XIGDUO XR®

ASTRAZENECA

Fármacos usados en diabetes. Combinaciones de Fármacos hipoglucemiantes orales.

Composición.

Cada comprimido recubierto de XIGDUO® XR 5mg/1000mg contiene: 5 mg de dapagliflozina (como dapagliflozina propanodiol) y 1000 mg de clorhidrato de metformina. Excipientes: celulosa microcristalina, lactosa anhidra, crospovidona, dióxido de silicio, estearato de magnesio, carboximetilcelulosa sódica, hipromelosa 2208, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol, talco y óxido de hierro. Cada comprimido recubierto de XIGDUO® XR 10mg/1000mg contiene: 10 mg de dapagliflozina (como dapagliflozina propanodiol) y 1000 mg de clorhidrato de metformina. Excipientes: celulosa microcristalina, lactosa anhidra, crospovidona, dióxido de silicio, estearato de magnesio, carboximetilcelulosa sódica, hipromelosa 2208, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol, talco y óxido de hierro.

Indicaciones.

XIGDUO® XR (dapagliflozina y clorhidrato de metformina de liberación prolongada) está indicado como adyuvante de la dieta y del ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando el tratamiento tanto con dapagliflozina como con metformina es apropiado. No se recomienda el uso de XIGDUO® XR en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o cetoacidosis diabética.

Dosificación.

Dosis Recomendada: Los médicos deben individualizar la dosis inicial de XIGDUO® XR en función del tratamiento actual del paciente. Se debe tomar XIGDUO® XR una vez al día por la mañana con alimentos ajustando progresivamente la dosis para reducir los efectos secundarios gastrointestinales (GI) asociados con la metformina. Los comprimidos de XIGDUO® XR deben tragarse enteros y nunca triturarlos, cortarlos, o masticarlos. Ocasionalmente, los ingredientes inactivos de XIGDUO® XR serán eliminados en las heces como una masa blanda, hidratada que puede parecerse al comprimido original. La dosis puede ajustarse en función de la eficacia y tolerabilidad mientras no exceda la dosis diaria recomendada de 10 mg de dapagliflozina y 2000 mg de clorhidrato de metformina. Los pacientes que toman una dosis a la noche de metformina de liberación prolongada deben saltear la última dosis antes de iniciar el tratamiento con XIGDUO® XR. En pacientes con depleción de volumen, se recomienda corregir esta condición antes de iniciar el tratamiento con XIGDUO® XR. Pacientes con Insuficiencia Renal: No está indicado un ajuste de dosis de XIGDUO® XR en pacientes con insuficiencia renal leve (eGFR de 60 ml/mIn/1,73 m2 o mayor). Se recomienda una evaluación de la función renal antes de iniciar el tratamiento con XIGDUO® XR y, una vez iniciado el tratamiento, se recomienda una evaluación de la función renal de forma periódica. XIGDUO® XR no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (definida como eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 o CrCl < 60 ml/min o enfermedad renal en etapa terminal [ESDR).

Contraindicaciones.

XIGDUO® XR está contraindicado en pacientes con: Insuficiencia renal moderada a severa (ej. niveles de creatinina sérica ≥1,5 mg/dl para hombres, ≥1,4 mg/dl para mujeres, o eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 o Clcr < 60 ml/min), que también puede resultar de afecciones como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio y septicemia. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad grave a la dapagliflozina o hipersensibilidad al clorhidrato de metformina. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.

Reacciones adversas.

