VOTRIENT®

NOVARTIS

Agente antineoplásico, inhibidor de la proteinkinasa.

Composición.

Cada comprimido de VOTRIENT® 200 mg contiene: Clorhidrato de pazopanib 216,7 mg (equivalente a 200 mg de la base libre de pazopanib); Celulosa microcristalina 64,1 mg; Glicolato sódico de almidón 21,2 mg; Povidona K30 16,0 mg; Estearato de magnesio 2,1 mg; Opadry rosa YS-1-14762-A 9,6 mg. Cada comprimido de VOTRIENT® 400 mg contiene: Clorhidrato de pazopanib 433,4 mg (equivalente a 400 mg de la base libre de pazopanib); Celulosa microcristalina 128,1 mg; Glicolato sódico de almidón 42,4 mg; Povidona K30 32,0 mg; Estearato de magnesio 4,2 mg; Opadry blanco YS-1-7706-G 19,2 mg.

Indicaciones.

VOTRIENT® está indicado para el tratamiento de primera línea del Carcinoma de Células Renales avanzado (CCR) y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento previo con citoquinas.

Dosificación.

El tratamiento con VOTRIENT® sólo debe ser iniciado por un médico experimentado en la administración de agentes anticancerígenos. Adultos: La dosis recomendada de pazopanib es de 800 mg una vez al día. Modificaciones de la dosis: Las modificaciones de la dosis se deben hacer de forma escalonada en incrementos de 200 mg según la tolerabilidad individual, con el fin de manejar las reacciones adversas. La dosis de pazopanib no debe exceder de 800 mg. Población pediátrica: Pazopanib no está recomendado para su uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia. Pacientes de edad avanzada: Los datos sobre el uso de pazopanib en pacientes de 65 años y mayores son limitados. En los estudios de pazopanib en CCR, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la seguridad de pazopanib entre individuos de al menos 65 años e individuos más jóvenes. Insuficiencia renal: Es poco probable que la insuficiencia renal tenga un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de pazopanib debido a la baja excreción renal de pazopanib y sus metabolitos. Por lo tanto, no se requiere ajustar la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina por encima de 30 ml/min. Se recomienda tener precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min, al no tener experiencia con pazopanib en esta población de pacientes. Insuficiencia hepática: No se ha establecido completamente la seguridad y la farmacocinética de pazopanib en pacientes con insuficiencia hepática. La administración de pazopanib en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debe realizarse con precaución y estrecha vigilancia debido al posible aumento de la exposición al medicamento. Son insuficientes los datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática leve para proporcionar una recomendación del ajuste de la dosis, pero sí se recomienda una dosis reducida de pazopanib de 200 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada Pazopanib está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Forma de administración: Pazopanib se debe tomar sin alimentos, al menos una hora antes o dos horas después de las comidas VOTRIENT® comprimidos recubiertos con película se deben tomar enteros con agua y no se deben romper o triturar.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática grave.

Reacciones adversas.

Los datos agrupados procedentes del estudio pivotal CCR (VEG105192, n=290), el estudio de extensión (VEG107769, n=71) y el estudio complementario de Fase II (VEG102616, n=225), fueron analizados en la evaluación global de seguridad y tolerabilidad de pazopanib (total n=586) en pacientes con CCR. Las reacciones adversas graves más importantes fueron accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular isquémico, isquemia de miocardio, insuficiencia cardíaca, perforación gastrointestinal y fístula, prolongación del intervalo QT y hemorragia pulmonar, gastrointestinal y cerebral. Todas las reacciones adversas fueron notificadas en < 1% de los pacientes tratados. Entre los eventos mortales que posiblemente tuvieron relación con pazopanib se incluyeron la hemorragia gastrointestinal, hemorragia pulmonar/hemoptisis, función hepática anormal, perforación intestinal y accidente cerebrovascular isquémico. Entre las reacciones adversas más comunes (experimentadas por al menos el 10% de los pacientes) de cualquier grado se incluyen: Diarrea, cambios en el color del pelo, hipertensión, náuseas, fatiga, anorexia, vómitos, disgeusia, elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, en todos los grados, que fueron notificadas en pacientes con CCR se enumeran a continuación por frecuencia y nivel de gravedad.

