Xeloda^®

BIOPAS

Capecitabina.

Citostático - antimetabolito.

Composición.

Cada comprimido recubierto de 150 mg contiene 150 mg de capecitabina, en un excipiente compuesto por lactosa anhidra 15,60 mg, croscarmelosa sódica 6,00 mg, hipromelosa 4,50 mg, celulosa microcristalina 7,20 mg, estearato de magnesio 2,70 mg y mezcla para recubrimiento Opadry^® Pink 03A14309: 8,50 mg. Cada comprimido recubierto de 500 mg contiene 500 mg de capecitabina, en un excipiente compuesto por lactosa anhidra 52,00 mg, croscarmelosa sódica 20,00 mg, hipromelosa 15,00 mg, celulosa microcristalina 24,00 mg, estearato de magnesio 9,00 mg y mezcla para recubrimiento Opadry^® Pink 03A14380: 18,00 mg.

Farmacología.

Código ATC: L01BC06. Grupo farmacoterapéutico: Citostático (antimetabolito). Propiedades farmacodinámicas: La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina no citotóxico que, administrado por vía oral, actúa como un precursor del citotóxico 5-fluorouracilo (5-FU). La capecitabina se activa a través de varios pasos enzimáticos (ver Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). La enzima responsable de la conversión final a 5-FU, la timidina fosforilasa (ThyPasa), se encuentra tanto en tejidos tumorales como normales, aunque con niveles generalmente más bajos. En modelos de xenotrasplante de cáncer humano, capecitabina mostró un efecto sinérgico en combinación con docetaxel, lo cual puede estar relacionado con la estimulación (upregulation) de la timidina fosforilasa producida por el docetaxel. Existen pruebas de que el metabolismo de 5-FU por vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico hacia el ácido timidílico, por ello interfiere con la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación del 5-FU también conduce a la inhibición del ARN y síntesis proteica. Dado que tanto el ADN como el ARN son esenciales para la división y el crecimiento celular, el efecto de 5-FU puede crear una deficiencia de timidina que provoca un desarrollo no equilibrado y la muerte celular. Los efectos de la privación del ADN y el ARN se acentúan en las células que proliferan más rápidamente y que metabolizan 5-FU con mayor velocidad. Cáncer colorrectal y de colon: Terapia adyuvante en cáncer de colon con Xeloda en monoterapia: Se llevó a cabo un ensayo clínico (XACT; M66001) de Fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado, para estudiar el empleo de Xeloda en el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon estadio III (estadio C de Dukes). En este ensayo, se aleatorizaron 1.987 pacientes para ser tratados con Xeloda (1.250 mg/m² dos veces por día durante 2 semanas, seguidas de 1 de descanso, administrándose en ciclos de 3 semanas durante 24 semanas) o 5-FU y leucovorina (régimen de la Clínica Mayo: 20 mg/m² de leucovorina por vía intravenosa, seguidos de 425 mg/m² de 5-FU en bolo por vía intravenosa, los días 1 a 5, cada 28 días durante 24 semanas). Xeloda fue por lo menos equivalente a 5-FU/LV intravenoso en cuanto a la sobrevida libre de enfermedad en la población incluida en el protocolo (HR [hazard ratio] 0,92; IC 95%: 0,80-1,06). En todos los pacientes aleatorizados, las pruebas para diferenciar la sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global de Xeloda versus 5-FU/LV dieron HR de 0,88 (IC 95%: 0,77-1,01; p = 0,068) y 0,86 (IC 95%: 0,74-1,01; p = 0,060), respectivamente. La mediana de seguimiento en el momento del análisis fue de 6,9 años. En un examen multivariante de Cox predefinido se demostró la superioridad de Xeloda frente a 5-FU/LV administrado en bolo. En el plan de análisis estadístico se preespecificaron los siguientes factores para su inclusión en el modelo: edad, tiempo desde la cirugía hasta la aleatorización, sexo, niveles basales de antígeno carcinoembriogénico (CEA), nódulos linfáticos al inicio, y país. Para toda la población aleatorizada, Xeloda demostró ser superior a 5FU/LV en sobrevida libre de progresión (HR 0,849; IC 95%: 0,739 - 0,976; p = 0,0212), así como en sobrevida global (HR 0,828; IC 95%: 0,705-0,971; p = 0,0203). Terapia adyuvante en cáncer de colon en combinación: Xeloda en combinación con oxaliplatino (XELOX) para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon se estudió en un ensayo clínico (NO16968) de Fase III, aleatorizado, multicéntrico y controlado, en pacientes con cáncer de colon estadio III (estadio C de Dukes). En este estudio clínico, 944 pacientes fueron aleatorizados para recibir ciclos de 3 semanas durante 24 semanas con Xeloda (1.000 mg/m² dos veces por día durante 2 semanas, seguido de un período de descanso de 1 semana) en combinación con oxaliplatino (130 mg/m² en infusión intravenosa durante 2 horas, administrado el día 1, cada 3 semanas); 942 pacientes fueron aleatorizados para recibir 5-FU en bolo y leucovorina. En el análisis primario de sobrevida libre de enfermedad en población por intención de tratar, XELOX mostró ser significativamente superior a 5-FU/LV (HR 0,80, IC 95%: 0,69-0,93; p = 0,0045). El valor de sobrevida libre de enfermedad a los 3 años fue 71% para XELOX frente a 67% para 5-FU/LV. El análisis del objetivo secundario de sobrevida libre de recaída avala estos resultados con un HR de 0,78 (IC 95%: 0,67-0,92; p = 0,0024) para XELOX frente a 5-FU/LV. XELOX mostró una tendencia hacia una sobrevida global superior con un HR de 0,87 (IC 95%: 0,72-1,05; p = 0,1486), que se traduce en un 13% de reducción del riesgo de muerte. El valor de sobrevida global a los 5 años fue 78% para XELOX frente a 74% para 5-FU/LV. Los datos de eficacia están basados en la mediana del tiempo de observación de 59 meses para sobrevida global y 57 meses para sobrevida libre de enfermedad. En población por intención de tratar, el porcentaje de abandonos debido a eventos adversos fue mayor en el grupo del tratamiento en combinación de XELOX (21%) que en el de 5-FU/LV (9%) en monoterapia. A los 7 años de seguimiento promedio, XELOX mantiene una diferencia estadísticamente significativa superior de la sobrevida libre de enfermedad HR de 0,80 (IC 95%: 0,69 - 0,93; p = 0,0038), y la sobrevida libre de recaída HR de 0,78 (IC 95%: 0,67 - 0,91; p = 0,0015). La tasa de sobrevida global a los 7 años fue del 73% en el grupo XELOX y del 67% en el de 5-FU/LV. Los dos años de seguimiento adicional después del análisis primario muestran un incremento en la diferencia entre las tasas de sobrevida de 3% a 6%. Monoterapia en el cáncer colorrectal metastásico con Xeloda: Se llevaron a cabo dos ensayos clínicos (SO14695; SO14796) de Fase III, controlados, idénticamente diseñados, multicéntricos y aleatorizados para estudiar el uso de Xeloda para el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico. En estos ensayos, se distribuyeron al azar 603 pacientes en tratamiento con Xeloda (1.250 mg/m² dos veces por día durante 2 semanas, seguidas de 1 semana de reposo, considerándose ciclos de 3 semanas). Otros 604 pacientes se aleatorizaron en el tratamiento con 5-FU y leucovorina (régimen Mayo: 20 mg/m² de leucovorina intravenosa seguido de un bolo intravenoso de 5-FU 425 mg/m² los días 1 y 5, cada 28 días). Los índices de respuesta global objetiva en toda la población aleatorizada (evaluación de Investigador) fueron 25,7% (Xeloda) versus 16,7% (régimen Mayo); p < 0,0002. La mediana del tiempo hasta progresión fue de 140 días (Xeloda) versus 144 días (régimen Mayo). La mediana de sobrevida fue de 392 días (Xeloda) versus 391 días (régimen Mayo). Actualmente no se dispone de datos comparativos de Xeloda en monoterapia en cáncer colorrectal con regímenes de combinación en primera línea. Terapia de combinación en el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico: Los datos procedentes de un ensayo clínico Fase III (NO16966) controlado, multicéntrico y aleatorizado apoyan el uso de Xeloda en combinación con oxaliplatino o con oxaliplatino y bevacizumab para el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico. El ensayo tuvo dos etapas: una inicial con 2 brazos donde 634 pacientes fueron aleatorizados a dos grupos de tratamiento diferentes, que incluyeron XELOX o FOLFOX-4, y una posterior con un diseño factorial 2 x 2 en la cual 1.401 pacientes fueron distribuidos al azar a cuatro grupos de tratamiento diferentes que incluyeron XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, y FOLFOX-4 + bevacizumab. En la Tabla 1 se incluyen los distintos regímenes de tratamiento.

