XGEVA

AMGEN

Denosumab 70 mg/ml.

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para tratar las enfermedades óseas. Otros fármacos que modifican la estructura y la mineralización ósea, código ATC: M05BX04.

Composición.

Cada vial de XGEVA 70 mg/ml contiene: Denosumab 120 mg; Sorbitol 4,6%; Acetato de sodio 1,2,3 18 mM; Agua para inyectables c.s.p. 1,7 ml. ¹El buffer Acetato de sodio se forma por mezclado de Ácido acético glacial e Hidróxido de sodio. ²El contenido de sodio es aproximadamente 0,5 mg por dosis. ³Por agregado de Hidróxido de sodio para ajustar el pH a 5,2.

Indicaciones.

XGEVA está indicado para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos. XGEVA no está indicado para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con mieloma múltiple

Dosificación.

Dosificación Recomendada: La dosis recomendada de XGEVA es 120 mg administrada como inyección subcutánea cada 4 semanas en la parte superior del brazo, parte superior del muslo o abdomen. Administrar calcio y vitamina D según sea necesario para tratar o prevenir la hipocalcemia (Ver Advertencias). Preparación y Administración: Antes de la administración, inspeccionar visualmente XGEVA para detectar material particulado o cambios de coloración. XGEVA es una solución límpida, incolora o de color amarillo pálido que puede contener trazas de partículas proteínicas translúcidas o blancas. No utilizar si la solución presenta cambios de coloración o turbidez, o si contiene muchas partículas o material particulado extraño. Antes de la administración, XGEVA puede retirarse de la heladera para que alcance temperatura ambiente (hasta 25°C), manteniéndolo en su envase original. Esto por lo general toma entre 15 y 30 minutos. No caliente XGEVA por ningún otro método (Ver Conservación). Utilizar una aguja 27G para retirar e inyectar la totalidad del contenido del vial. No reutilizar el vial. Descartar el vial después de un solo uso o administración.

Contraindicaciones.

Hipocalcemia (Ver Advertencias). Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Reacciones adversas.

Las siguientes reacciones adversas se describen más abajo y en otra parte del prospecto: Hipocalcemia (Ver Advertencias). Osteonecrosis de Mandíbula (Ver Advertencias). Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes en tratamiento con XGEVA (incidencia por paciente mayor o igual a 25%) fueron fatiga/astenia, hipofosfatemia y náuseas (ver Tabla 2). La reacción adversa seria más frecuente en pacientes en tratamiento con XGEVA fue disnea. Las reacciones adversas más frecuentes que causaron el cese del tratamiento fueron osteonecrosis e hipocalcemia. Experiencia en Estudios Clínicos: Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones ampliamente variables, no es posible comparar las tasas de reacciones adversas observadas para un fármaco con los resultados obtenidos en otros estudios, así como dichas tasas pueden no ser semejantes a las observadas en la práctica. La seguridad de XGEVA se evaluó en tres estudios randomizados, doble-ciego, doble enmascaramiento, en los cuales un total de 2.841 pacientes con metástasis óseas a partir de cáncer de próstata, cáncer de mama u otros tumores sólidos, o con lesiones óseas líticas a partir de mieloma múltiple recibieron al menos una dosis de XGEVA. En los Estudios 1, 2 y 3 los pacientes recibieron en forma randomizada 120 mg de XGEVA cada 4 semanas como inyección subcutánea, o 4 mg (dosis ajustada de acuerdo a la función renal) de ácido zoledrónico cada 4 semanas por infusión endovenosa (IV). Los criterios de inclusión principales fueron calcio sérico (corregido) de 8 a 11,5 mg/dl (2 a 2,9 mmol/l) y clearance de creatinina igual o mayor a 30 ml/min. Se excluyeron pacientes que hubieran recibido bifosfonatos endovenosos, como así también pacientes con antecedente previo de ONM u osteomielitis de mandíbula, cualquier afección dental o de la mandíbula que requiriera cirugía bucal, cirugía bucodental no curadas o procedimiento dental invasivo planeado. Durante el estudio se monitorearon los parámetros químicos séricos, incluyendo calcio y fósforo, cada 4 semanas. La suplementación con calcio o vitamina D fue recomendada pero no necesaria. La mediana de la duración de la exposición a XGEVA fue de 12 meses (rango: 0,1 - 41), y la mediana de la permanencia en el estudio fue de 13 meses (rango: 0,1 - 41). De los pacientes que recibieron XGEVA, 46% fueron mujeres. Un 85% fueron blancos, 5% hispanos/latinos, 6% asiáticos y 3% negros. La mediana de edad fue de 63 años (rango: 18 - 93). Un 75% de los pacientes que recibieron XGEVA recibieron quimioterapia concomitante.

