VOLIBRIS

GSK BIOPHARMA

Otros antihipertensivos (código ATC: C02KX02).

Composición.

Cada comprimido de Volibris 5 mg contiene: Ambrisentán 5,0 mg; Lactosa monohidrato 95,0 mg; Celulosa microcristalina 35,0 mg; Croscarmelosa sódica 4,0 mg; Estearato de magnesio 1,0 mg; Opadry II rosa 85G94065 7,0 mg.

Indicaciones.

Volibris está indicado para el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) clasificados como clase funcional II y III de la Organización Mundial de la Salud (OMS), para mejorar su capacidad para realizar ejercicio. Se ha demostrado la eficacia de este medicamento en HAP idiopática (HAPI) y en HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo.

Dosificación.

La dosis recomendada de Volibris es de un comprimido de 5 mg por vía oral una vez al día. Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos y se recomienda tragarlos enteros. En pacientes con síntomas clase III, se ha observado que Volibris 10 mg aporta una eficacia adicional; sin embargo, también se ha observado un aumento en los casos de edema periférico. Los pacientes con HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo pueden requerir Volibris 10 mg para obtener una eficacia óptima. Para aquellos pacientes en los que la dosis de 5 mg sea bien tolerada, se puede considerar un aumento de la dosis hasta 10 mg. Los escasos datos disponibles sugieren que la interrupción brusca del tratamiento con Volibris no está asociada con un empeoramiento rebote de la HAP. Uso con ciclosporina A: Cuando se administra concomitantemente con ciclosporina A, la dosis de Volibris debe ser limitada a 5 mg una vez al día. Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de Volibris en pacientes menores de 18 años de edad, debido a la falta de datos de seguridad y eficacia. Pacientes de edad avanzada: No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes mayores de 65. Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Existe experiencia limitada con Volibris en individuos con insuficiencia renal grave ( < 30 ml/min); iniciar cuidadosamente el tratamiento en este subgrupo, y prestar especial cuidado si la dosis se incrementa hasta los 10 mg de Volibris. Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha estudiado el efecto de Volibris en pacientes con insuficiencia hepática grave (con o sin cirrosis). Debido a que las principales rutas metabólicas de ambrisentán son la glucuronidación y oxidación con posterior eliminación por vía biliar, cabría esperar que la insuficiencia hepática produjera un aumento de la exposición (C_máx y ABC) a ambrisentán. Por lo tanto, no se debe iniciar el tratamiento con Volibris en pacientes con insuficiencia hepática grave, ni en aquellos con elevación de los valores de aminotransferasas hepáticas clínicamente significativa (más de 3 veces el límite superior de la normalidad ( > 3xULN).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, a la soja o a alguno de los excipientes. Embarazo. Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo confiable. Lactancia. Insuficiencia hepática grave (con o sin cirrosis). Valores basales de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) > 3xULN.

Reacciones adversas.