Ver Advertencias con las siguientes reacciones adversas: Uso en pacientes con insuficiencia renal; Hipotensión; Uso de medicamentos conocidos que causan hipoglucemia; Concentraciones de Vitamina B12; Micosis Genital; Aumentos de Colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C); Cáncer de vejiga. Experiencia de Ensayos Clínicos: las reacciones adversas más frecuentemente reportadas fueron: micosis genital femenina, nasofaringitis, infecciones del tracto urinario, diarrea, cefalea, micosis genital masculina, influenza, náuseas/vómitos, dolor de espalda, mareos, tos, estreñimiento, dislipidemia, faringitis, micción aumentada, molestias al orinar, dolor en las extremidades. Depleción de volumen: Dapagliflozina causa una diuresis osmótica, que puede llevar a reducciones en el volumen intravascular (incluyendo reportes de deshidratación, hipovolemia, hipotensión ortostática o hipotensión). Insuficiencia Renal: El uso de dapagliflozina se asoció con aumentos en la creatinina sérica y disminuciones en eGFR). En pacientes con función renal normal a levemente deteriorada en al inicio del estudio, la creatinina sérica y eGFR volvieron a los valores basales a la semana 24. Las reacciones adversas renales incluyendo insuficiencia renal y aumento de creatinina en sangre, fueron más frecuentes en pacientes tratados con dapagliflozina. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con insuficiencia renal fueron más susceptibles a estas reacciones adversas. Se observaron disminuciones mantenidas en eGFR en pacientes con insuficiencia renal moderada (eGFR 30 a menos de 60 ml/min/1,73 m2). La seguridad de dapagliflozina se evaluó en un estudio de pacientes con insuficiencia renal moderada (eGFR 30 a menos de 60 ml/min/1,73m2). En este estudio, 13 pacientes experimentaron fracturas de huesos por tratamientos de duración de hasta 104 semanas. Hipoglucemia: La hipoglucemia fue más frecuente cuando se agregó dapagliflozina a sulfonilurea o insulina. Micosis Genital: Las infecciones micóticas genitales fueron más frecuentes con el tratamiento con dapagliflozina. Las infecciones fueron más frecuentemente reportadas en mujeres que en hombres. Las infecciones micóticas genitales más frecuentes fueron infecciones micóticas vulvovaginales en mujeres y balanitis en hombres. Los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales eran más propensos a presentar una infección micótica genital durante el estudio que aquellos sin antecedentes previos. Reacciones de hipersensibilidad: ej. angioedema, urticaria, hipersensibilidad. Si se producen reacciones de hipersensibilidad, discontinuar el uso de dapagliflozina; tratar de acuerdo a la evolución esperada y controlar hasta que se reviertan los signos y síntomas. Pruebas de Laboratorio: Aumento de Hematocrito. Aumento en fósforo inorgánico sérico. Aumento en el Colesterol de la lipoproteína de baja densidad con Dapagliflozina. Concentraciones de Vitamina B12: Metformina puede reducir las concentraciones séricas de la vitamina B12. Se aconseja medir los parámetros hematológicos anualmente en pacientes tratados con XIGDUO® XR, y toda anormalidad aparente debe ser investigada y tratada adecuadamente.

Advertencias.

