VOSEVI^TM

GADOR

Grupo farmacoterapéutico: antiviral de acción directa, código ATC: J05AP56.

Composición.

Cada comprimido recubierto de VOSEVI^TM contiene: Sofosbuvir 400 mg, Velpatasvir 100 mg, Voxilaprevir 100 mg. Excipientes: Copovidona, Lactosa monohidrato, Celulosa microcristalina, Croscarmelosa sódica, Dióxido de silicio coloidal, Estearato de magnesio, 1)Opadry II beige 85F170040 c.s. 1) Compuesto por Alcohol polivinílico, Dióxido de titanio, Macrogol 3350, Talco, Óxido de hierro amarillo (CIN°77492), Óxido de hierro rojo (CIN°77491) y Óxido ferroso férrico. Excipientes con efecto conocido Este medicamento contiene lactosa monohidrato.

Farmacología.

Descripción: Comprimido recubierto con película. Comprimido recubierto con película de color beis y forma de cápsula, con unas dimensiones de 10 mm x 20 mm y con «GSI > > grabado por un lado y "3" por el otro. Farmacología clínica: Mecanismo de acción: Sofosbuvir es un inhibidor pangenotípico de la polimerasa de ARN dependiente del ARN NS5B del VHC, que se requiere para la replicación viral. Sofosbuvir es un profármaco nucleotídico que sufre metabolismo intracelular para formar el trifosfato análogo de la uridina farmacológicamente activo (GS 461203), que puede ser incorporado al ARN del VHC por la polimerasa NS5B y actúa como finalizador de cadena. En un ensayo de bioquímica, GS 461203 inhibió la actividad de polimerasa de la proteína NS5B recombinante de los genotipos 1b, 2a, 3a y 4a del VHC. GS 461203 no es un inhibidor de las polimerasas de ADN y ARN humanas ni un inhibidor de la polimerasa de ARN mitocondrial. Velpatasvir es un inhibidor pangenotípico del VHC que actúa sobre la proteína NS5A de dicho virus, que se requiere para la replicación del ARN. Voxilaprevir es un inhibidor pangenotípico de la proteasa NS3/4A del VHC. Se comporta como un inhibidor reversible y no covalente de dicha proteasa. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Las propiedades farmacocinéticas de sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir y voxilaprevir se han evaluado en sujetos adultos sanos y en sujetos con hepatitis C crónica. Sofosbuvir: Tras la administración oral de VOSEVI^TM, sofosbuvir se absorbió rápidamente y la mediana de la concentración plasmática máxima se observó 2 horas después de la administración. La mediana de la concentración plasmática máxima de GS-331007 se observó 4 horas después de la administración. Según los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC, las medias en estado de equilibrio del AUC0-24 y de la Cmáx para sofosbuvir (n = 1038) fueron de 1665 ng•h/ml y 678 ng/ml, respectivamente; las medias en estado de equilibrio del AUC0-24 y de la Cmáx para GS-331007 (n = 1593) fueron de 12834 ng•h/ml y de 744 ng/ml, respectivamente. El AUC0-24 y la Cmáx de sofosbuvir y GS-331007 fueron similares en sujetos adultos sanos y en pacientes con infección por el VHC. Velpatasvir: La mediana de las concentraciones plasmáticas máximas de velpatasvir se observó a las 4 horas después de la administración. Según los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC, las medias en estado de equilibrio del AUC0-24 y de la Cmáx para velpatasvir (n = 1595) fueron de 4041 ng•h/ml y de 311 ng/ml, respectivamente. Con respecto a los sujetos sanos, (n = 137), el AUC0-24 y la Cmáx de velpatasvir fueron un 41 % y un 39 % menores, respectivamente, en pacientes infectados por el VHC. Voxilaprevir: La mediana de las concentraciones plasmáticas máximas de voxilaprevir se observó 4 horas después de la administración. Según los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC, las medias en estado de equilibrio del AUC0-24 y de la Cmáx para voxilaprevir (n = 1591) fueron de 2577 ng•h/ml y 192 ng/ml, respectivamente. Con respecto a los sujetos sanos, (n = 63), el AUC0-24 y la Cmáx de voxilaprevir fueron ambos un 260 % mayores en pacientes infectados por el VHC. Efectos de los alimentos: Cuando VOSEVI^TM o sus componentes se administraron juntos y con alimentos, el AUC0-inf y la Cmáx de sofosbuvir fueron un 64 % a un 144 % y un 9 % a un 76 % superiores, respectivamente; el AUC0-inf y la Cmáx de velpatasvir fueron un 40 % a un 166 % y un 37 % a un 187 % superiores, respectivamente; y el AUC0-inf y la Cmáx de voxilaprevir fueron un 112 % a un 435 % y un 147 % a un 680 % superiores, respectivamente. El AUC0-inf de GS-331007 no varió, y la Cmáx fue un 19 % a un 35 % menor cuando VOSEVI^TM o sus componentes se administraron juntos y con alimentos. Distribución: El sofosbuvir se une a las proteínas plasmáticas humanas en aproximadamente un 61 65 % y la unión es independiente de la concentración del fármaco a lo largo del intervalo comprendido entre 1 -g/ml y 20 -g/ml. La unión de GS-331007 a proteínas fue mínima en el plasma humano. Tras una dosis única de 400 mg de [14C] sofosbuvir en sujetos sanos, el cociente sangre/plasma de radioactividad [14C] fue de aproximadamente 0,7. Velpatasvir se une a las proteínas plasmáticas humanas en > 99 % y la unión es independiente de la concentración del fármaco a lo largo del intervalo comprendido entre 0,09 -g/ml y 1,8 -g/ml. Tras una dosis única de 100 mg de [14C] velpatasvir en sujetos sanos, el cociente sangre/plasma de radioactividad [14C] fue de 0,5 a 0,7. Voxilaprevir se une a las proteínas plasmáticas humanas en > 99 %. Tras una dosis única de 100 mg de [14C] voxilaprevir en pacientes sanos, el cociente sangre/ plasma de radioactividad [14C] fue de 0,5 a 0,8. Biotransformación: El sofosbuvir se metaboliza ampliamente en el hígado para formar el trifosfato análogo nucleosídico farmacológicamente activo GS 461203. La vía metabólica de activación engloba una hidrólisis secuencial del resto de carboxiléster catalizada por la catepsina A (CatA) humana o la carboxilesterasa 1 (CES1) y una escisión del fosforamidato por parte de la proteína