Experiencia de los estudios clínicos: La seguridad de Volibris se ha evaluado en estudios clínicos con más de 483 pacientes con HAP. A continuación se lista, por frecuencia y clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas del fármaco recogidas de los datos de un estudio clínico controlado con placebo de 12 semanas. Con una evaluación más larga en estudios no controlados (observación media de 79 semanas), el perfil de seguridad fue semejante al observado en estudios a corto plazo. Las frecuencias se definen como: Muy comunes (≥ 1/10), comunes (≥ 1/100, < 1/10), poco comunes (≥1/1.000, < 1/100), raramente (≥1/10.000, < 1/1.000) y muy raramente ( < 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de severidad dentro de cada intervalo de frecuencia. Trastornos cardíacos. Comunes: Palpitación. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Comunes: Anemia (disminución de hemoglobina, disminución de hematocrito). Trastornos del sistema nervioso: Muy comunes: Cefalea (incluyendo cefalea sinusal, migraña)¹. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Comunes: Congestión del tracto respiratorio superior (p. ej. nasal², senos), sinusitis, nasofaringitis, rinitis. Trastornos gastrointestinales: Comunes: Dolor abdominal, estreñimiento. Trastornos vasculares: Comunes: Rubefacción. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy comunes: Edema periférico, retención de fluidos³. Trastornos del sistema inmunológico: Poco comunes: Reacciones de hipersensibilidad (p. ej. angioedema, erupción). Trastornos gastrointestinales: Náuseas, vómitos. ¹ La frecuencia de cefalea fue mayor con Volibris 10 mg. ² La incidencia de congestión nasal durante la terapia con Volibris estuvo relacionada con la dosis. ³ El edema periférico se notificó con mayor frecuencia con Volibris 10 mg. En estudios clínicos el edema periférico se notificó más frecuentemente y tendió a ser más grave en pacientes ≥65 años. Alteraciones de laboratorio: Descenso de hemoglobina. La frecuencia del descenso de hemoglobina (anemia) fue mayor con Volibris 10 mg. A lo largo de estudios clínicos Fase III de 12 semanas de duración controlados con placebo, las concentraciones medias de hemoglobina disminuyeron en los grupos de pacientes tratados con Volibris y se detectaron en la semana 4 (descenso de 0,83 g/dl); los cambios medios de la situación inicial parecieron estabilizarse a lo largo de las 8 semanas siguientes. Un total de 17 pacientes (6,5%) en los grupos de tratamiento con Volibris tuvieron disminuciones de la hemoglobina ≥15% de la situación inicial y cayeron por debajo del límite de normalidad. Datos post-comercialización: Además de las reacciones adversas identificadas en los estudios clínicos, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Volibris. Las frecuencias se definieron como "no conocida" (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Trastornos cardíacos: Insuficiencia cardíaca⁴. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Disnea⁵. ⁴ La mayoría de los casos de insuficiencia cardíaca notificados se asociaron con retención de fluidos. ⁵ Se han notificado casos de empeoramiento de la disnea de etiología no clara poco después de iniciar el tratamiento con Volibris.

Advertencias.