En la comparación global realizada sobre la población de pacientes aptos y sobre la población por intención de tratar se demostró la no-inferioridad en términos de sobrevida libre de progresión de los brazos que contenían XELOX frente a los brazos con FOLFOX-4 (ver Tabla 2). Los resultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en sobrevida global (ver Tabla 2). Se realizó un análisis exploratorio preespecificado comparando XELOX + bevacizumab frente a FOLFOX-4 + bevacizumab. En esta comparación por subgrupos de tratamiento, XELOX + bevacizumab fue similar a FOLFOX-4 + bevacizumab en sobrevida libre de progresión (HR 1,01; IC 97,5%: 0,84-1,22). El seguimiento medio en el momento de los análisis principales en la población por intención de tratar fue de 1,5 años; los datos procedentes de la investigación realizada después de un año adicional de seguimiento también se han incluido en la Tabla 2. Sin embargo, los datos de la sobrevida libre de progresión durante el tratamiento no confirmaron los resultados del análisis general de sobrevida libre de progresión y del de sobrevida global: el índice de riesgo (HR) de XELOX frente a FOLFOX-4 fue de 1,24 con un intervalo de confianza del 97,5%: de 1,07 a 1,44. Aunque los estudios de sensibilidad muestran que las diferencias en los esquemas de régimen y el momento de la evaluación del tumor influyen en la estimación de la sobrevida libre de progresión durante el tratamiento, no se ha encontrado una explicación completa de este resultado.

CAIRO fue un ensayo aleatorizado, controlado, de Fase III, para estudiar el uso de Xeloda a una dosis inicial de 1.000 mg/m² durante 2 semanas en combinación con irinotecán cada 3 semanas para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 820 pacientes para ser tratados en forma secuencial (n = 410) o combinada (n = 410). La primera consistía en tratamiento en primera línea con Xeloda (1.250 mg/m² dos veces por día durante 14 días), en segunda línea con irinotecán (350 mg/m² en el día 1), y combinada en tercera línea de capecitabina (1.000 mg/m² dos veces por día durante 14 días) con oxaliplatino (130 mg/m² en el día 1). El tratamiento combinado consistió en administración en primera línea de Xeloda (1.000 mg/m² dos veces por día durante 14 días) e irinotecán (250 mg/m² en el día 1) (XELIRI) y en segunda línea con capecitabina (1.000 mg/m² dos veces por día durante 14 días) junto con oxaliplatino (130 mg/m² en el día 1). Todos los ciclos de tratamiento fueron administrados a intervalos de 3 semanas. En el tratamiento en primera línea la mediana de sobrevida libre de progresión en la población por intención de tratar fue de 5,8 meses (IC 95%; 5,1-6,2 meses) con Xeloda en monoterapia y de 7,8 meses (IC 95%; 7,0-8,3 meses; p = 0,0002) con XELIRI. Sin embargo, estas cifras se asociaron con una mayor incidencia de toxicidad gastrointestinal y neutropenia durante el tratamiento en primera línea con XELIRI (26% y 11% para XELIRI y primera línea de Xeloda, respectivamente). XELIRI se ha comparado con el 5-FU + irinotecán (FOLFIRI) en tres ensayos aleatorizados en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Los régimenes de XELIRI, incluyen 1.000 mg/m² de Xeloda dos veces por día durante 14 días, en un ciclo de 3 semanas en combinación con 250 mg/m² de irinotecán en el día 1. En el ensayo mayor (BICC-C), los pacientes fueron aleatorizados para recibir en forma abierta FOLFIRI (n = 144), bolo de 5-FU (mIFL) (n = 145) o XELIRI (n = 141) y, además, fueron distribuidos al azar para ser tratados en forma doble-ciega con celecoxib o placebo. La mediana de la sobrevida libre de progresión fue 7,6 meses en FOLFIRI, 5,9 meses en mIFL (p = 0,004 en comparación con FOLFIRI) y 5,8 meses en XELIRI (p = 0,015). La mediana de la sobrevida global fue 23,1 meses en FOLFIRI, 17,6 meses en mIFL (p = 0,09) y 18,9 meses en XELIRI (p = 0,27). Los pacientes tratados con XELIRI experimentaron excesiva toxicidad gastrointestinal en comparación con FOLFIRI (diarrea 48% y 14% en XELIRI y FOLFIRI, respectivamente). En el ensayo EORTC los pacientes fueron aleatorizados para recibir en forma abierta FOLFIRI (n = 41) o XELIRI (n = 44) con una distribución al azar adicional para ser tratados en forma doble-ciega con celecoxib o placebo. La mediana de la sobrevida libre de progresión y de la sobrevida global fue menor para XELIRI que para FOLFIRI (sobrevida libre de progresión 5,9 frente a 9,6 meses y sobrevida global 14,8 comparado con 19,9 meses); además, se notificaron tasas excesivas de diarrea en los pacientes que recibían XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI). En el estudio publicado por Skof y col., los pacientes fueron aleatorizados para recibir el tratamiento de FOLFIRI o de XELIRI. La tasa de respuesta global fue del 49% en el grupo de XELIRI y del 48% en el de FOLFIRI (p = 0,76). Al final del tratamiento, el 37% de los pacientes del grupo de XELIRI y el 26% de los de FOLFIRI no tenían la enfermedad (p = 0,56). La toxicidad entre los tratamientos fue similar, a excepción de la neutropenia, de la cual se informaron más casos en pacientes tratados con FOLFIRI. Monatgnani y col., utilizaron los resultados de los tres ensayos anteriores para brindar un análisis global de los estudios aleatorizados comparando las pautas de FOLFIRI y XELIRI en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. Una reducción significativa en el riesgo de progresión se asoció con FOLFIRI (HR 0,76; IC 95 %: 0,62-0,95; p < 0,01), como resultado en parte debido a la escasa tolerancia a los regímenes usados de XELIRI. Los datos de un ensayo clínico aleatorizado (Souglakos y col., 2012) que comparó el tratamiento de FOLFIRI + bevacizumab con el de XELIRI + bevacizumab, no mostraron diferencias significativas en la sobrevida libre de progresión o en la sobrevida global entre ambos tratamientos. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir FOLFIRI + bevacizumab (grupo A, n = 167) o XELIRI + bevacizumab (grupo B, n = 166). En el grupo B, el régimen de XELIRI utilizaba Xeloda 1.000 mg/m² dos veces por día durante 14 días + irinotecán 250 mg/m² en el día 1. La mediana de la sobrevida libre de progresión fue 10,0 y 8,9 meses, p = 0,64, la sobrevida global 25,7 y 27,5 meses, p = 0,55 y la tasa de respuesta 45,5 y el 39,8 %, p = 0,32 para FOLFIRI + bevacizumab y XELIRI + bevacizumab, respectivamente. Los pacientes tratados con XELIRI + bevacizumab registraron una incidencia significativamente más alta de diarrea, neutropenia febril y síndrome mano-pie que aquéllos tratados con FOLFIRI + bevacizumab con un incremento significativo en reducciones de dosis, retrasos e interrupciones del tratamiento. Xeloda (a la dosis inicial de 800 mg/m² durante 2 semanas cada 3 semanas) en combinación con irinotecán y bevacizumab fue estudiado para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico en un ensayo Fase II (AIO KRK 0604) controlado, multicéntrico y aleatorizado. Se distribuyeron al azar 128 pacientes para recibir tratamiento con Xeloda asociado con irinotecán (XELIRI modificado) y bevacizumab: Xeloda (800 mg/m² dos veces por día durante dos semanas seguido de un período de descanso de 7 días), irinotecán (200 mg/m² en infusión durante 30 minutos, el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg en infusión durante 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas); un total de 127 pacientes fueron aleatorizados para ser tratados con Xeloda en combinación con oxaliplatino (XELOX) + bevacizumab: Xeloda (1.000 mg/m² dos veces por día durante dos semanas seguido de un período de descanso de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m² en infusión durante 2 horas, el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg en infusión de 30 a 90 minutos, el día 1 cada 3 semanas). Las respuestas al tratamiento después de una duración media de seguimiento de la población en estudio de 26,6 meses se mencionan en la Tabla 3. La tasa de respuesta global (respuesta parcial más respuesta completa) fue del 56% (XELIRI más bevacizumab) en comparación con 53% (XELOX más bevacizumab).