fijadora de nucleótidos de la tríada de la histidina 1 (HINT1) seguida de una fosforilación a través de la vía de biosíntesis nucleotídica de la pirimidina. La desfosforilación da lugar a la formación del metabolito nucleosídico GS-331007, que no puede refosforilarse eficazmente y carece de actividad contra el VHC in vitro. Tras una dosis única por vía oral de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, GS-331007 representaba aproximadamente > 90 % de la exposición sistémica total. Velpatasvir es principalmente un sustrato del CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4 con recambio lento. Tras una dosis única de 100 mg de [14C] velpatasvir, la mayor parte ( > 98 %) de la radioactividad en el plasma era el fármaco parental. Los metabolitos identificados en plasma humano fueron el velpatasvir monohidroxilado y desmetilado. El velpatasvir inalterado es la principal forma presente en las heces. Voxilaprevir es principalmente un sustrato de la CYP3A4 con recambio lento. Tras una dosis única de 100 mg de [14C] velpatasvir, la mayor parte (aproximadamente el 91 %) de la radiactividad en el plasma era el fármaco parental. Los metabolitos identificados en plasma humano fueron el voxilaprevir hidrolisado y deshidrogenado. El voxilaprevir inalterado es la principal forma presente en las heces. Eliminación: Tras una dosis única por vía oral de 400 mg de [14C] sofosbuvir, la recuperación total media de radioactividad [14C] fue superior al 92 %, con una recuperación aproximada del 80 %, el 14 % y el 2,5 % en orina, heces y aire espirado, respectivamente. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir recuperada en la orina fue GS-331007 (78 %), mientras que el 3,5 % se recuperó en forma de sofosbuvir. Estos datos indican que la depuración renal es la principal vía de eliminación de GS-331007. La mediana de la semivida terminal de sofosbuvir y de GS-331007 tras la administración de VOSEVI^TM fue de 0,5 y 29 horas, respectivamente. Tras una dosis única por vía oral de 100 mg de [14C] velpatasvir, la recuperación total media de radioactividad [14C] fue del 95 %, con una recuperación aproximada del 94 % y el 0,4 % de las heces y la orina, respectivamente. Velpatasvir inalterado fue la principal forma en las heces, pues representó una media del 77 % de la dosis administrada, seguida del velpatasvir monohidroxilado (5,9 %) y el velpatasvir desmetilado (3,0 %). Estos datos indican que la excreción biliar del fármaco parental era la principal vía de eliminación de velpatasvir. La mediana de la semivida terminal del velpatasvir tras la administración de VOSEVI^TM fue de unas 17 horas. Tras una dosis única por vía oral de 100 mg de [14C] voxilaprevir, la recuperación total media de radioactividad [14C] fue superior al 94 %; toda la radiactividad se midió en las heces, nada en la orina. El voxilaprevir inalterado es la principal forma presente en las heces, correspondientes a una media del 40 % de la dosis administrada. También se identificaron metabolitos de voxilaprevir en las heces, a saber, des-[metilciclopropilsulfonamida]-voxilaprevir (22,1 %), que se forma en el intestino, deshidro-voxilaprevir (7,5 %) y los dos metabolitos des-[metilciclopropilsulfonamida]-oxi-voxilaprevir (5,4 % y 3,9 %). La excreción biliar del fármaco parental fue la principal vía de eliminación de voxilaprevir. La mediana de la semivida de eliminación terminal de voxilaprevir tras la administración de VOSEVI^TM fue de unas 33 horas. Linealidad /no linealidad: Las AUC del sofosbuvir y GS-331007 son casi proporcionales a la dosis a lo largo del intervalo posológico comprendido entre 200 mg y 1200 mg. El AUC de velpatasvir aumenta de forma superior a la proporcionalidad desde 5 a 50 mg, e inferior a la proporcionalidad de 50 a 450 mg, lo que indica que la absorción de velpatasvir se ve limitada por su solubilidad. El AUC de voxilaprevir (estudiado en condiciones posprandiales) aumenta más que proporcionalmente a la dosis en el intervalo de dosis de 100 a 900 mg. Potencial de interacciones farmacológicas in vitro de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir Sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir son sustratos de los transportadores de fármacos gpP y PRCM, mientras que GS-331007 no lo es. Voxilaprevir, y en menor medida, velpatasvir, también son sustratos de PTAO1B1 y PTAO1B3. In vitro, se observó un recambio metabólico lento del velpatasvir por CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4, y de voxilaprevir principalmente por CYP3A4. Ni sofosbuvir ni GS-331007 son inhibidores de los transportadores de fármacos gpP, PRCM, proteína asociada a resistencia a múltiples fármacos 2 (MRP2), bomba de expulsión de sales (BSEP), PTAO1B1, PTAO1B3 ni del transportador de cationes orgánicos (OCT) 1, y GS-331007 no es inhibidor de OAT1, OAT3, OCT2 ni de la proteína de expulsión de múltiples fármacos y de toxinas (MATE) 1. Ni sofosbuvir ni GS-331007 son inhibidores ni inductores de las enzimas del CYP ni de la uridina glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1. Velpatasvir es un inhibidor de los transportadores de fármacos gpP, PRCM, PTAO1B1, PTAO1B3 y PTAO2B1, y su participación en interacciones farmacológicas con estos transportadores se limita principalmente al proceso de absorción. En concentraciones clínicamente relevantes, velpatasvir no es inhibidor de los transportadores hepáticos BSEP, la proteína cotransportadora del taurocolato sódico (NTCP), las PTAO1A2 o OCT1, los transportadores renales OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 o MATE1, ni las enzimas CYP ni UGT1A1. Voxilaprevir es un inhibidor de los transportadores de fármacos gpP, PRCM, PTAO1B1 y PTAO1B3, y su intervención en las interacciones farmacológicas con estos transportadores se limita principalmente al proceso de la absorción. En concentraciones