Anomalías Graves en Minerales/Electrólitos: Se produjo hipocalcemia severa (calcio sérico corregido menor a 7 mg/dl o menor a 1,75 mmol/l) en un 3,1% de los pacientes tratados con XGEVA y en un 1,3% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. De los pacientes que experimentaron hipocalcemia, un 33% tuvo 2 o más episodios de hipocalcemia severa y un 16% experimentaron 3 o más episodios (Ver Advertencias y Uso en poblaciones específicas). Se detectó hipofosfatemia severa (fósforo sérico menor a 2 mg/dl o menor a 0,6 mmol/l) en un 15,4% de los pacientes tratados con XGEVA y en un 7,4% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Osteonecrosis de la Mandíbula: En las fases primarias de tratamiento de los Estudios 1, 2 y 3, se confirmó la presencia de ONM en un 1,8% de los pacientes en el grupo XGEVA, y en un 1,3% de los pacientes en el grupo de ácido zoledrónico (Ver Advertencias). Cuando se incluyen los eventos ocurridos en la fase extendida de tratamiento de cada estudio, de aproximadamente 4 meses, la incidencia de ONM confirmada fue de 2,2% en pacientes que recibieron XGEVA. La mediana del tiempo hasta la aparición de ONM fue de 14 meses (rango: 4 - 25). Inmunogenicidad: Como con todas las proteínas de uso terapéutico, existe la posibilidad para que se produzca inmunogenicidad. Mediante la utilización de un ensayo de puente por electroquimioluminiscencia, menos de un 1% (7/2.758) de los pacientes con metástasis óseas tratados con dosis de denosumab entre 30 y 180 mg cada 4 semanas o cada 12 semanas por un período de hasta 3 años resultaron positivos para los anticuerpos de unión. Ninguno de los pacientes con anticuerpos de unión positivos resultó positivo para anticuerpos neutralizantes, de acuerdo a lo evaluado mediante un ensayo biológico in vitro por quimioluminiscencia basada en células. No hubo evidencia de alteraciones en los perfiles farmacocinético, de toxicidad o en la respuesta clínica asociada al desarrollo de los anticuerpos de unión. La incidencia de la formación de anticuerpos depende altamente de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Asimismo, la incidencia observada de una prueba positiva para anticuerpos de unión (incluyendo anticuerpos neutralizantes) puede ser influenciada por diversos factores, incluyendo la metodología del ensayo, la manipulación de la muestra, el momento de la toma de la muestra, las medicaciones concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de anticuerpos contra denosumab con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede conducir a interpretaciones erróneas.

Advertencias.