Volibris no se ha estudiado en un número suficiente de pacientes que permita establecer el balance beneficio/riesgo en pacientes con HAP clasificados como clase funcional I de la OMS. No se ha establecido la eficacia de Volibris en monoterapia en pacientes con HAP clasificados como clase funcional IV de la OMS. Si el estado clínico empeora, se debe considerar el cambio a un tratamiento recomendado en el estadío grave de la enfermedad (p. ej.: Epoprostenol). Función hepática: La HAP se ha asociado con anormalidades de la función hepática. Se ha observado un aumento de las enzimas hepáticas, potencialmente relacionado con el tratamiento con antagonistas de los receptores de endotelina (AREs). Por lo tanto, se deben evaluar los niveles de aminotransferasas hepáticas (ALT y AST) antes de iniciar el tratamiento con Volibris. No se debe iniciar el tratamiento con Volibris en pacientes con valores basales de ALT y/o AST > 3xULN. Se recomienda controlar mensualmente los niveles de ALT y AST. Si los pacientes desarrollan un incremento inexplicable y sostenido de los niveles de ALT y/o AST clínicamente significativo, o si el incremento de ALT y/o AST va acompañado de signos o síntomas de daño hepático (p. ej.: Ictericia), se debe interrumpir el tratamiento con Volibris. En aquellos pacientes que no presenten síntomas clínicos de daño hepático o de ictericia, se puede considerar el reinicio del tratamiento con Volibris, una vez se hayan resuelto las anormalidades en los valores de enzimas hepáticas. Se recomienda el consejo de un hepatólogo. Concentración de hemoglobina: El uso de antagonistas de los receptores de endotelina (AREs), incluido Volibris, se ha asociado con una reducción en la concentración de hemoglobina y hematocrito, y ha habido casos donde esto ha resultado en anemia. La mayor parte de estas disminuciones fueron detectadas durante las primeras 4 semanas de tratamiento, que generalmente se estabilizaban pasado este período. La reducción promedio de hemoglobina desde el nivel basal hasta el final del tratamiento fue de 0,8 g/dl para pacientes que tratados con Volibris en estudios controlados con placebo de 12 semanas de duración. No se recomienda iniciar el tratamiento con Volibris en pacientes con anemia clínicamente significativa. Se recomienda medir los niveles de hemoglobina y/o hematocrito durante el tratamiento con Volibris, por ejemplo en 1 mes, 3 meses y después periódicamente, de acuerdo con la práctica clínica. Si se observa una disminución en la hemoglobina o hematocrito clínicamente relevante, y se han descartado otras posibles causas, se debe considerar la reducción de dosis o la interrupción del tratamiento con Volibris. Retención de fluidos: Se ha observado aparición de edema periférico con el tratamiento con AREs, incluido ambrisentán. La mayoría de los casos de edema periférico observados durante los estudios clínicos con ambrisentán fueron de gravedad entre leve y moderada, aunque parece que ocurre con mayor frecuencia e intensidad en pacientes ≥65 años. El edema periférico fue notificado más frecuentemente con ambrisentán 10 mg. Se han notificado algunos casos post-comercialización de retención de fluidos, que ocurrieron semanas después de comenzar el tratamiento con ambrisentán y que, en algunos casos, han requerido la utilización de un diurético o la hospitalización para controlar los fluidos o la insuficiencia cardíaca descompensada. Si los pacientes tienen sobrecarga de fluidos preexistente, se debe controlar clínicamente antes de comenzar el tratamiento con ambrisentán. Enfermedad Pulmonar Veno-Oclusiva: Si los pacientes desarrollan edema pulmonar agudo durante el inicio del tratamiento con agentes vasodilatadores como los antagonistas de los receptores de endotelina, la posibilidad de enfermedad pulmonar veno-oclusiva debe ser considerada. Mujeres en edad fértil: El tratamiento con Volibris no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil, a menos que el resultado de la prueba de embarazo previa al tratamiento sea negativo y se utilicen medidas anticonceptivas confiables. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Volibris. Excipientes: Los comprimidos de Volibris contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Los comprimidos de Volibris contienen el colorante azoico 'rojo Allura AC aluminio Lake' (E129), que puede causar reacciones alérgicas. Interacciones: En estudios preclínicos in vitro e in vivo, ambrisentán, a concentraciones clínicamente relevantes, no inhibe ni induce la fase I ni II de las enzimas que metabolizan el fármaco, lo que sugiere que ambrisentán tiene un bajo potencial para alterar los niveles de medicamentos metabolizados por estas rutas. Se ha estudiado la posible capacidad de ambrisentán de inducir la actividad del CYP3A4 en voluntarios sanos, y los resultados obtenidos sugieren que ambrisentán no tiene un efecto inductor sobre la isoenzima CYP3A4. La administración conjunta de ambrisentán con un inhibidor de la fosfodiesterasa, como sildenafil o tadalafil (ambos