clínicamente relevantes, voxilaprevir no es inhibidor de los transportadores hepáticos OCT1, de los transportadores renales OCT2, OAT1, OAT3 o MATE1 ni de las enzimas CYP o UGT1A1. Farmacocinética en poblaciones especiales: Raza y sexo: No se han identificado diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes debidas a la raza o al sexo para sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir o voxilaprevir. Pacientes de edad avanzada Los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC mostraron que dentro del intervalo de edad estudiado (18 a 85 años), la edad no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la exposición al sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir o voxilaprevir. Se dispone de los datos farmacocinéticos de 13 pacientes de 75 a 84 años de edad; en ellos, la exposición media a voxilaprevir fue un 93 % superior a la observada en pacientes de 18 a 64 años. Insuficiencia renal La farmacocinética de sofosbuvir se estudió en pacientes negativos para el VHC con insuficiencia renal leve (TFGe ≥50 y < 80 ml/min/1,73m²), moderada (TFGe ≥30 y < 50 ml/min/1,73m²) y grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m²) y en pacientes con NT que precisan hemodiálisis tras una dosis única de 400 mg de sofosbuvir. En comparación con los pacientes con función renal normal (TFGe > 80 ml/min/1,73 m²), el AUC0-inf de sofosbuvir fue un 61 %, un 107 % y un 171 % más alta en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, mientras que el AUC0-inf de GS-331007 fue un 55 %, un 88 % y un 451 % más alta, respectivamente. En los pacientes con NT, el AUC0-inf del sofosbuvir fue un 28 % más alta cuando el sofosbuvir se administró 1 hora antes de la hemodiálisis, en comparación con un 60 % más alta cuando se administró 1 hora después de la hemodiálisis, respectivamente. El AUC0-inf de GS-331007 en los pacientes con NT tratados con sofosbuvir 1 hora antes o 1 hora después de la hemodiálisis fue al menos 10 y 20 veces mayor, respectivamente. GS-331007 se elimina eficazmente mediante hemodiálisis, con un coeficiente de extracción de aproximadamente el 53 %. Tras una dosis única de 400 mg de sofosbuvir, una hemodiálisis de 4 horas eliminó el 18 % de la dosis administrada (ver sección 4). La farmacocinética de velpatasvir se estudió con una dosis única de 100 mg de velpatasvir en pacientes negativos para el VHC con insuficiencia renal grave (TFGe < 30 ml/min por Cockcroft-Gault). En comparación con los sujetos con función renal normal, el AUCinf de velpatasvir fue un 50 % más alta en los sujetos con insuficiencia renal grave (ver Dosificación). La farmacocinética de voxilaprevir se estudió con una dosis única de 100 mg de voxilaprevir en pacientes negativos para el VHC con insuficiencia renal grave (TFGe < 30 ml/min por Cockcroft Gault). En comparación con los sujetos con función renal normal, el AUCinf de voxilaprevir fue un 71 % más alta en los sujetos con insuficiencia renal grave (ver Dosificación). Insuficiencia hepática: La farmacocinética de sofosbuvir se estudió tras la administración de 400 mg de sofosbuvir durante 7 días en pacientes infectados por el VHC con insuficiencia hepática moderada y grave (clases B y C de CPT). En comparación con los pacientes con función hepática normal, el AUC0-24 del sofosbuvir fue un 126 % y un 143 % más alta en los pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, mientras que el AUC0-24 de GS-331007 fue un 18 % y un 9 % más alta, respectivamente. Los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC indicaron que la cirrosis (clase A de CPT) no tenía un efecto clínicamente relevante sobre la exposición al sofosbuvir y a GS-331007. La farmacocinética de velpatasvir se estudió con una dosis única de 100 mg de velpatasvir en pacientes negativos para el VHC con insuficiencia hepática moderada y grave (clases B y C de CPT). La exposición plasmática de velpatasvir (AUCinf) del velpatasvir fue similar en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave y en pacientes de control con función hepática normal. Los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC indicaron que la cirrosis (clase A de CPT) no tenía un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a velpatasvir. La farmacocinética de voxilaprevir se estudió con una dosis única de 100 mg de voxilaprevir en pacientes negativos para el VHC con insuficiencia renal moderada y grave (clases B y C de CPT). En comparación con los sujetos con función renal normal, el AUCinf de voxilaprevir fue un 299 % más alta en los sujetos con insuficiencia renal moderada y un 500 % más alta en los sujetos con insuficiencia renal moderada grave. La fracción no ligada de voxilaprevir fue aproximadamente el doble en los pacientes con insuficiencia hepática grave que los pacientes con insufuciencia hepática moderada o con función hepática normal. El análisis farmacocinético poblacional en pacientes infectados por el VHC indicó que en pacientes con cirrosis (clase A de CPT) la exposición a voxilaprevir fue un 73 % mayor que en pacientes sin cirrosis (ver sección 4). Peso corporal El peso corporal no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a sofosbuvir, a velpatasvir o a voxilaprevir según un análisis farmacocinético poblacional. Población pediátrica No se ha establecido la farmacocinética de VOSEVI^TM en los pacientes pediátricos (ver sección 4). Microbiología: Actividad antiviral: Los valores de concentración eficaz del 50 % (CE50) de sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir frente a replicones de longitud completa o quiméricos capaces de codificar secuencias de las proteasas NS5B, NS5A y NS3 a partir de las cepas de laboratorio se presentan en la tabla 1. Los valores de CE50 de sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir frente a aislados clínicos se presentan en la tabla 2.