Hipocalcemia: XGEVA puede causar hipocalcemia severa. La hipocalcemia preexistente debe corregirse antes del tratamiento con XGEVA. Monitorear los niveles de calcio y administrar calcio, magnesio y vitamina D de ser necesario. Monitorear los niveles con mayor frecuencia cuando XGEVA se administra con otros fármacos que también puedan reducir los niveles de calcio. Advertir a los pacientes que consulten con un profesional de la salud por síntomas de hipocalcemia (Ver Reacciones adversas e Información del paciente). En base a estudios clínicos en los que se utilizó una dosis menor de denosumab, los pacientes con un clearance de creatinina menor a 30 ml/min o que reciben diálisis presentan riesgo mayor de hipocalcemia severa en comparación con pacientes con función renal normal. En un estudio de 55 pacientes, sin cáncer y con insuficiencia renal de grados variables, que recibieron una dosis única de denosumab de 60 mg, 8 de 17 pacientes con un clearance de creatinina menor a 30 ml/min o que recibían diálisis presentaron niveles corregidos de calcio sérico menores a 8,0 mg/dl, en comparación a 0 de 12 pacientes con función renal normal. No se ha evaluado el riesgo de hipocalcemia con el esquema de dosis recomendado de 120 mg cada 4 semanas en pacientes con un clearance de creatinina menor a 30 ml/min o que reciben diálisis. Osteonecrosis de la Mandíbula (ONM): Los pacientes tratados con XGEVA pueden presentar osteonecrosis de la mandíbula (ONM), que puede manifestarse como dolor de mandíbula, osteomielitis, osteítis, erosión ósea, infección dental o periodontal, dolor de muelas, ulceración o erosión de encías. El dolor persistente o retardo en la curación de la boca o la mandíbula luego de una cirugía dental también pueden ser manifestaciones de ONM. En estudios clínicos, un 2,2% de los pacientes tratados con XGEVA desarrollaron ONM; de estos pacientes, un 79% tenían antecedentes de extracción de piezas dentales, higiene bucal deficiente o uso de aparatos dentales (Ver Reacciones adversas). Antes de comenzar con la administración de XGEVA, y en forma periódica durante la terapia, debe realizarse un examen bucal y un tratamiento dental preventivo adecuado. Debe aconsejarse a los pacientes acerca de las prácticas de higiene bucodental. Evitar procedimientos dentales invasivos durante el tratamiento con XGEVA. Los pacientes tratados con XGEVA que desarrollen o en los que se sospeche la presencia de ONM deben recibir atención de un dentista o cirujano dental. En estos pacientes, la cirugía dental extensiva para el tratamiento de ONM puede exacerbar la condición. Interacciones: No se realizaron estudios formales de interacción fármaco-fármaco con XGEVA. En estudios clínicos en pacientes con metástasis ósea secundaria a cáncer de mama, XGEVA se administró en combinación con tratamientos antitumorales estándares. Las concentraciones séricas de denosumab a 1 y 3 meses y las reducciones en el marcador de recambio óseo uNTx/Cr (telopéptido N-terminal urinario corregido por creatinina) a los 3 meses fueron similares en pacientes con o sin terapia previa con bisfosfonato endovenoso. No se encontró evidencia de que la exposición sistémica y el efecto farmacodinámico de denosumab se afecten por tratamientos antitumorales diversos. Las concentraciones séricas de denosumab a 1 y 3 meses no se vieron alteradas por la administración concomitante de quimioterapia y/o terapia hormonal. Embarazo y Lactancia: Embarazo: Categoría C. No existen estudios adecuados y bien controlados del uso de XGEVA en mujeres embarazadas. Utilizar XGEVA durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial hacia el feto. En un estudio de desarrollo embriofetal, monos cynomolgus recibieron denosumab subcutáneo una vez por semana durante la organogénesis, en dosis hasta 6,5 veces mayores que la dosis recomendada para humanos de 120 mg cada 4 semanas, en base al peso corporal (mg/kg). No se observó evidencia de toxicidad materna o fetal. Sin embargo, este estudio sólo evaluó la toxicidad fetal durante el primer trimestre, y no se examinaron los nódulos linfáticos fetales. No se han evaluado en animales los efectos adversos potenciales sobre el desarrollo resultantes de exposiciones durante el segundo y tercer trimestres. En ratones genéticamente manipulados que sufrieron la deleción del gen para el ligando RANK (RANKL) (un ratón knockout), la ausencia de RANKL causó agenesia de nódulos linfáticos fetales y condujo a trastornos postnatales en la dentición y el crecimiento óseo. También se observó en hembras preñadas de ratón knockout para RANKL alteración en la maduración de la glándula mamaria materna, lo cual provocó problemas de lactancia postparto (Ver Advertencias - Uso en poblaciones específicas). Lactancia: No se sabe si XGEVA se excreta en la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial para reacciones adversas serias que XGEVA pueda causar en lactantes, debe tomarse la decisión de discontinuar la lactancia o el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre. La exposición materna a XGEVA durante el embarazo puede alterar el desarrollo de la glándula mamaria y la lactancia en base a estudios animales en ratones hembras preñadas carentes de la vía de señalización RANK/RANKL, que demostraron alteración de la maduración de la glándula mamaria materna, conduciendo a lactancia postparto alterada. Uso en poblaciones específicas: Uso Pediátrico: La seguridad y efectividad de XGEVA en pacientes pediátricos no han sido establecidas. El tratamiento con XGEVA puede afectar el crecimiento óseo de niños con placas de crecimiento abiertas y puede inhibir la erupción de la dentición. En ratas neonatas, la inhibición de RANKL con un complejo de osteoprotegerina unida a Fc (OPG-Fc) en dosis menores o iguales a 10 mg/kg se asoció con la inhibición del crecimiento óseo y la erupción dentaria. En monos adolescentes tratados con denosumab a dosis entre 5 y 25 veces (10 y 50 mg/kg) más altas que la dosis recomendada para humanos de 120 mg en forma subcutánea cada 4 semanas (mg/kg en base al peso corporal) se observaron placas de crecimiento anómalas. Uso Geriátrico: De los pacientes que recibieron XGEVA en los Estudios 1, 2 y 3, 1.260 (44%) tenían 65 años o más. En términos generales, no se observaron diferencias en la seguridad o eficacia entre este grupo de pacientes y pacientes más jóvenes. Insuficiencia Renal: En un estudio que incluyó 55 pacientes sin cáncer y con distintos grados de función renal, los cuales recibieron una dosis única de denosumab de 60 mg, los pacientes con clearance de creatinina menor a 30 ml/min o que recibían diálisis presentaron riesgo mayor de hipocalcemia severa con denosumab en comparación a los pacientes con función renal normal. No se ha evaluado el riesgo de hipocalcemia en pacientes con clearance de creatinina menor a 30 ml/min o que recibían diálisis, tratados con el esquema de dosificación recomendado de 120 mg cada 4 semanas (Ver Advertencias y Reacciones adversas).