Terapia de combinación en el tratamiento en segunda línea del cáncer colorrectal metastásico: NO16967 fue un ensayo de Fase III, controlado, multicéntrico y aleatorizado que estudió el uso de Xeloda en combinación con oxaliplatino para el tratamiento en segunda línea del cáncer colorrectal metastásico. En este ensayo, 627 pacientes con carcinoma colorrectal metastásico que habían sido tratados previamente con irinotecán en combinación con un régimen de fluoropirimidina como tratamiento en primera línea, fueron aleatorizados para ser tratados con XELOX o FOLFOX-4. Para el esquema de dosificación de XELOX y FOLFOX-4 (sin la adición de placebo o bevacizumab), ver Tabla 1. En la población por protocolo y en la población por intención de tratar se demostró la no-inferioridad de XELOX frente a FOLFOX-4 en sobrevida libre de progresión (ver Tabla 4). Los resultados indicaron que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en sobrevida global (ver Tabla 4). La mediana de seguimiento en los análisis principales en la población por intención de tratar fue de 2,1 años; en la Tabla 4 también se incluyen datos procedentes de las investigaciones realizadas después de un período de seguimiento adicional de 6 meses.

Cáncer gástrico avanzado: Un ensayo clínico (ML17032) de Fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado, en pacientes con cáncer gástrico avanzado o metastásico estudió el empleo de Xeloda para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer gástrico avanzado o metastásico. En este ensayo, se aleatorizaron 160 pacientes para recibir tratamiento con Xeloda (1.000 mg/m² dos veces por día durante dos semanas, seguido por un período de descanso de 7 días) y cisplatino (80 mg/m² durante una infusión de 2 horas cada 3 semanas). Se distribuyeron al azar un total de 156 pacientes a un tratamiento con 5-FU (800 mg/m² por día, en infusión continua los días 1 - 5 cada 3 semanas) y cisplatino (80 mg/m² durante una infusión de 2 horas el día 1, cada 3 semanas). Xeloda en combinación con cisplatino no fue inferior a 5-FU asociado con cisplatino en sobrevida libre de progresión en el análisis por protocolo (HR 0,81; IC 95%: 0,63-1,04). La mediana de la sobrevida libre de progresión fue de 5,6 meses (Xeloda + cisplatino) versus 5,0 meses (5-FU + cisplatino). El HR de la duración de sobrevida (sobrevida global) fue similar al índice de la sobrevida libre de progresión (HR 0,85; IC 95%: 0,64-1,13). La mediana de la duración de sobrevida fue 10,5 meses (Xeloda más cisplatino) versus 9,3 meses (5-FU + cisplatino). Un estudio (REAL-2) de Fase III, multicéntrico, aleatorizado, donde se comparaba capecitabina con 5-FU y oxaliplatino con cisplatino en pacientes con cáncer gástrico avanzado se llevó a cabo para el tratamiento en primera línea del cáncer gástrico avanzado. En este ensayo, mediante un diseño factorial 2 x 2, se aleatorizaron 1.002 pacientes a cada uno de los siguientes cuatro brazos: ECF: epirrubicina (50 mg/m² como bolo en el día 1, cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m² como infusión de 2 horas en el día 1 cada 3 semanas) y 5-FU (200 mg/m² por día administrado como infusión continua a través de una vía central). ECX: epirrubicina (50 mg/m² como bolo en el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m² como infusión de 2 horas en el día 1 cada 3 semanas) y Xeloda (625 mg/m², dos veces por día en forma continuada). EOF: epirrubicina (50 mg/m² como bolo en el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m² administrado como una infusión de 2 horas el día 1, cada 3 semanas) y 5-FU (200 mg/m² por día por infusión continua a través de una vía central). EOX: epirrubicina (50 mg/m² como bolo en el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m² administrado como una infusión de 2 horas en el día 1, cada 3 semanas) y Xeloda (625 mg/m² dos veces por día en forma continuada). Los análisis principales de eficacia en la población por protocolo demostraron la no inferioridad de la capecitabina frente a los regímenes basados en 5-FU (HR 0,86; IC 95%: 0,8 - 0,99) y del oxaliplatino versus esquemas basados en cisplatino (HR 0,92; IC 95%: 0,80 - 1,1). La mediana de la sobrevida global fue 10,9 meses en los regímenes basados en capecitabina y de 9,6 meses en aquéllos basados en 5-FU. La mediana de la sobrevida global fue de 10,0 meses en los regímenes basados en cisplatino y de 10,4 meses con aquéllos basados en oxaliplatino. Xeloda fue también utilizado en combinación con oxaliplatino para el tratamiento del cáncer gástrico avanzado. Los estudios con Xeloda en monoterapia indicaron que ejerce actividad sobre el cáncer gástrico avanzado. Cáncer de colon, colorrectal y gástrico avanzado: metanálisis: Un metanálisis de seis ensayos clínicos (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, ML17032) investigó si Xeloda puede reemplazar a 5-FU en monoterapia y en el tratamiento de combinación en cáncer gastrointestinal. El análisis conjunto incluyó 3.097 pacientes tratados con regímenes que contienen Xeloda y 3.074 tratados con esquemas con 5-FU. La mediana del tiempo de sobrevida global fue de 703 días (IC 95%; 671-745) en los pacientes tratados con regímenes con Xeloda y de 683 días (IC 95%; 646-715) en aquéllos que recibieron esquemas con 5-FU. El HR para la sobrevida global fue de 0,94 (IC 95%: 0,89-1,00; p = 0,0489) con regímenes con Xeloda indicando que éstos son no inferiores a los que contienen 5-FU. Cáncer de mama: Terapia combinada con Xeloda y docetaxel en el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico: Xeloda en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la terapia citotóxica que incluya una antraciclina fue estudiado en un ensayo clínico (SO14999) de Fase III, multicéntrico, aleatorizado y controlado. En ese ensayo, se aleatorizaron 255 pacientes en tratamiento con Xeloda (1.250 mg/m² dos veces por día durante 2 semanas seguidas de 1 semana de descanso y docetaxel en dosis de 75 mg/m² en infusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). Otros 256 fueron distribuidos al azar para ser tratados con docetaxel solo (100 mg/m² en infusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). La sobrevida resultó mayor en la rama de tratamiento combinado con Xeloda + docetaxel (p = 0,0126). La mediana de sobrevida fue de 442 días (Xeloda + docetaxel) versus 352 días (docetaxel solo). Los índices de respuesta objetiva globales en toda la población aleatorizada (evaluación del Investigador) fueron del 41,6% (Xeloda + docetaxel) versus 29,7% (docetaxel solo); p = 0,0058. El tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue superior en el brazo tratado con la combinación Xeloda + docetaxel (p < 0,0001). La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 186 días (Xeloda + docetaxel) versus 128 días (docetaxel solo). Monoterapia con Xeloda después del fracaso con taxanos, quimioterapia que contenga antraciclinas o para aquellos pacientes en los que la terapia con antraciclinas no esté indicada: Dos ensayos clínicos Fase II, multicéntricos, se llevaron a cabo para determinar el empleo de Xeloda en monoterapia para el tratamiento de pacientes después del fracaso con taxanos y con un régimen de quimioterapia con antraciclinas o para aquellos en los que la terapia con antraciclinas no estaba indicada. En estos ensayos, fueron tratados un total de 236 pacientes con Xeloda (1.250 mg/m² dos veces por día durante 2 semanas seguido de 1 semana de descanso). Los índices de respuesta objetiva globales (evaluación del Investigador) fueron del 20% (primer ensayo) y 25% (segundo ensayo). La mediana del tiempo hasta progresión fue de 93 y 98 días. La mediana de sobrevida fue de 384 y 373 días. Generales: El examen de los datos de seguridad realizado en pacientes con insuficiencia renal basal tratados con Xeloda en monoterapia (cáncer colorrectal) mostró un incremento en la incidencia de las reacciones adversas de Grados 3 y 4 relacionadas con el tratamiento si se compara con los pacientes con función renal normal (36% en aquéllos sin insuficiencia renal n = 268, versus 41% en leves n = 257 y 54% en moderados n = 59, respectivamente) (ver Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). En los pacientes con función renal moderadamente alterada se registró un aumento en la reducción de dosis (44%) versus 33% y 32% en aquéllos sin insuficiencia renal o insuficiencia leve, así como un incremento en los abandonos prematuros del tratamiento (21% durante los primeros dos ciclos) versus el 5% y 8% de los pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve. El examen de los datos de seguridad entre los pacientes de ≥ 60 años tratados con Xeloda en monoterapia y un análisis de los tratados con la combinación Xeloda más docetaxel, indicó una mayor incidencia de reacciones adversas de Grados 3 y 4 y de reacciones adversas graves ambas vinculadas con el tratamiento, si se compara con pacientes menores de 60 años. Los mayores de 60 años tratados con Xeloda más docetaxel tuvieron asimismo que abandonar el tratamiento en forma prematura debido a reacciones adversas, si se compara con pacientes menores de esa edad. Todas las indicaciones: En un metanálisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4.700 pacientes tratados con Xeloda en monoterapia o Xeloda en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y mama) se demostró que los pacientes tratados con Xeloda que desarrollaron el síndrome mano-pie tuvieron una mayor sobrevida global comparada con aquéllos que no lo desarrollaron: sobrevida media global de 1.100 días (IC 95%; 1.007-1.200) frente a 691 días (IC 95%; 638-754) con un índice de riesgo del 0,61 (IC 95%; 0,56-0,66). Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de llevar a cabo estudios con Xeloda en todos los subgrupos de la población pediátrica en el adenocarcinoma de colon y recto, adenocarcinoma gástrico y carcinoma de mama (ver Dosificación para el uso en pediatría). Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética de capecitabina se ha evaluado en el intervalo posológico de 502 - 3.514 mg/m²/día. Los parámetros de capecitabina, 5'-deoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) y 5'-deoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) medidos el día 1 y 14 fueron similares. El ABC de 5-FU aumentó un 30-35% el día 14. La reducción de dosis de capecitabina disminuye la exposición sistémica a 5-FU en forma mayor que la proporción de dosis, debido a una farmacocinética no lineal del metabolito activo. Absorción: Después de la administración oral, la capecitabina atraviesa la mucosa intestinal en forma de molécula intacta y se absorbe de modo rápido y extenso, transformándose posteriormente en forma amplia en los metabolitos 5'-DFCR y 5'-DFUR. La administración con los alimentos reduce la velocidad de absorción de la capecitabina, pero sólo modifica mínimamente el valor del ABC de 5'-DFUR y del ABC del metabolito subsiguiente, 5-FU. A la dosis de 1.250 mg/m² en el día 14 administrada después de tomar alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas (C_máx en mg/ml) para capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fueron 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 y 5,46, respectivamente. El tiempo para las concentraciones plasmáticas máximas (T_máx en horas) fue 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 y 3,34. Los valores del ABC_{0 -} a en mg•h/ml fueron 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 y 36,3. Distribución: Los estudios in vitro con plasma humano han revelado que la capecitabina, el 5'-DFCR, el 5'-DFUR y el 5-FU se unen a las proteínas, sobre todo a la albúmina, en un 54%, 10%, 62% y 10%, respectivamente. Biotransformación: En primer lugar, la capecitabina es metabolizada por la carboxilesterasa hepática en 5'-DFCR, que se transforma después en 5'-DFUR por la citidina deaminasa, localizada fundamentalmente en el hígado y en los tejidos tumorales. Después, la activación catalítica de 5'-DFUR tiene lugar mediante la timidina fosforilasa (ThyPase). Las enzimas que intervienen en la activación catalítica se localizan tanto en los tejidos tumorales como en los sanos, normalmente en niveles más bajos. La biotransformación enzimática secuencial de capecitabina a 5-FU conduce a concentraciones más altas dentro de los tejidos tumorales. En el caso de tumores colorrectales, la generación de 5-FU está localizada en mayor medida en las células del estroma tumoral. Después de la administración oral de capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre concentración de 5-FU en los tumores colorrectales y los tejidos adyacentes fue 3,2 (osciló de 0,9 a 8,0). La relación de concentración de 5-FU en tumor frente a plasma fue de 21,4 (osciló de 3,9 a 59,9, n = 8), mientras que la relación entre los tejidos sanos y plasma fue de 8,9 (osciló de 3,0 a 25,8, n = 8). La actividad de la timidina fosforilasa fue medida y se encontró que era 4 veces más alta en el tumor colorrectal primario que en el tejido normal adyacente. De acuerdo con los estudios inmunohistoquímicos, la timidina fosforilasa está localizada en mayor medida en las células del estroma tumoral. Posteriormente, el 5-FU se cataboliza por la enzima dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD) a dihidro-5-fluorouracilo (FUH₂), el cual es mucho menos tóxico. La dihidropirimidinasa rompe el anillo de pirimidina y produce el ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). Finalmente, la b-ureido-propionasa transforma el FUPA a a-fluoro-b-alanina (FBAL), la cual es eliminada por la orina. La actividad dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD) es el paso limitante. La deficiencia en DPD puede conducir a un aumento de la toxicidad de capecitabina (ver Contraindicaciones; y Precauciones y advertencias). Eliminación: La vida media de eliminación (t_1/2 en horas) de capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fue 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 y 3,23, respectivamente. Los metabolitos de la capecitabina se eliminan fundamentalmente por excreción urinaria. El 95,5% de la dosis administrada de capecitabina se recoge en orina. La excreción fecal es mínima (2,6%). El principal metabolito excretado en la orina es FBAL, que representa un 57% de la dosis administrada. Alrededor del 3% de la dosis administrada se excreta inalterada por la orina. Terapia combinada: Los ensayos de Fase I para evaluar el efecto de Xeloda sobre la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel y viceversa mostraron que Xeloda no afecta la farmacocinética de estos fármacos (C_máx y ABC), ni que éstos alteran la farmacocinética del 5'-DFUR. Farmacocinética en poblaciones especiales: Se ha realizado un análisis de farmacocinética en la población después del tratamiento con Xeloda de 505 pacientes con cáncer colorrectal a dosis de 1.250 mg/m² dos veces por día. El sexo, presencia o ausencia de metástasis hepáticas basales, el índice de Karnofsky, la bilirrubina total, la albúmina sérica, los niveles de ASAT y ALAT no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética del 5'-DFUR, 5-FU y FBAL. Pacientes con insuficiencia hepática debida a metástasis hepáticas: Según un estudio farmacocinético realizado en pacientes con cáncer con insuficiencia hepática leve a moderada causada por metástasis hepáticas, la biodisponibilidad de capecitabina y la exposición a 5-FU puede aumentarse si se compara con pacientes sin insuficiencia hepática. No se disponen de datos farmacocinéticos en aquéllos con insuficiencia hepática grave. Pacientes con insuficiencia renal: Sobre la base de un estudio farmacocinético en pacientes con cáncer con insuficiencia renal de leve a grave, no hay evidencia de que exista un efecto del clearance de creatinina sobre la farmacocinética del medicamento intacto y el 5-FU. Se observó que el clearance de creatinina influye sobre la exposición sistémica a 5'-DFUR (35% de incremento en el ABC cuando el clearance de creatinina disminuye el 50%) y a FBAL (114% de aumento en el ABC cuando el clearance de creatinina se reduce el 50%). FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa. Pacientes de edad avanzada: Teniendo en cuenta los análisis farmacocinéticos en la población, realizados en un amplio rango de edades (27 a 86 años) que incluyeron 234 pacientes (46%) con edades iguales o superiores a los 65 años, la edad no influyó sobre la farmacocinética del 5'-DFUR ni del 5-FU. El ABC del FBAL se acrecentó con la edad (20% de incremento en la edad supone un 15% de aumento en el ABC del FBAL). Esta situación se debe probablemente a un cambio en la función renal. Factores étnicos: Después de la administración oral de 825 mg/m² de capecitabina dos veces por día durante 14 días, los pacientes japoneses (n = 18) tuvieron una C_máx inferior, alrededor de un 36%, y un ABC un 24% menor de capecitabina que los pacientes caucásicos (n = 22). Los japoneses tuvieron también una C_máx un 25% inferior y un ABC un 34% menor de FBAL que los caucásicos. Se desconoce la relevancia clínica de estas diferencias. No se observaron variaciones significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR y 5-FU). Datos preclínicos sobre seguridad: En los estudios de toxicidad realizados con dosis múltiples, la administración oral diaria de capecitabina a macacos de Java y a ratones se asoció con efectos tóxicos sobre los sistemas gastrointestinal, linfoide y hematopoyético, característicos de las fluoropirimidinas, que fueron reversibles. Se ha observado con capecitabina toxicidad cutánea, caracterizada por cambios degenerativos/regresivos. La capecitabina no causó toxicidad hepática sobre el sistema nervioso central. Se ha detectado toxicidad cardiovascular (por ejemplo, prolongación de los intervalos PR y QT) en macacos de Java después de la aplicación intravenosa (100 mg/kg), pero no así después de la administración oral repetida (1.379 mg/m²/día). Un estudio de carcinogenicidad de dos años realizado en ratones no evidenció carcinogenicidad con capecitabina. Durante los estudios de fertilidad estándares, se registró una alteración de la fertilidad en ratones hembras tratadas con capecitabina; sin embargo, este efecto revertió después de un descanso terapéutico. Además, durante un estudio de 13 semanas, aparecieron cambios degenerativos y atróficos en los órganos reproductores de los ratones macho; no obstante, estos efectos fueron reversibles después de un descanso terapéutico (ver Precauciones). En los estudios sobre embriotoxicidad y teratogenia efectuados en ratones se observó un incremento en las reabsorciones fetales y en la teratogenia que guardaba relación con la dosis. Con altas dosis se informaron abortos y muertes embrionarias en los monos, pero ningún signo de teratogenia. La capecitabina no fue mutagénica in vitro para bacterias (test de Ames) o células de mamífero (ensayo de mutación génica V79/HPRT de hámster chino). No obstante, como ocurre con otros análogos de los nucleósidos (por ejemplo: 5-FU), la capecitabina mostró efecto clastogénico sobre los linfocitos humanos (in vitro) y una tendencia positiva en los tests de micronúcleo de médula ósea murina (in vivo).