La presencia de suero humano al 40 % no tuvo efectos sobre la actividad del sofosbuvir contra el VHC pero redujo 13 veces la actividad del velpatasvir y 6,8 veces la del voxilaprevir contra el VHC frente a los replicones del VHC de genotipo 1a. Resistencia: En cultivos celulares: Para sofosbuvir se seleccionó la sustitución S282T en los replicones 1 a 6, con lo que se redujo 2 a 18 veces la sensibilidad a sofosbuvir. Para velpatasvir en los replicones de los genotipos 1 a 6, las sustituciones asociadas a resistencia seleccionadas en 2 o más genotipos fueron L31I/V y Y93H. La mutagénesis dirigida al sitio de las variantes asociadas a resistencia (VAR) de la NS5A mostró que las sustituciones que confieren una reducción > 100 veces de la sensibilidad al velpatasvir son M28G, A92K y Y93H/N/R/W en el genotipo 1a, A92K en el genotipo 1b, C92T y Y93H/N en el genotipo 2b, Y93H en el genotipo 3 y L31V y P32A/L/Q/R en el genotipo 6. Ninguna de las VAR individuales analizadas en los genotipos 2a, 4a o 5a confirió una reducción > 100 veces de la sensibilidad al velpatasvir. Para voxilaprevir en los replicones de los genotipos 1 a 6, las sustituciones asociadas a resistencia seleccionadas en 2 o más genotipos fueron Q41H, A156V/T/L y D168E/H/Y. La mutagénesis dirigida al sitio de las VAR conocidas de la NS3 mostró que las sustituciones que confieren una reducción > 100 veces de la sensibilidad al voxilaprevir son A156V, A156T o A156L en los genotipos 1a, 1b, 2a, 3a y 4. Ninguna de las VAR individuales analizadas en los genotipos 2b, 5a o 6a confirió una reducción > 100 veces de la sensibilidad al voxilaprevir. Tanto para velpatasvir como para voxilaprevir, muchas veces las combinaciones de VAR lograron mayores reducciones que la VAR individuales por separado. Resistencia cruzada en cultivo celular Voxilaprevir es activo in vitro contra la mayor parte de las VAR de la NS3 que confieren resistencia frente a los inhibidores de las proteasas NS3/4A de la primera generación. Además, velpatasvir es activo in vitro contra la mayor parte de las VAR de la NS5A que confieren resistencia frente a ledipasvir y daclatasvir. Sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir fueron plenamente activos contra las sustituciones que se asocian a la resistencia a otras clases de AAD con mecanismos de acción diferentes; p. ej., voxilaprevir fue plenamente activo contra las VAR IN de las NS5A y NS5B. En ensayos clínicos: Ensayos en pacientes tratados previamente con AAD: De los 263 pacientes tratados previamente con inhibidores de NS5A que recibieron tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir durante 12 semanas en el estudio POLARIS-1 (ver tabla 10), 7 (3 %) pacientes (2 con genotipo 1, 4 con genotipo 3 y 1 con genotipo 4) no alcanzaron respuesta virológica sostenida (RVS12), y reunieron los requisitos para el análisis de la resistencia; 6 recayeron y 1 presentó recaída virológica con datos farmacocinéticos compatibles con la falta del cumplimiento del tratamiento. El paciente con genotipo 1a y recaída virológica presentó las VARRVS L31M y Y93H de NS5A. Un paciente con genotipo 4d que recayó presentó la VAR Y93H de NS5A. En los otros 5 pacientes que recayeron no aparecieron VAR del inhibidor de nucleósidos (IN) NS3, NS5A ni NS5B. De los 182 pacientes tratados previamente con AAD que recibieron tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir durante 12 semanas en el estudio POLARIS-4 (ver tabla 11), 1 de 182 (1 %) pacientes recayó y reunió los requisitos para el análisis de la resistencia. No se observaron VAR IN de las NS3, NS5A ni NS5B en este paciente infectado por el genotipo 1ª del VHC. Ensayos en pacientes no tratados previamente con AAD: En el estudio POLARIS-2, los pacientes del grupo de tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir durante 8 semanas (ver tabla 12), 21 de un total 501 (4 %) (16 con genotipo 1, 2 con genotipo 2, 2 con genotipo 4 y 1 con genotipo 5) reunieron los requisitos para someterse a un análisis de la resistencia debido a una recaída. De estos 21 pacientes, 1 presentaba las VAR Q30R y L31M de la NS5A en el momento del fracaso. No aparecieron VAR IN de las NS3 ni NS5B en ninguno de estos 21 pacientes en el momento del fracaso. En el grupo de tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir de 12 semanas, un total de 3 de 440 (1%) pacientes (2 con genotipo 1, 1 con genotipo 4) eran aptos para análisis de resistencia debido a una recaída. De estos 3 pacientes, 1 paciente (33%) tenía virus con VAR Y93N de NS5A emergente en el momento del fracaso. No aparecieron VAR IN de NS3 ni NS5B en ninguno de estos 3 pacientes. En el estudio POLARIS-3, los pacientes del grupo de tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir durante 8 semanas (ver tabla 13), 2 de un total 110 (2 %) (genotipo 3) reunieron los requisitos para someterse a un análisis de la resistencia debido a una recaída. No aparecieron VAR IN de las NS3, NS5A ni NS5B en ninguno de estos pacientes. En el grupo de tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir de 12 semanas, 2 de 109 (2%) pacientes reunían los requisitos para análisis de la resistencia debido a fracaso virológico. Ambos pacientes presentaban virus de VAR Y93H de NS5Aen el momento del fracaso. Efecto de las variantes basales del VHC asociadas a resistencia sobre el resultado del tratamiento Ensayos en pacientes tratados previamente con AAD: Se llevaron a cabo análisis para explorar la asociación entre las VAR de las NS3 y NS5A basales preexistentes y el resultado del tratamiento en pacientes tratados con pautas de AAD que recibieron tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir durante 12 semanas en los estudios POLARIS-1 y POLARIS-4, como se muestra en la tabla 3.