sustratos del CYP3A4) en voluntarios sanos, no afectó de manera significativa a la farmacocinética del inhibidor de la fosfodiesterasa ni de ambrisentán. La administración de ketoconazol (un potente inhibidor del CYP3A4) en estado estacionario no produjo un aumento clínicamente relevante en la exposición a ambrisentán. Se desconocen los efectos derivados de la administración conjunta de Volibris e inductores del CYP3A4 y 2C19. En un estudio en voluntarios sanos, ambrisentán no tuvo efectos sobre la farmacocinética en estado estacionario, ni sobre la actividad anticoagulante de la warfarina. La warfarina tampoco tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de ambrisentán. Además, la administración de ambrisentán no afectó de forma general a la dosis semanal de anticoagulantes tipo warfarina, al tiempo de protrombina (PT), ni al Índice Internacional Normalizado (IIN o INR). El estado estacionario de la administración concomitante de Volibris y ciclosporina A (un inhibidor de la glicoproteína-P [P-gp] y polipéptido transportador orgánico aniónico [PTOA] resultó en un incremento de 2 veces en la exposición a Volibris en voluntarios sanos, por lo tanto la dosis de Volibris debe ser limitada a 5 mg una vez al día cuando se administra concomitantemente con ciclosporina A. No se observó un efecto clínico relevante de Volibris sobre ciclosporina A. La administración concomitante con rifampicina (un inhibidor de PTOA, un inductor fuerte de CYP3A y 2C19 y un inductor de P-gp y uridina-difosfo-glucuronosil transferasas [UGTs]) fue asociada con un incremento transitorio (aproximadamente 2 veces) en la exposición a Volibris a continuación de las dosis iniciales en voluntarios sanos. Sin embargo, para el día 7, la administración de rifampicina en estado estacionario no tuvo efecto clínico relevante sobre la exposición a Volibris. No se requiere ajuste de dosis de Volibris cuando se administra concomitantemente con rifampicina. En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, los niveles en estado estacionario alcanzados con ambrisentán 10 mg administrado una vez al día, no afectaron significativamente a la farmacocinética de una dosis única de etinilestradiol y noretindrona, componentes de un anticonceptivo oral combinado. Según los datos obtenidos en este estudio farmacocinético, no se espera que ambrisentán afecte de manera significativa la exposición a anticonceptivos que contengan estrógenos o progestágenos. La eficacia y seguridad de Volibris cuando se administra de forma conjunta con otros medicamentos para el tratamiento de la HAP (p. ej.: Prostanoides e inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V) no ha sido específicamente estudiada en estudios clínicos controlados. Por consiguiente, se recomienda precaución en caso de administración conjunta. Efecto de ambrisentán sobre los transportadores xenobióticos: En estudios in vitro se ha observado que ambrisentán no tiene efecto inhibitorio sobre el eflujo de digoxina mediado por la glicoproteína-P (Pgp), y es un sustrato de baja afinidad del eflujo mediado por la Pgp. Estudios adicionales in vitro en ratas y hepatocitos humanos mostraron que ambrisentán no inhibe el co-transportador de sodio-taurocolato (NTCP), la bomba transportadora de aniones orgánicos (OATP), la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), ni la proteína isomorfa-2 asociada a resistencia a multifármacos (MRP2). Estudios in vitro en hepatocitos de rata también mostraron que ambrisentán no induce la Pgp, BSEP o MRP2. La administración en estado estacionario de ambrisentán a voluntarios sanos no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de digoxina, un sustrato de la Pgp, administrada en dosis única. Embarazo y Lactancia: Embarazo: Volibris está contraindicado durante el embarazo. Estudios en animales han mostrado que ambrisentán es teratogénico. No hay experiencia en humanos. Lactancia: Se desconoce si ambrisentán se excreta en la leche materna humana. No se ha estudiado en animales la excreción de ambrisentán en la leche. Por lo tanto, la lactancia está contraindicada en pacientes que toman Volibris.

Sobredosificación.

No hay experiencia en pacientes con HAP tratados con Volibris a dosis diarias superiores a 10 mg. En voluntarios sanos, dosis únicas de 50 y 100 mg (de 5 a 10 veces la dosis máxima recomendada) se asociaron con cefaleas, rubefacción, mareo, náuseas y congestión nasal. Debido al mecanismo de acción, una sobredosis de Volibris podría dar origen a un cuadro de hipotensión. En el caso de hipotensión pronunciada, se puede necesitar soporte cardiovascular activo. No se encuentra disponible ningún antídoto específico. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología del Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez (011) 4962-6666/2247 o al Hospital A. Posadas (011) 4654-6648/4658-7777 - Optativamente a otros centros de Intoxicaciones.

Presentación.

Envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

Nota.

Es información de prescribir abreviada.