Indicaciones.

Xeloda está indicado para el tratamiento adyuvante después de la cirugía en pacientes con cáncer de colon estadio III (estadio C de Dukes) (ver Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Xeloda está indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (ver Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Xeloda está indicado en el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado en combinación con un esquema basado en platino (ver Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Xeloda en combinación con docetaxel (ver Farmacología, Propiedades farmacodinámicas) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina. Xeloda está también indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la terapia con taxanos y con un régimen quimioterápico que incluya una antraciclina o bien para aquellos pacientes en los que no esté indicada una terapia posterior con antraciclinas.

Dosificación.

Xeloda solamente debe ser prescripto por un clínico con experiencia en el empleo de agentes antineoplásicos. Se recomienda una monitorización minuciosa para todos los pacientes durante el primer ciclo de tratamiento. El tratamiento se interrumpirá si se observa enfermedad progresiva o toxicidad intolerable. El cálculo de la dosis estándar y reducida según la superficie corporal para dosis iniciales de Xeloda de 1.250 mg/m² y 1.000 mg/m² se analiza en Tablas 5 y 6, respectivamente. Posología recomendada (ver Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Monoterapia: Cáncer de colon, colorrectal y de mama: La dosis inicial recomendada de Xeloda cuando se administra en monoterapia en el tratamiento adyuvante de cáncer de colon, en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico o del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es de 1.250 mg/m² administrados dos veces por día (por la mañana y por la noche; equivalente a una dosis diaria total de 2.500 mg/m²) durante 14 días, seguido de un período de descanso de siete días. La duración recomendada del tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadio III es de 6 meses. Tratamiento en combinación: Cáncer de colon, colorrectal y gástrico: En el tratamiento en combinación (excepto con irinotecán), la dosis inicial recomendada de Xeloda es 800 - 1.000 mg/m² administrados dos veces por día durante 14 días, seguido de un período de descanso de 7 días, o 625 mg/m² dos veces por día cuando se administra en forma continuada (ver Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). En la asociación con irinotecán (XELIRI), la dosis inicial recomendada de Xeloda es 800 mg/m² administrados dos veces por día durante 14 días, seguido de un período de descanso de 7 días y 200 mg/m² de irinotecán en el día 1 de cada una de las tres semana

Contraindicaciones.

Antecedentes de reacciones graves e inesperadas al tratamiento con fluoropirimidinas. Hipersensibilidad conocida a capecitabina, fluorouracilo o a cualquiera de los excipientes. Durante el embarazo y la lactancia. En pacientes con leucopenia, neutropenia o trombocitopenia graves. En pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina menor de 30 ml/min). Tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina (ver Interacciones). Si existen contraindicaciones a cualquiera de los medicamentos del régimen combinado, no se deberá utilizar ese fármaco.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: El perfil de seguridad global de Xeloda se basa en los datos de más de 3.000 pacientes tratados con Xeloda en monoterapia o con Xeloda en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Los perfiles de seguridad de Xeloda en monoterapia son comparables en las poblaciones con cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon adyuvante. En Farmacología, Propiedades farmacodinámicas, se detallan los principales ensayos realizados, incluyendo el diseño de los mismos y los principales resultados de eficacia. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (RAMs) más frecuentemente notificadas y/o clínicamente relevantes fueron alteraciones gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), fatiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, aumento de la insuficiencia renal en aquellos pacientes con una función renal previa comprometida y trombosis/embolismo. Resumen tabulado de las reacciones adversas: Las reacciones adversas consideradas por el Investigador como posible, probable o remotamente relacionadas con la administración de Xeloda se enumeran en la Tabla 8 para Xeloda administrado en monoterapia y en la Tabla 9 para Xeloda en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Para clasificar las reacciones adversas por frecuencia se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000, < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras ( < 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Xeloda en monoterapia: En la Tabla 8 se incluyen las reacciones adversas asociadas con el uso de Xeloda en monoterapia basadas en un análisis combinado de los datos de seguridad de los tres principales ensayos clínicos que incluyeron a más de 1.900 pacientes (estudios M66001, SO14695, y SO14796). Las reacciones adversas se añaden en el grupo de frecuencia apropiado en función de la incidencia global obtenida del análisis combinado.