Se alcanzó la RVS12 en 18 de 19 (95 %) pacientes con VAR IN de la NS5B basales en el estudio POLARIS-1, incluidos 2 pacientes que presentaban virus con la VAR IN de las S282T y NS5B además de la VAR de la NS5A en el momento basal. En el estudio POLARIS-4, 14 pacientes presentaban virus con VAR NI de la NS5B en el momento basal, y todos alcanzaron la RVS12. Estudios en pacientes no tratados previamente con AAD: Se llevaron a cabo análisis para estudiar la asociación entre las VAR de las NS3 y NS5A basales preexistentes y el resultado del tratamiento en pacientes que no habían recibido anteriormente pautas de AAD y que recibieron tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir durante 8 semanas en los estudios POLARIS-2 y POLARIS-3. Se muestran en la tabla 4.

Se alcanzó la RVS12 en los 39 pacientes que presentaban VAR IN de la NS5B basal en el estudio POLARIS-2 y en 2 de 3 (67 %) pacientes en el estudio POLARIS-3. La VAR IN de la NS5B S282T no se detectó en ningún paciente de los estudios POLARIS 2 y POLARIS 3. En los pacientes con genotipo 1a del estudio POLARIS-2, se alcanzó la RVSRVS12 en el 87 % (53/61) de los que presentaban las VAR Q80K/L/R y en el 94 % (99/105) de los que no las presentaban.

