de un 5%). Tras la admini

stración intravenosa de 150 mg de bromuro de glicopirronio (= 120 mg de glicopirronio) a voluntarios sanos, la concentración plasmática máxima y la exposición sistémica total fueron unas 50 y 6 veces mayores, respectivamente, que las obtenidas con la dosis recomendada de glicopirronio (50 mg una vez al día) en el estado estacionario y ambas fueron bien toleradas. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse a los Centros de toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247; Hospital A. Posadas (011) 4658-7777/4654-6648.

Presentación.

Envase conteniendo 6 cápsulas de Xoterna® Breezhaler® y un inhalador. Envase conteniendo 30 cápsulas de Xoterna® Breezhaler® y un inhalador.

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Revisión.

14/07/2016 Traking Number: 2016-PSB/GLC-0809-s.

Principios Activos de Xoterna Breezhaler

Patologías de Xoterna Breezhaler

Laboratorio que produce Xoterna Breezhaler