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede producirse debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con XIGDUO® XR; cuando ocurre, es mortal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede presentarse en asociación con una serie de trastornos fisiopatológicos, incluida la diabetes mellitus, y en cualquier contexto de hipoxemia e hipoperfusión tisular importante. La acidosis láctica se caracteriza por concentraciones sanguíneas elevadas de lactato ( > 5 mmol/l), disminución del pH de la sangre, alteraciones electrolíticas con aumento de la brecha aniónica, y aumento de la relación lactato/piruvato. Cuando la causa de la acidosis láctica se relaciona con la metformina, las concentraciones plasmáticas de metformina suelen ser > 5 mcg/ml. La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes que reciben clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0,03 casos/1000 paciente/año, con aproximadamente 0,015 casos mortales/1000 paciente/año). No hubo reportes de acidosis láctica en más de 20.000 paciente/año de exposición a la metformina en ensayos clínicos. Se reportaron casos principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo la nefropatía intrínseca y la hipoperfusión renal, a menudo en el contexto de múltiples problemas médicos/quirúrgicos concomitantes y múltiples medicamentos co-administrados. Tienen un mayor riesgo de desarrollar acidosis láctica los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren un tratamiento farmacológico, en particular aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva aguda o inestable que presentan un riesgo de hipoperfusión e hipoxemia. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de insuficiencia renal y con la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de acidosis láctica en pacientes que toman metformina puede reducirse significativamente a través de un monitoreo regular de la función renal y el uso de la dosis mínima eficaz de metformina. En particular, el tratamiento de los pacientes de edad avanzada requiere un control cuidadoso de la función renal. El tratamiento con metformina no debe iniciarse en pacientes ≥80 años de edad salvo que el valor del clearance de creatinina indique que la función renal no se redujo. Además, la metformina debe interrumpirse de inmediato ante la presencia de cualquier afección asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Dado que la insuficiencia hepática puede limitar significativamente la capacidad de eliminar el lactato, generalmente debe evitarse la metformina en pacientes con signos clínicos o de laboratorio de enfermedad hepática. Se debe advertir a los pacientes que no consuman alcohol en exceso durante el tratamiento con la metformina. Además, se debe discontinuar temporalmente el tratamiento con metformina antes de cualquier estudio con contraste intravascular y antes de cualquier procedimiento quirúrgico. El comienzo de la acidosis láctica es a menudo imperceptible pues sólo se acompaña de síntomas inespecíficos como malestar, mialgias, dificultad para respirar, aumento de la somnolencia y molestias abdominales inespecíficas. Puede presentarse hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis más marcada. El paciente y su médico deben conocer la importancia de dichos síntomas, y el paciente debe ser instruido para notificar al médico inmediatamente si se presentan. Se debe retirar la metformina hasta que se aclare la situación. Puede ser útil determinar las concentraciones séricas de electrolitos, cetonas, glucosa en sangre y, si está indicado, el pH en sangre, los niveles de lactato, e incluso los niveles de metformina en sangre. Una vez que el estado del paciente se estabiliza con una dosis de metformina, es poco probable que los síntomas gastrointestinales, que son frecuentes al inicio del tratamiento, se relacionen con el fármaco. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica o a otra enfermedad grave. En pacientes que toman metformina, las concentraciones de lactato en plasma venoso medidas en ayunas, que superan el límite superior normal (ULN) pero que son < 5 mmol/l, no indican necesariamente una acidosis láctica inminente y pueden explicarse por otros mecanismos, como diabetes mal controlada u obesidad, actividad física vigorosa o problemas técnicos al manipular la muestra. Debe sospecharse de acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica que no presente signos de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia). La acidosis láctica es una emergencia médica que debe tratarse en el ámbito hospitalario. En un paciente con acidosis láctica que está tomando metformina, ésta debe discontinuarse de inmediato, y deben instaurarse rápidamente medidas generales de apoyo. Como el clorhidrato de metformina es dializable (con una depuración de hasta 170 ml/min bajo buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda una hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Dicho tratamiento a menudo logra una rápida desaparición de los síntomas y la recuperación del