Indicaciones.

VOSEVI^TM está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en adultos.

Dosificación.

El tratamiento con VOSEVI^TM debe ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el tratamiento de los pacientes con infección por el VHC. Posología: La dosis recomendada de VOSEVI^TM es de un comprimido administrado por vía oral una vez al día, acompañado de alimentos (ver Propiedades farmacocinéticas). La duración recomendada del tratamiento para todos los genotipos del VHC se muestra en la tabla 5.

Dosis omitidas: Si se omite una dosis de VOSEVI^TM y no han transcurrido 18 horas desde la hora habitual de administración, se debe indicar a los pacientes que tomen el comprimido lo antes posible y a continuación los pacientes deben tomar la siguiente dosis a la hora habitual. Si han transcurrido más de 18 horas, se debe indicar entonces a los pacientes que esperen y tomen la siguiente dosis de VOSEVI^TM a la hora habitual. Se debe indicar a los pacientes que no tomen una dosis doble de VOSEVI^TM. Se debe indicar a los pacientes que, si presentan vómitos en las 4 horas siguientes a la administración, deben tomar otro comprimido de VOSEVI^TM. Si los vómitos aparecen cuando han pasado más de 4 horas después de la administración, no es necesario tomar más VOSEVITM (ver Mecanismo de acción). Pacientes de edad avanzada: No es preciso ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (ver Propiedades farmacocinéticas). Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de VOSEVI^TM en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se han evaluado ni la seguridad ni la eficacia de VOSEVI^TM en pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] < 30 ml/min/1,73 m²) o nefropatía terminal (NT) que precisan hemodiálisis (ver Propiedades farmacocinéticas y Advertencias). Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis de VOSEVI^TM en los pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh-Turcotte [CPT]). No se recomienda VOSEVI^TM en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (clases B o C de CPT) (ver Propiedades farmacocinéticas). Población pediátrica: No se han establecido todavía la seguridad ni la eficacia de VOSEVI^TM en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos. Forma de administración: Por vía oral. Se debe indicar a los pacientes que traguen el comprimido entero acompañado de alimentos (ver sección 3.2.2). Debido a su sabor amargo, se recomienda no masticar ni machacar el comprimido recubierto con película. Formas farmacéuticas y concentraciones: Comprimido recubierto. Comprimido recubierto con película de color beis y forma de cápsula, con unas dimensiones de 10 mm x 20 mm y con «GSI > > grabado por un lado y «3 > > por el otro. Cada comprimido recubierto con película contiene 400 mg de sofosbuvir, 100 mg de velpatasvir y 100 mg de voxilaprevir.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes. Uso concomitante con medicamentos que son inductores fuertes de la glucoproteína P (gpP) y/o inductores fuertes del citocromo P450 (CYP); p. ej., rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) (ver Interaciones). Uso concomitante con rosuvastatina o con dabigatrán etexilato (ver Interacciones). Uso concomitante con medicamentos que contienen etinilestradiol, como los anticonceptivos orales combinados o los anillos vaginales anticonceptivos (ver Interacciones).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: La evaluación de la seguridad de VOSEVI^TM se basó en los datos de ensayos clínicos de fases 2 y 3, en los que 1543 pacientes recibieron sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir o sofosbuvir/velpatasvir + voxilaprevir durante 8 o 12 semanas. El porcentaje de pacientes que suspendieron permanentemente el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 0,1 % para los pacientes que recibieron sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir durante 8 semanas. No hubo pacientes tratados con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir durante 12 semanas que dejaran de recibir el tratamiento permanentemente debido a reacciones adversas. A continuación se enumeran las reacciones adversas, clasificadas según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen así: muy frecuentes ≥1/10); frecuentes ≥1/100 a < 1/10); o poco frecuentes ≥1/1000 a < 1/100).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Arritmias cardíacas: Se han observado casos de bradicardia intensa y bloqueo cardíaco cuando sofosbuvir utilizado en combinación con otro antiviral de acción directa se utiliza junto con amiodarona u otros medicamentos para disminuir la frecuencia cardíaca (ver las secciones Advertencias, Generales e Interacciones). Resultados de laboratorio anómalos: Bilirrubina total: En los ensayos de fase 3 se observaron aumentos de la bilirrubina total menores o iguales a 1,5 x LSN en el 4 % de los paciente s sin cirrosis y en el 10 % de los pacientes con cirrosis compensada, debido a la inhibición de las PTAO1B1 y PTAO1B3 por voxilaprevir. Los niveles totales de bilirrubina disminuyeron tras finalizar el tratamiento con VOSEVI^TM. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: http://sistemas.anmat.gov.ar/aplicaciones_net/applications/fvg_eventos_adversos_nuevo/index.html y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR SA, enviando un correo electrónico a farmacovigilancia@gador.com.ar, o telefónicamente al 0800 220 2273.