Xeloda en terapia de combinación: La Tabla 9 recoge aquellas reacciones adversas asociadas con el uso de Xeloda en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones basadas en los datos de seguridad de más de 3.000 pacientes. Las reacciones adversas se han incorporado en el grupo de frecuencia apropiado (muy frecuentes, frecuentes, raras o muy raras) en función de la alta incidencia registrada en cualquiera de los principales ensayos clínicos y que difieren de las observadas con Xeloda en monoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con Xeloda en monoterapia (ver Tabla 8). Las reacciones adversas poco frecuentes notificadas con la terapia de combinación de Xeloda concuerdan con las reacciones adversas informadas con Xeloda en monoterapia o con Xeloda en monoterapia junto con el medicamento de combinación (en las publicaciones y/o en los Prospectos Información para Profesionales respectivos). Algunas de las reacciones adversas se han observado frecuentemente con el medicamento de combinación (por ejemplo, neuropatía periférica sensitiva con docetaxel u oxaliplatino), o con bevacizumab (por ejemplo, hipertensión); sin embargo, no se debe excluir un agravamiento con la terapia de Xeloda.

Descripción de las reacciones adversas relevantes: Síndrome mano-pie (ver Precauciones): Para la dosis de capecitabina de 1.250 mg/m² administrada dos veces por día en los días 1 al 14 de cada 3 semanas, se observó que en los ensayos con capecitabina en monoterapia (comprenden estudios para el tratamiento adyuvante en cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, y tratamiento de cáncer de mama) la frecuencia del síndrome mano-pie de todos los Grados fue del 53% al 60% y en un grupo de capecitabina/docetaxel en el tratamiento de cáncer de mama metastásico la frecuencia fue del 63%. Para la dosis de capecitabina de 1.000 mg/m² administrada dos veces por día en los días 1 al 14 de cada 3 semanas en terapia de combinación con capecitabina se registró una frecuencia del síndrome mano-pie de todos los Grados del 22% al 30%. En un metanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y mama) se observó que el síndrome mano-pie (todos los Grados) se produjo en 2.066 pacientes (43%) después de un tiempo medio de 239 días después del inicio del tratamiento con capecitabina (IC 95%: 201-288). En todos los estudios combinados, las siguientes covariables asociadas con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie fueron estadísticamente significativas: elevación de la dosis inicial de capecitabina (gramos), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg), aumento en la intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas, duración más prolongada del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), sexo femenino, y un buen estado general en la escala ECOG (0 frente ≥1). Diarrea (ver Precauciones): Xeloda puede inducir la aparición de diarrea, que se ha observado en más del 50% de los pacientes. Los resultados de un metanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, las siguientes covariables asociadas con un aumento en el riesgo de desarrollar diarrea fueron estadísticamente significativas: elevación de la dosis inicial de capecitabina (gramos), duración más prolongada del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), y el sexo femenino. Las siguientes covariables vinculadas con una disminución en el riesgo de desarrollar diarrea fueron estadísticamente significativas: aumento en la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg) y en la intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas. Cardiotoxicidad (ver Precauciones): Además de las reacciones adversas descriptas en las Tablas 8 y 9, y basado en un análisis combinado de los datos de seguridad de 7 ensayos clínicos que incluyeron a 949 pacientes (2 ensayos Fase III y 5 Fase II, en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico) se asociaron con el uso de Xeloda en monoterapia las siguientes reacciones adversas con una incidencia menor al 0,1%: cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, muerte súbita, y extrasístoles ventriculares. Encefalopatía: Además de las reacciones adversas descriptas en las Tablas 8 y 9, y basado en el análisis combinado de los datos de seguridad de 7 ensayos clínicos descriptos anteriormente, se asoció al uso de Xeloda en monoterapia la encefalopatía con una incidencia menor al 0,1%. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada (ver Dosificación): El examen de los datos de seguridad entre los pacientes ≥ 60 años tratados con Xeloda en monoterapia y un análisis de los pacientes tratados con la combinación Xeloda más docetaxel, mostró una mayor incidencia de reacciones adversas de Grados 3 y 4 y de reacciones adversas graves, ambas relacionadas con el tratamiento, si se compara con pacientes menores de 60 años. Los pacientes ≥ 60 años tratados con Xeloda más docetaxel tuvieron asimismo más abandonos prematuros del tratamiento debido a reacciones adversas si se compara con los menores de 60 años. Los resultados de un metanálisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, la asociación del aumento de la edad (incrementos de 10 años) con una elevación en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea y con una disminución en el riesgo de aparición de neutropenia, fue estadísticamente significativa. Sexo: Los resultados de un metanálisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, la asociación del sexo femenino con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea y con una disminución en el riesgo de generar neutropenia, fue estadísticamente significativa. Pacientes con insuficiencia renal (ver Dosificación, Precauciones y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). El análisis de los datos de seguridad realizado en pacientes con insuficiencia renal basal tratados con Xeloda en monoterapia (cáncer colorrectal) mostró un incremento en la incidencia de las reacciones adversas Grados 3 y 4 relacionadas con el tratamiento si se compara con los pacientes con función renal normal (36% en aquéllos sin insuficiencia renal n = 268, versus 41% en leves n = 257 y 54% en moderados n = 59, respectivamente) (ver Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). En los pacientes con función renal moderadamente alterada se registró un aumento en la reducción de dosis (44%) versus 33% y 32% en aquéllos sin insuficiencia renal o insuficiencia leve, así como un incremento en los abandonos prematuros del tratamiento (21% de retiradas durante los primeros dos ciclos) versus el 5% y 8% de los pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve. Comunicación de reportes de reacciones adversas: Es importante comunicar las presuntas reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Esto permite la monitorización continua de la relación riesgo/beneficio. Se solicita a los profesionales de la salud informar de cualquier sospecha de eventos adversos asociados con el uso de Xeloda^® al Área de Farmacovigilancia de Roche al siguiente teléfono 0800-77-ROCHE (76243). En forma alternativa, esta información puede ser reportada ante ANMAT. Ante cualquier inconveniente con el producto, el paciente puede llenar la ficha que está en la Página Web de la ANMAT: http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.asp o llamar a ANMAT responde al 0800-333-1234.

Precauciones.