Conservación.

XGEVA debe conservarse en heladera a temperatura entre 2°C y 8°C, en el estuche original. No congelar. Una vez fuera de la heladera, XGEVA no debe ser expuesto a temperaturas mayores a 25°C o a la luz directa, y debe ser utilizado dentro de los 14 días. Desechar XGEVA si no se utiliza dentro de los 14 días. Proteger XGEVA de la luz directa o el calor. Evitar agitar el vial enérgicamente. No utilizar XGEVA después de la fecha de caducidad impresa en la etiqueta.

Sobredosificación.

No hay experiencia de sobredosificación con XGEVA. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez (011) 4962-6666/2247 o al Hospital A. Posadas (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente a otros Centros de Intoxicaciones.

Información al paciente.

Se aconseja a los pacientes que consulten a un profesional de atención por cualquiera de los siguientes eventos: Síntomas de hipocalcemia, incluyendo parestesias o rigidez muscular, tirones, espasmos o calambres (Ver Advertencias y Reacciones adversas). Síntomas de osteonecrosis de la mandíbula, incluyendo dolor, adormecimiento, hinchazón o secreción proveniente de la mandíbula, boca o dientes (Ver Advertencias y Reacciones adversas). Dolor persistente o retraso en la curación de la boca o mandíbula luego de una cirugía dental (Ver Advertencias). Embarazo o lactancia (Ver Advertencias - Uso en poblaciones específicas). Se aconseja a los pacientes la necesidad de: Mantener una higiene bucal adecuada y la atención dental de rutina. Informar a su dentista que está recibiendo tratamiento con XGEVA. Evitar procedimientos dentales invasivos durante el tratamiento con XGEVA. Se advierte a los pacientes que denosumab también se comercializa como Prolia, con indicación y posología diferentes. Los pacientes deben informar a su médico si se les está administrando Prolia.

Presentación.

120 mg/vial.

Nota.

Es información de prescribir abreviada.