Advertencias.

Generales: Bradicardia intensa y bloqueo cardíaco: Se han observado casos de bradicardia intensa y bloqueo cardíaco cuando sofosbuvir utilizado en combinación con otro AAD se utiliza junto con amiodarona, con o sin otros medicamentos para disminuir la frecuencia cardíaca. El mecanismo no está establecido. El uso concomitante de amiodarona fue limitado durante el desarrollo clínico de sofosbuvir asociado a AAD. Los casos son potencialmente mortales, por lo que la amiodarona solo se debe administrar a pacientes que toman VOSEVI^TM cuando no se toleren o estén contraindicados otros tratamientos antiarrítmicos alternativos. Si el uso concomitante de amiodarona se considera necesario, se recomienda una estrecha vigilancia de los pacientes cuando se inicie la administración de VOSEVI^TM. Los pacientes con alto riesgo de bradiarritmia se deben monitorizar de forma continua durante 48 horas en un entorno clínico adecuado. Debido a la prolongada semivida de la amiodarona, también se debe monitorizar adecuadamente a aquellos pacientes que hayan dejado de tomar amiodarona pocos meses antes y vayan a comenzar el tratamiento con VOSEVI^TM. A todos los pacientes que reciben VOSEVI^TM en combinación con amiodarona, con o sin otros medicamentos para disminuir la frecuencia cardíaca, se les debe indicar cuáles son los síntomas de bradicardia y bloqueo cardíaco, e indicarles que acudan urgentemente al médico si experimentan dichos síntomas. Coinfección por los VHC y VHB No se dispone de datos sobre el uso de VOSEVI^TM en pacientes coinfectados por VHC y VHB. Se han notificado casos de reactivación del VHB durante el tratamiento con AAD o después, algunos de ellos mortales. Debe hacerse un cribado del VHB en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento. Los pacientes coinfectados por los VHC y VHB corren riesgo de reactivación del VHB, por lo que deben ser vigilados y tratados de conformidad con las directrices clínicas vigentes. Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis de VOSEVI^TM en los pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de CPT). No se recomienda VOSEVI^TM en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (clases B o C de CPT). Pacientes receptores de trasplante hepático No se han evaluado la seguridad ni la eficacia de VOSEVI^TM en el tratamiento de la infección por el VHC en pacientes receptores un trasplante hepático. El tratamiento con VOSEVI^TM de conformidad con la posología recomendada, se debe basar en una evaluación de los posibles beneficios y riesgos para cada paciente en concreto. Uso con inductores moderados de la gpP o de las CYP: Los medicamentos que son inductores moderados de la gpP o de las CYP (p. ej., oxcarbazepina, rifapentina, modafinilo o efavirenz) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir, velpatasvir y/o voxilaprevir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de VOSEVI^TM. No se recomienda la administración concomitante de dichos medicamentos con VOSEVI^TM. Uso con inhibidores potentes de PTAOB1: Los medicamentos que son inhibidores potentes de PTAOB1 (p. ej., ciclosporina) pueden aumentar sustancialmente la concentración plasmática de voxilaprevir, cuya seguridad no ha sido establecida. No se recomienda la administración concomitante de inhibidores potentes de PTAOB1 con VOSEVI^TM. Uso con ciertas pautas terapéuticas antirretrovirales contra el VIH: VOSEVI^TM ha demostrado aumentar la exposición al tenofovir cuando se usa junto con una pauta terapéutica contra el VIH que contiene tenofovir disoproxilo fumarato y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat). No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato en el marco de VOSEVI^TM y un potenciador farmacocinético. Se deben contemplar los riesgos y beneficios potenciales asociados a la administración concomitante de VOSEVI^TM con el comprimido combinado a dosis fija que contiene elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato o tenofovir disoproxilo fumarato administrado de forma conjunta con un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado (p. ej. Darunavir), especialmente en pacientes con mayor riesgo de disfunción renal. Los pacientes que reciben VOSEVI^TM de forma concomitante con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato o con tenofovir disoproxilo fumarato y un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado requieren una vigilancia especial en cuanto a reacciones adversas relacionadas con el tenofovir. Consultar la Ficha Técnica del tenofovir disoproxilo fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato para obtener recomendaciones acerca de la monitorización renal. Excipientes: VOSEVI^TM contiene lactosa; los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de VOSEVI^TM sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Interacciones.