Advertencias.

Efectos hepáticos: Se han notificado casos de insuficiencia hepática (incluyendo víctimas fatales) durante el uso de pazopanib. No se han establecido completamente la seguridad y la farmacocinética de pazopanib en pacientes con insuficiencia hepática preexistente. La administración de pazopanib a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debe realizarse con precaución y estrecha vigilancia. Se recomienda una dosis reducida de 200 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Son insuficientes los datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática leve para proporcionar una recomendación del ajuste de la dosis. Pazopanib está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Se deben monitorear los valores de función hepática antes de iniciar el tratamiento con pazopanib y al menos una vez cada 4 semanas durante los 4 primeros meses de tratamiento, y según esté clínicamente indicado. Después de este período deben continuar con un monitoreo periódico. Los pacientes con elevaciones aisladas de transaminasas ≤8 X límite superior normal (LSN) pueden continuar el tratamiento con pazopanib con un monitoreo semanal de la función hepática hasta que las transaminasas vuelvan al Grado 1 o a la situación inicial. Los pacientes con las transaminasas > 8 X LSN deben interrumpir el tratamiento con pazopanib hasta que vuelvan al Grado 1 o a la situación inicial. Si el beneficio potencial de reiniciar el tratamiento con pazopanib se considera mayor que el riesgo de hepatotoxicidad, se debe reiniciar el tratamiento con pazopanib con una dosis reducida y revisar los valores de función hepática semanalmente durante 8 semanas. Si después de reiniciar el tratamiento con pazopanib se repiten las elevaciones de transaminas > 3 X LSN, se debe interrumpir el tratamiento con pazopanib. Si se producen simultáneamente elevaciones de las transaminasas > 3 X LSN con elevaciones de bilirrubina > 2 X LSN, se debe realizar un fraccionamiento de la bilirrubina. Si la bilirrubina directa (conjugada) es > 35% de la bilirrubina total, se debe interrumpir el tratamiento con pazopanib. Hipertensión: La presión sanguínea debe estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento con pazopanib. A los pacientes se les debe monitorear la hipertensión y tratar con terapia antihipertensiva estándar, cuando sea necesario. La hipertensión se produce al principio del curso del tratamiento (el 88% sucede en las primeras 18 semanas). En el caso de hipertensión persistente a pesar de la terapia antihipertensiva, se puede reducir la dosis de pazopanib. Se recomienda la suspensión temporal en los pacientes si la hipertensión es grave y persiste a pesar de la terapia antihipertensiva y la reducción de dosis de pazopanib. El tratamiento con pazopanib puede reanudarse una vez que la hipertensión esté controlada adecuadamente. Prolongación del intervalo QT y Torsade de Pointes: Pazopanib se debe utilizar con precaución en pacientes con un historial de prolongación del intervalo QT, en pacientes que tomen antiarrítmicos u otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT y en aquellos con una importante enfermedad cardíaca preexistente. Mientras se esté utilizando pazopanib se recomienda el monitoreo basal y periódico de los electrocardiogramas y el mantenimiento de los niveles de electrolitos (calcio, magnesio, potasio) dentro de los rangos normales. Acontecimientos trombóticos arteriales: En estudios clínicos con pazopanib se observaron casos de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y accidente isquémico transitorio. Pazopanib se debe usar con precaución en pacientes que presenten un mayor riesgo de padecer cualquiera de estos acontecimientos. Acontecimientos hemorrágicos: No se recomienda utilizar pazopanib en pacientes que hayan tenido antecedentes de hemoptisis, hemorragia cerebral o hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa en los últimos 6 meses. Pazopanib se debe utilizar con precaución en pacientes con riesgo importante de hemorragia. Perforaciones