paciente. Estados hipóxicos: El colapso cardiovascular (shock), la insuficiencia cardíaca congestiva aguda, el infarto agudo de miocardio, y otras afecciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden provocar azotemia prerrenal. Cuando dichos eventos ocurren en pacientes tratados con XIGDUO® XR, el medicamento debe discontinuarse inmediatamente. Uso en pacientes con insuficiencia renal: la metformina se excreta principalmente por los riñones, y el riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de deterioro de la función renal. Por lo tanto, XIGDUO® XR está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave. Además, la dapagliflozina aumenta la creatinina sérica y reduce el eGFR. Pacientes de edad avanzada y pacientes con insuficiencia renal pueden ser más propensos a estos cambios. Las reacciones adversas relacionadas con la función renal pueden presentarse después de iniciar el tratamiento con XIGDUO® XR. Antes de iniciar el tratamiento con XIGDUO® XR, y por lo menos anualmente a partir de entonces, se debe evaluar y verificar la función renal como normal o levemente deteriorada. En pacientes en los que se prevé el desarrollo de insuficiencia renal, la función renal debe ser evaluada con mayor frecuencia y discontinuar el tratamiento con XIGDUO® XR si se presente evidencia de insuficiencia renal moderada a severa. Hipotensión: Dapagliflozina produce contracción de volumen intravascular. Después de iniciar el tratamiento con dapagliflozina puede producirse hipotensión sintomática, especialmente en pacientes con deterioro de la función renal (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2), pacientes de edad avanzada, o pacientes bajo tratamiento con diuréticos del asa. Antes de iniciar el tratamiento con XIGDUO® XR en pacientes con una o más de estas características, se debe evaluar y corregir la volemia. Controlar los signos y síntomas de hipotensión después de iniciar el tratamiento. Insuficiencia hepática: El uso de metformina en pacientes con insuficiencia hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica. Por lo tanto, XIGDUO® XR debe generalmente ser evitado en pacientes con insuficiencia hepática. Consumo de alcohol: El alcohol potencia los efectos de la metformina en el metabolismo del lactato. Se debe advertir a los pacientes en cuanto al consumo de alcohol mientras están bajo tratamiento con XIGDUO® XR. Procedimientos quirúrgicos: El uso de XIGDUO® XR debe suspenderse temporariamente en caso de algún procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociados con el consumo restringido de alimentos y líquidos) y no debe reiniciarse hasta que se reanude la ingesta oral del paciente y se haya evaluado la función renal como normal o levemente deteriorada. Cambio en estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada: Un paciente cuya diabetes tipo 2, previamente controlada con XIGDUO® XR, desarrolla alteraciones de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente una enfermedad imprecisa y mal definida), deberá ser evaluado de inmediato a fin de detectar signos de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos séricos y cetonas, glucosa en sangre y, si está indicado, pH sanguíneo, niveles de lactato, piruvato y metformina. Si se presenta alguna de las dos formas de acidosis, se deberá interrumpir de inmediato el tratamiento con XIGDUO® XR e instaurar otras medidas correctivas apropiadas. Uso de medicamentos conocidos que causan Hipoglucemia: Dapagliflozina: Se sabe que la insulina y los secretagogos de insulina causan hipoglucemia. La dapagliflozina puede aumentar el riesgo de hipoglucemia cuando se combina con insulina o con un secretagogo de insulina. Por lo tanto, puede requerirse una dosis más baja de insulina o secretagogo de insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia cuando estos agentes se utilizan en forma concomitante con XIGDUO® XR. Clorhidrato de metformina: No se produce hipoglucemia en pacientes que reciben metformina sola bajo circunstancias habituales de uso, pero puede presentarse cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no se compensa con el suplemento calórico, o durante el uso concomitante con otros agentes reductores de glucosa (como sulfonilureas e insulina) o etanol. Los pacientes ancianos, debilitados, o mal nutridos, y aquellos con insuficiencia adrenal o pituitaria, o intoxicación alcohólica, son particularmente propensos a efectos hipoglucémicos. Puede resultar difícil reconocer hipoglucemia en ancianos y en personas que toman medicamentos bloqueantes beta adrenérgicos. Medicamentos concomitantes que afectan la función renal o la disposición de la metformina: Los medicamentos concomitantes pueden afectar la función renal o resultar en cambios hemodinámicos significativos o pueden interferir con la disposición de la metformina, como medicamentos catiónicos que se eliminan por secreción renal tubular, deben usarse con precaución. Estudios radiológicos con administración intravascular de medios de contraste yodados: Los estudios con materiales de contraste