Los efectos tóxicos que limitan la dosis incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y el síndrome mano-pie (reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-plantar). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren interrupción permanente de la terapia, aunque puede ser necesario suspender o reducir las dosis. Diarrea: Xeloda puede inducir la aparición de diarrea, esta circunstancia se ha observado en el 50% de los pacientes. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes con diarrea severa y administrarles líquidos y reposición de electrólitos si llegaran a deshidratarse. Se pueden emplear los tratamientos antidiarreicos estándares (por ejemplo, loperamida). La NCIC/CTC define la diarrea de Grado 2 como un aumento de 4 a 6 deposiciones/día o deposiciones nocturnas, diarrea de Grado 3 como un incremento de 7 a 9 deposiciones/día o incontinencia y malabsorción, y diarrea de Grado 4 como un aumento de ≥10 deposiciones/día o melenas o la necesidad de un soporte parenteral. La reducción de dosis se realizará según sea necesario (ver Dosificación). Deshidratación: La deshidratación se debe prevenir o corregir desde el inicio. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden deshidratarse con mayor rapidez. La deshidratación puede causar una insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con insuficiencia renal preexistente o cuando se administra Xeloda concomitantemente con otros medicamentos nefrotóxicos conocidos. La insuficiencia renal aguda, secundaria por deshidratación, puede ser potencialmente mortal. Si se observa una deshidratación de Grado 2 (o mayor), deberá interrumpirse de inmediato el tratamiento con Xeloda y se corregirá la deshidratación. No se reiniciará la terapia hasta que no se haya rehidratado al paciente y se hayan corregido o controlado las causas implicadas. Las modificaciones de dosis se realizarán según sea necesario en función de la reacción adversa desencadenante (ver Dosificación). Síndrome mano-pie: El síndrome mano-pie (también conocido como reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-plantar o eritema acral inducido por quimioterapia) de Grado 1, se define como entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, tumefacción indolora o eritema de las manos y/o los pies y/o incomodidad que no altera las actividades normales del paciente. El síndrome mano-pie de Grado 2 se define como un eritema doloroso y tumefacción de manos y/o pies produciendo una incomodidad que afecta a las actividades de la vida diaria del paciente. El síndrome mano-pie de Grado 3 se define como una descamación húmeda, ulceración, aparición de vesículas y dolor intenso de manos y/o pies y/o fuerte malestar que causa en el paciente incapacidad para trabajar o realizar las actividades de la vida diaria. Si se presenta síndrome mano-pie de Grados 2 ó 3, se debe interrumpir la administración de Xeloda hasta que desaparezca el efecto o disminuya en intensidad a Grado 1. Después del síndrome mano-pie de Grado 3, las dosis posteriores de Xeloda deben disminuirse. Cuando Xeloda y cisplatino se utilizan en combinación, no se recomienda el uso de la vitamina B₆ (piridoxina) para el tratamiento profiláctico secundario o sintomático del síndrome mano-pie, ya que existen informes publicados en los que se advierte que su empleo podría disminuir la eficacia del cisplatino. En pacientes tratados con Xeloda existe cierta evidencia de que el dexpantenol es eficaz en la profilaxis del síndrome mano-pie. El síndrome mano-pie persistente o grave de Grado 2 o superior, eventualmente puede conducir a la pérdida de las huellas dactilares, lo cual podría afectar la identificación del paciente. Cardiotoxicidad: Se ha asociado la cardiotoxicidad con la terapia con fluoropirimidinas, la cual incluye infarto de miocardio, angina, disritmias, shock cardiogénico, muerte súbita y cambios en el electrocardiograma (incluidos los casos muy raros de prolongación QT). Estas reacciones adversas fueron más comunes en quienes tenían antecedentes de enfermedad arterial coronaria. En pacientes tratados con Xeloda se han descripto arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación ventricular, torsade de pointes y bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y cardiomiopatía. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca importante, arritmias y angina de pecho (ver Reacciones adversas). Hipocalcemia e hipercalcemia: Se ha observado hipocalcemia e hipercalcemia durante el tratamiento con Xeloda. Se debe tener precaución en pacientes con estos trastornos preexistentes (ver Reacciones adversas). Enfermedad del sistema nervioso central o periférico: Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, metástasis cerebrales o neuropatía (ver Reacciones adversas). Diabetes mellitus o alteraciones de los electrólitos: Se debe tener precaución en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de los electrólitos, ya que éstos pueden agravarse durante el tratamiento con Xeloda. Anticoagulación con derivados de cumarina: En un estudio de interacción medicamentosa con la administración de dosis única de warfarina se observó un incremento significativo en el ABC medio (+57%) de la S-warfarina. Estos resultados sugieren una interacción, probablemente debida a una inhibición por capecitabina del sistema isoenzimático citocromo P450 2C9. En los pacientes que reciban terapia concomitante con Xeloda y anticoagulantes derivados de cumarina por vía oral se debe monitorizar estrechamente su respuesta anticoagulante (INR o tiempo de protrombina) y se ajustará convenientemente la dosis de anticoagulante (ver Interacciones). Pacientes con insuficiencia hepática: En ausencia de datos de seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, se debe monitorizar cuidadosamente el uso de Xeloda en casos de disfunción hepática de leve a moderada, independientemente de que existan o no metástasis hepáticas. Se debe interrumpir la administración de Xeloda si se presentan aumentos relacionados con el tratamiento de la bilirrubina > 3,0 x ULN o de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) de > 2,5 x ULN. El tratamiento con Xeloda en monoterapia se podrá reanudar si la bilirrubina desciende hasta ≤3,0 x ULN o las aminotransferasas hepáticas disminuyen hasta ≤2,5 x ULN. Para el tratamiento combinado de Xeloda más docetaxel, véase también Dosificación. Pacientes con insuficiencia renal: La incidencia de reacciones adversas de Grados 3 o 4 está aumentada en pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina 30-50 ml/min) con respecto a la población normal (ver Dosificación y Contraindicaciones). Deficiencia de dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD): Raramente, se ha asociado con el 5-FU una toxicidad grave e inesperada por una deficiencia en la actividad del DPD (por ejemplo, estomatitis, diarrea, inflamación mucosa, neutropenia y neurotoxicidad). Los pacientes con actividad DPD baja o ausente, una enzima implicada en la degradación de fluorouracilo, tienen un riesgo mayor de reacciones adversas graves, potencialmente mortales, o mortales causadas por fluorouracilo. Aunque la deficiencia de DPD no puede ser definida con precisión, los pacientes con determinadas mutaciones homocigóticas o ciertas mutaciones compuestas heterocigotas en el locus del gen DPYD que pueden provocar ausencia completa o casi completa de la actividad enzimática de DPD (determinada en ensayos de laboratorio), tienen el mayor riesgo de toxicidad potencialmente mortal o mortal, y no deben ser tratados con Xeloda. Ninguna dosis ha demostrado ser segura en pacientes con ausencia completa de actividad DPD. Los pacientes con deficiencia parcial de DPD (como aquellos con mutaciones heterocigotas en el gen DPYD) y donde los beneficios de Xeloda se consideran superiores a los riesgos (teniendo en cuenta la conveniencia de un régimen alternativo de quimioterapia sin fluoropirimidinas), deben ser tratados con extrema precaución y monitorizar frecuentemente con ajustes de dosis acordes con la toxicidad. No se dispone de datos suficientes para recomendar una dosis determinada en pacientes con actividad parcial de DPD medida por una prueba específica. Aquéllos con deficiencia no probada de DPD y tratados con capecitabina, pueden sufrir toxicidades potencialmente mortales, como una sobredosis aguda (ver Sobredosificación). En caso de una toxicidad aguda de Grados 2 - 4, el tratamiento debe ser interrumpido inmediatamente hasta que se resuelva la toxicidad. Una suspensión permanente se debe considerar basado en la evaluación clínica del inicio, duración y gravedad de la toxicidad que se ha observado. Complicaciones oftalmológicas: Los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente para detectar complicaciones oftalmológicas, tales como queratitis y trastornos de la córnea, sobre todo si tienen antecedentes de alteraciones oculares. Se debe iniciar el tratamiento de los problemas oculares cuando clínicamente se considere apropiado. Reacciones cutáneas graves: Xeloda puede inducir reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (ver Reacciones adversas). Xeloda debe discontinuarse permanentemente en pacientes que sufran una reacción cutánea grave durante el tratamiento. Intolerancia a la lactosa: Como este medicamento contiene lactosa anhidra como excipiente, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones (Lapp lactasa) o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar Xeloda. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Xeloda puede causar mareos, fatiga y náuseas. Estos efectos pueden tener una leve o moderada influencia sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria. Fertilidad, embarazo y lactancia: Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres: Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil para evitar el embarazo mientras son tratadas con capecitabina. Si la paciente queda embarazada durante la administración de Xeloda, ésta debe ser informada acerca del riesgo potencial para el feto. Durante el tratamiento se debe utilizar un método eficaz de anticoncepción. Embarazo: No existen estudios sobre Xeloda en mujeres embarazadas; sin embargo, cabe admitir que puede causar daño fetal si se administra a estas pacientes. La administración de Xeloda produjo mortalidad embrionaria y teratogenia en los estudios sobre toxicidad reproductora en los animales. Estos datos constituyen efectos previsibles de los derivados de la fluoropirimidina. Xeloda está contraindicado durante el embarazo. Lactancia: Se desconoce si Xeloda se elimina en la leche materna. En ratones lactantes, se han detectado cantidades considerables de capecitabina y sus metabolitos en la leche. Se debe interrumpir la lactancia mientras se reciba tratamiento con Xeloda. Fertilidad: No se dispone de datos sobre el impacto de Xeloda en la fertilidad. En los estudios pivotales de Xeloda se incluyeron mujeres en edad fértil y hombres, sólo si estaban de acuerdo en utilizar un método confiable de control de la natalidad para evitar el embarazo durante el estudio y durante un período razonable después de finalizar éste. En ensayos en animales se han observado efectos en la fertilidad (ver Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad).