gastrointestinales y fístula: Pazopanib se debe utilizar con precaución en pacientes con riesgo de perforaciones gastrointestinales o fístula. Cicatrización de heridas: Debido a que los inhibidores del VEGF pueden dificultar la cicatrización de heridas, el tratamiento con pazopanib debe interrumpirse durante al menos 7 días antes de una intervención quirúrgica programada. La decisión de reanudar el tratamiento con pazopanib después de la cirugía debe basarse en el juicio clínico de cicatrización adecuada. Se debe interrumpir el tratamiento con pazopanib en pacientes con dehiscencia de la herida. Insuficiencia cardíaca: No se ha estudiado la seguridad y la farmacocinética de pazopanib en pacientes con insuficiencia cardíaca de moderada a grave. Hipotiroidismo: Se recomienda analizar en el laboratorio los valores de referencia de la función tiroidea y los pacientes con hipotiroidismo deben ser tratados según la práctica médica estándar antes de iniciar el tratamiento con pazopanib. Se debe vigilar estrechamente a todos los pacientes para detectar signos y síntomas de disfunción tiroidea durante el tratamiento con pazopanib. Se debe realizar un seguimiento periódico de la función tiroidea y tratarla como una práctica médica estándar. Proteinuria: Se recomienda analizar los valores iniciales y realizar análisis de orina durante el tratamiento así como vigilar a los pacientes en caso de empeoramiento de la proteinuria. Se debe interrumpir el tratamiento con pazopanib en aquellos pacientes que desarrollen proteinuria de Grado 4. Embarazo: Si se usa pazopanib durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con pazopanib, se debe explicar a la paciente el riesgo potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil evitar quedar embarazadas durante el tratamiento con pazopanib. Interacciones: Se debe evitar el tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4, Pgp o BCRP debido al riesgo de una mayor exposición a pazopanib. Se recomienda hacer una selección alternativa de medicamentos concomitantes que no tengan potencial de inhibir o presenten un potencial mínimo de inhibir CYP3A4, P-gp o BCRP. Se debe evitar el tratamiento concomitante con inductores de CYP3A4 debido al riesgo de disminuir la exposición a pazopanib. Se debe tener precaución con la administración concomitante de pazopanib con sustratos de uridín difosfato glucuronosil transferasa 1A1 (UGT1A1) (irinotecan) debido a que pazopanib es un inhibidor de UGT1A1. Se debe evitar tomar jugo de pomelo durante el tratamiento con pazopanib. Interacciones: Efectos de otros medicamentos sobre pazopanib: Los estudios in vitro sugieren que el metabolismo oxidativo de pazopanib en los microsomas hepáticos humanos es mediado principalmente por CYP3A4, con contribuciones menores de CYP1A2 y CYP2C8. Por lo tanto, los inhibidores e inductores de CYP3A4 pueden alterar el metabolismo de pazopanib. Inhibidores de CYP3A4, P-gp, BCRP: Pazopanib es un sustrato para CYP3A4, P-gp y BCRP. La administración concomitante de pazopanib con inhibidores potentes de la familia CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) pueden aumentar las concentraciones de pazopanib. El jugo de pomelo contiene un inhibidor de CYP3A4 y puede también aumentar las concentraciones plasmáticas de pazopanib. La administración de 1.500 mg de lapatinib (sustrato e inhibidor débil de CYP3A4 y P-gp y potente inhibidor de BCRP) con 800 mg de pazopanib produjo un incremento de aproximadamente un 50% a un 60% en la media del ABC(0-24) y la Cmáx de pazopanib, comparado con la administración de 800 mg de pazopanib solo. Es probable que la inhibición de P-gp y/o BCRP por lapatinib contribuya a un aumento de la exposición de pazopanib. Es probable que la inhibición de P-gp y/o BCPR por ketoconazol contribuya a un aumento de la exposición de pazopanib. En la actualidad no se pueden hacer recomendaciones de dosis para los inhibidores potentes específicos de CYP3A4 o ketoconazol. La administración concomitante de pazopanib con inhibidores de