Dado que VOSEVI^TM contiene sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir, toda interacción que se haya identificado de forma individual con estos principios activos se puede producir con VOSEVI^TM. Interacciones farmacocinéticas Posibilidad de que VOSEVI^TM afecte a otros medicamentos: Velpatasvir y voxilaprevir son inhibidores de los transportadores de fármacos gpP, de la proteína de resistencia de cáncer de mama (PRCM) y de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (PTAO) 1B1 y PTAO1B3. La administración concomitante de VOSEVI^TM con medicamentos que son sustratos de estos transportadores puede aumentar la exposición a dichos medicamentos. Están contraindicados los medicamentos que sean sustratos sensibles de estos transportadores y cuyas concentraciones plasmáticas elevadas se asocien a acontecimientos graves (ver tabla 6). Dabigatrán etexilato (sustrato de la gpP) y rosuvastatina (sustrato de PTAO1B y de BCRP) están contraindicados (ver Contraindicaciones y tabla 6). Posibilidad de que otros medicamentos afecten a VOSEVI^TM: Sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevil son sustratos de los transportadores de fármacos gpP y PRCM. Velpatasvir y voxilaprevir son sustratos de los transportadores de fármacos PTAO1B1 y PTAO1B3. In vitro, se observó un recambio metabólico lento del velpatasvir principalmente por CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4, y del voxilaprevir principalmente por CYP3A4. Medicamentos que pueden reducir la exposición plasmática de VOSEVI^TM: Los medicamentos que son inductores potentes de la gpP o inductores potentes de las CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 (p. ej., rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir, velpatasvir y/o voxilaprevir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de VOSEVI^TM. El uso de dichos medicamentos con VOSEVI^TM está contraindicado (ver Contraindicaciones y tabla 6). Los medicamentos que son inductores moderados de la gpP o de las CYP (p. ej., oxcarbazepina, rifapentina, modafinilo o efavirenz) pueden reducir la concentración plasmática de sofosbuvir, velpatasvir y/o voxilaprevir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de VOSEVI^TM. No se recomienda la administración concomitante de dichos medicamentos con VOSEVI^TM (ver Advertencias y tabla 6). Medicamentos que pueden aumentar la exposición plasmática de VOSEVI^TM: La administración concomitante con medicamentos que inhiben la gpP o la PRCM puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir. Los medicamentos que inhiben la PTAO1B, CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 puede aumentar la concentración plasmática de velpatasvir o la de voxilaprevir. No se recomienda la administración de inhibidores potentes de la PTAO1B (p. ej., ciclosporina) con VOSEVI^TM (ver sección 7 y tabla 6). No se prevén interacciones medicamentosas clínicamente significativas con VOSEVI^TM mediadas por inhibidores de la gp-P, PRCM e inhibidores de CYP. VOSEVI^TM se puede administrar de forma concomitante con los inhibidores de la gpP, PRCM y CYP. Interacciones farmacodinámicas: Pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K: Dado que la función hepática puede cambiar durante el tratamiento con VOSEVI^TM, se recomienda un estrecho seguimiento de los valores del

Conservación.

Conservar VOSEVI^TM a temperatura ambiente hasta 30°C. Mantener en su envase original. Protegido de la humedad. Mantener el frasco bien cerrado. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Sobredosificación.

Las dosis más altas documentadas de sofosbuvir, velpatasvir y voxilapevir fueron dosis únicas de 1200 mg, 500 mg y 900 mg, respectivamente. En ensayos con voluntarios sanos con sofosbuvir y velpatasvir no se observaron efectos adversos con estos niveles de dosis y los acontecimientos adversos fueron similares en frecuencia y gravedad a los notificados en los grupos de tratamiento con placebo. Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con voxilaprevir 900 mg fueron diarrea (34 %), náuseas (17 %) y cefalea (9 %). No se dispone de un antídoto específico para la sobredosis de VOSEVI^TM. En caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente por si hay pruebas de toxicidad. El tratamiento de la sobredosis de VOSEVI^TM consiste en medidas generales de apoyo, incluida la vigilancia de las constantes vitales, así como la observación del estado clínico del paciente. La hemodiálisis puede eliminar eficazmente el principal metabolito circulante de sofosbuvir, GS-331007, con una tasa de extracción del 53 %. Es poco probable que la hemodiálisis produzca una eliminación significativa de velpatasvir o de voxilaprevir, ya que estos medicamentos se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas. Ante la posibilidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

Presentación.

Envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos. El frasco contiene un gel desecante para protegerlo de la humedad.

Revisión.

04/2019. G00211600-00.