Interacciones.

Los estudios de interacciones sólo se han llevado a cabo en adultos. Interacción con otros medicamentos: Sustratos del citocromo P450 2C9: Además de la warfarina, no hay interacciones entre medicamentos en los estudios formales que se han llevado a cabo entre capecitabina y otros sustratos del CYP2C9. Se debe tener especial cuidado cuando se coadministra Xeloda y el sustrato 2C9 (por ejemplo, la fenitoína), (ver también las interacciones con anticoagulantes y derivados de cumarina a continuación y en Precauciones). Anticoagulantes derivados de cumarina: Se ha observado alteración de los parámetros de coagulación y/o sangrado en pacientes tratados con Xeloda concomitantemente con anticoagulantes derivados de la cumarina, tales como warfarina o fenprocumon. Estas reacciones se producen en algunos días hasta varios meses después de iniciar la terapia con Xeloda y, en unos pocos casos, dentro del primer mes luego de finalizarlo. En un estudio clínico de interacción farmacocinética, en el que se administró una dosis única de 20 mg de warfarina, el tratamiento con Xeloda aumentó el ABC de la S-warfarina un 57% y el valor de INR, un 91%. Dado que el metabolismo de R-warfarina no se afectó, estos resultados indican que la capecitabina inhibe la isoenzima 2C9, pero no tiene efecto sobre las isoenzimas 1A2 y 3A4. Aquellos pacientes que tomen anticoagulantes derivados de cumarina simultáneamente con Xeloda deben monitorizarse en forma regular para detectar alteraciones en sus parámetros de coagulación (TP o INR) y la dosis del anticoagulante se ajustará convenientemente. Fenitoína: Se ha observado un incremento en las concentraciones plasmáticas de fenitoína que, en casos aislados, ha conllevado síntomas de intoxicación por fenitoína durante el uso concomitante de ésta con Xeloda. Se debe monitorizar regularmente a aquellos pacientes que tomen fenitoína en forma simultánea con Xeloda para detectar aumento de la concentración plasmática de fenitoína. Ácido folínico / Ácido fólico: Un estudio de combinación con Xeloda y ácido folínico (leucovorina) mostró que el ácido folínico no tiene un efecto importante sobre la farmacocinética de Xeloda y sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico tiene un efecto sobre la farmacodinamia de Xeloda y puede aumentar su toxicidad: la dosis máxima tolerada (DMT) de Xeloda en monoterapia empleando el régimen intermitente es de 3.000 mg/m² por día, mientras que es de sólo 2.000 mg/m² por día cuando se combina con ácido folínico (30 mg, dos veces por día por vía oral). Puede ser significativo un incremento de la toxicidad cuando se pasa de 5-FU/LV a un régimen de capecitabina. Esto también puede ser relevante con los suplementos de ácido fólico para la deficiencia de ácido fólico, debido a la similitud entre el ácido folínico y el ácido fólico. Sorivudina y análogos: Se ha descripto una interacción medicamento-medicamento clínicamente significativa entre la sorivudina y el 5-FU originada por la inhibición de la dihidropirimidina dehidrogenasa por la sorivudina. Esta interacción, que provoca un aumento de la toxicidad de la fluoropirimidina, es potencialmente fatal. Por lo tanto, Xeloda no debe administrarse junto con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina (ver Contraindicaciones). Debe existir al menos un período de espera de 4 semanas entre el fin del tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina y el comienzo de la terapia con Xeloda. Antiácidos: Se estudió el efecto de un antiácido que contiene hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio sobre la farmacocinética de capecitabina. Se observó un pequeño aumento de las concentraciones plasmáticas de capecitabina y de un metabolito (5'-DFCR); no se registró ningún efecto sobre los 3 principales metabolitos (5'-DFUR, 5-FU y FBAL). Alopurinol: Se han observado interacciones del 5-FU con alopurinol que pueden disminuir la eficacia de 5-FU. Se debe evitar el uso concomitante de alopurinol con Xeloda. Interferón alfa: Cuando se combinó con interferón alfa-2a (3 MUI/m² por día), la DMT de Xeloda fue de 2.000 mg/m² por día, mientras que fue de 3.000 mg/m² por día cuando se empleó Xeloda sola. Radioterapia: La dosis máxima tolerada (DMT) de Xeloda en monoterapia usando el régimen intermitente es de 3.000 mg/m² mientras que, cuando se combina con radioterapia para el cáncer rectal, la DMT es de 2.000 mg/m² por día, independientemente de que se siga un esquema continuo de tratamiento o que se administre diariamente de lunes a viernes durante un ciclo de radioterapia de 6 semanas. Oxaliplatino: Cuando se administró capecitabina en combinación con oxaliplatino o con éste y bevacizumab, no se produjeron diferencias clínicamente significativas en la exposición a capecitabina o sus metabolitos, a platino libre o a platino total. Bevacizumab: Bevacizumab en presencia de oxaliplatino no produjo ningún efecto clínicamente significativo en los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina o sus metabolitos. Interacción con alimentos: En todos los ensayos clínicos, se les indicó a los pacientes tomar Xeloda dentro de los 30 minutos después de una comida. Como los datos actuales de seguridad y eficacia están basados en la administración con alimentos, se recomienda administrar Xeloda con los mismos, ya que de esta manera disminuye el índice de absorción de capecitabina (ver Farmacología, Propiedades farmacocinéticas).

Conservación.

Conservar a temperatura inferior a 30° C. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. Este medicamento no debe ser utilizado después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica. Mantenga los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Sobredosificación.

Las manifestaciones de sobredosis agudas incluyen náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación gastrointestinal y sangrado, así como depresión de la médula ósea. El manejo médico de la sobredosis debe incluir terapia individualizada e intervención médica de soporte encaminadas a corregir las manifestaciones clínicas y prevenir sus posibles complicaciones. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: 4962-6666/2247; Policlínico Dr. G. A. Posadas: 4654-6648, 4658-7777; Hospital General de Niños Dr. Pedro de Elizalde: 4300-2115; 4363-2100/2200 Interno 6217.

Presentación.

Comprimidos recubiertos con 150 mg: envase con 60. Comprimidos recubiertos con 500 mg: envase con 120.

Revisión.

Marzo 2016. Aprobación: 05/07/2016. Disp. ANMAT N° 7.340 (RI+CDS:14.0C).