CYP3A4, P-gp y BCRP, como lapatinib, dará lugar a un incremento de las concentraciones plasmáticas de pazopanib. La administración concomitante con inhibidores potentes de P-gp o BCRP puede también alterar la exposición y la distribución de pazopanib, incluso la distribución en el sistema nervioso central (SNC). Por lo tanto, se debe evitar la combinación con inhibidores potentes de CYP3A4, P-gp o BCRP, o se recomienda seleccionar una medicación alternativa concomitante que no tenga capacidad para inhibir o presente una mínima capacidad de inhibir CYP3A4, P-gp o BCRP. Inductores de CYP3A4, P-gp, BCRP: Los inductores CYP3A4 como rifampicina pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de pazopanib. La administración concomitante de pazopanib con un potente inductor de P-gp o BCRP puede alterar la exposición y la distribución de pazopanib, incluso la distribución en el SNC. Se recomienda seleccionar una medicación alternativa concomitante que no tenga capacidad o que tenga una mínima capacidad de inducción enzimática o transportadora. Efectos de pazopanib sobre otros medicamentos: Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos mostraron que pazopanib inhibe las enzimas CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2E1. La capacidad de inducción de CYP3A4 en humanos se demostró en un análisis in vitro de PXR humano. Pazopanib provoca un incremento de aproximadamente el 30% en la media del ABC y de la Cmáx de midazolam (CYP3A4 sonda de sustrato). La administración conjunta de 800 mg de pazopanib una vez al día y paclitaxel 80 mg/m2 (CYP3A4 y CYP2C8 sustrato) una vez a la semana provocó un incremento medio del 25% y el 31% respectivamente en el ABC y la Cmáx de paclitaxel. No se puede excluir la inhibición de BCRP y P-gp por pazopanib en el tracto gastrointestinal. Se debe tener cuidado cuando se administra conjuntamente pazopanib con otros sustratos orales de BCRP y P-gp. In vitro, pazopanib inhibe el polipéptido transportador de aniones orgánicos humanos (OATP1B1). No se puede excluir que pazopanib afecte a la farmacocinética de los sustratos de OATP1B1 (e.j. rosuvastatina). Efecto de los alimentos sobre pazopanib: Pazopanib se debe administrar al menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: No existen datos adecuados del uso de pazopanib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Pazopanib no se debe utilizar durante el embarazo a menos que el estado clínico de las mujeres requiera el tratamiento con pazopanib. Si se utiliza pazopanib durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con pazopanib, se debe explicar a la paciente el posible riesgo que existe para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo adecuado para evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con pazopanib. Lactancia: No se ha establecido el uso seguro de pazopanib durante la lactancia. Se desconoce si pazopanib se excreta en la leche materna. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con pazopanib. Fertilidad: Estudios en animales indican que la fertilidad masculina y femenina puede verse afectada por el tratamiento con pazopanib. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se puede predecir que exista un efecto perjudicial en estas actividades a partir de la farmacología de pazopanib. Los pacientes deben evitar conducir o utilizar máquinas si sienten mareo, cansancio o debilidad.

Conservación.

Almacenar por debajo de los 30°C.

Sobredosificación.

No existe un antídoto específico para la sobredosis con pazopanib y el tratamiento de la sobredosis debe consistir en medidas de soporte. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez (011) 4962-6666/2247 o al Hospital A. Posadas (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente a otros centros de Intoxicaciones.

Presentación.

Comprimidos de 200 mg: Frascos de 30 comprimidos recubiertos. Comprimidos de 400 mg: Frascos de 30 comprimidos recubiertos.

Nota.

Es información de prescribir abreviada.

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