intravasculares yodados pueden provocar una alteración aguda de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes tratados con metformina. Por lo tanto, en pacientes en los que esté previsto realizar un estudio de ese tipo, el tratamiento con XIGDUO® XR debe discontinuarse temporalmente en el momento o antes del procedimiento, no debe usarse durante las 48 horas posteriores al mismo y no debe reanudarse hasta que se haya comprobado que la función renal ha vuelto a la normalidad. Concentraciones de Vitamina B12: En ensayos clínicos controlados de 29 semanas de duración con metformina, pudo observarse una disminución a de Vitamina B12 a niveles subnormales, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente el 7% de los pacientes. Esta disminución, posiblemente debida a la interferencia en la absorción de Vitamina B12 por el complejo B12 - factor intrínseco, es, sin embargo, raramente asociada con anemia, y parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la metformina o la administración de suplementos de Vitamina B12. Se aconseja medir anualmente los parámetros hematológicos en los pacientes que reciben XIGDUO® XR, y cualquier anomalía aparente debe ser adecuadamente investigada y tratada. Ciertas personas (aquellas con una inadecuada ingesta o absorción de vitamina B12 o calcio) parecen ser propensas a desarrollar niveles de vitamina B12 subnormales. En estos pacientes, las mediciones de rutina de vitamina B12 sérica en intervalos de 2 a 3 años pueden ser útiles. Micosis genital: La dapagliflozina aumenta el riesgo de micosis genital. Los pacientes con antecedentes de micosis genital son más propensos a desarrollarla. Controlar y tratar adecuadamente. Aumentos de Colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C): Se observan aumentos del LDL-C con dapagliflozina. Controlar el LDL-C y tratar de acuerdo a la evolución esperada después de iniciar el tratamiento con XIGDUO® XR. Cáncer de Vejiga: Sobre 22 estudios clínicos, se reportaron nuevos casos diagnosticados de cáncer de vejiga en 10/6045 pacientes (0,17%) tratados con dapagliflozina y 1/3512 pacientes (0,03%) tratados con placebo/comparador. Después de excluir a pacientes en los que la exposición al fármaco de estudio fue menor a un año al momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 4 casos con dagagliflozina y ningún caso con placebo/comparador. Factores de riesgo de cáncer de vejiga y hematuria (un indicador potencial de tumores pre-existentes) fueron equilibrados entre los grupos de tratamiento al estado basal. Hubo muy pocos casos para determinar si la aparición de estos eventos se relaciona con la dapagliflozina. No se dispone de datos suficientes para determinar si la dapagliflozina tiene un efecto sobre los tumores de vejiga pre-existentes. Consecuentemente, XIGDUO® XR no debe usarse en pacientes con cáncer de vejiga activo. En pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga, deben ser considerados los beneficios del control glucémico versus los riesgos desconocidos para la recurrencia del cáncer con XIGDUO® XR. Resultado macrovascular: No se han realizado estudios clínicos que establezcan en forma concluyente la reducción del riesgo macrovascular con XIGDUO® XR o con cualquier otro medicamento antidiabético. Cetoacidosis: Han habido informes post comercialización de cetoacidosis, incluyendo cetoacidosis diabética, en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y 2 en tratamiento con XIGDUO® XR y otros inhibidores de SGLT2, aunque no se ha establecido una relación causal. XIGDUO® XR no está indicado para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 1. Los pacientes tratados con XIGDUO® XR que presentan signos y síntomas compatibles con cetoacidosis, incluyendo náuseas, vómitos, dolor abdominal, malestar general y falta de aire, deberán examinarse por cetoacidosis, incluso si el nivel de glucosa en sangre está debajo de 14mmol/l (250 mg/dl). Si se sospecha cetoacidosis, se debe considerar discontinuación o interrupción temporaria del tratamiento con XIGDUO® XR y el paciente debe ser evaluado de inmediato. Los factores predisponentes a la cetoacidosis incluyen una baja reserva de la función de las células beta que resulta de trastornos pancreáticos (por ejemplo, diabetes tipo 1, historia de pancreatitis o cirugía de páncreas), reducción de la dosis de insulina, reducción de la ingesta calórica o aumento de la necesidad de insulina debido a infecciones, enfermedad o cirugía y abuso de alcohol. XIGDUO® XR debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Presentación.

XIGDUO® XR 5mg/1000mg: Envases conteniendo 56 comprimidos recubiertos. XIGDUO® XR 10mg/1000mg: Envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos.

Nota.

En caso de requerir mayor información, consultar la información para prescribir completa o bien contactar al Departamento Médico de AstraZeneca al 0800-333-1247.

Revisión.

Disposición ANMAT N°8494/16. Versión: 1.

Principios Activos de Xigduo Xr

Patologías de Xigduo Xr

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