VICTRELIS®

MSD ARGENTINA

VICTRELIS (boceprevir) es un inhibidor de la proteasa de serina de la proteína 3 no estructural (NS3) del virus de la hepatitis C (HCV).

Composición.

Cada cápsula de VICTRELIS contiene: Boceprevir 200 mg, Celulosa microcristalina 40 mg, Lactosa monohidrato 56 mg, Almidón pregelatinizado 60mg, Croscarmelosa sódica 24 mg, Lauril sulfato de sodio 12 mg, Estearato de magnesio 8 mg. El capuchón de color marrón-amarillento de la cápsula está compuesto por 0,0377% de Óxido de hierro rojo (E172); 0,5976% de Óxido de hierro amarillo (E172); 0,7866% de Dióxido de titanio y 98,5781% de Gelatina. El cuerpo de color blanco opaco de la cápsula esta compuesto por 0,1882% de Óxido de hierro amarillo (E172); 2,6578% de Dióxido Titanio y 97,1540% de Gelatina. La cápsula está impresa con tinta roja (colorante SB-1100) que contiene Shellac, y Óxido de hierro rojo (E172).

Farmacología.

Farmacodinamia: Mecanismo de acción: VICTRELIS es un inhibidor de la proteasa de serina de la proteína 3 no estructural (NS3/4A) del virus de la hepatitis C (HCV) que se une en forma covalente, aunque reversible, al sitio serina (Ser139) activo de la proteasa NS3/4A a través de un grupo funcional (alfa)-cetoamida, a fin de inhibir la replicación viral en las células del huésped infectado por el virus de la hepatitis C. Microbiología: Actividad antiviral en cultivos celulares: La actividad antiviral de boceprevir se evaluó en un ensayo de bioquímica para inhibidores lentos de unión a la proteasa NS3/4A, y en un sistema de replicón del HCV. Los valores IC50 e IC90 para boceprevir fueron aproximadamente de 200 nM y 400 nM, respectivamente, en un ensayo de cultivo celular de 72 horas. La pérdida del ARN del replicón parece ser de primer orden respecto al tiempo del tratamiento. El tratamiento a la IC90 durante 72 horas tuvo como resultado una caída de 1-log en el ARN del replicón. La exposición prolongada resultó en una disminución de 2-log en los niveles de ARN al Día 15. La actividad anti-HCV de boceprevir en el cultivo celular fue aproximadamente 2 veces menor para un replicón del HCV obtenido de un aislado único de genotipo 1a, comparado con el replicón obtenido del aislado 1b. En los ensayos de replicones, boceprevir mostró una actividad reducida aproximadamente 2 veces contra un aislado de genotipo 2a respecto a los aislados de replicones de genotipo 1a y 1b. En un ensayo bioquímico, boceprevir mostró una actividad reducida aproximadamente 3 y 2 veces contra las proteasas NS3/4A obtenidas de aislados únicos representativos de los genotipos 2 y 3a del HCV respectivamente, en comparación con una proteasa NS3/4A obtenida de genotipo 1b. La presencia de suero humano al 50% redujo la actividad anti-HCV de boceprevir en el cultivo celular aproximadamente 3 veces. La evaluación de las diferentes combinaciones de boceprevir e interferón alfa-2b que produjeron 90% de supresión del replicón del ARN en el cultivo celular mostró efectos de adición sin indicios de sinergia ni antagonismo. Resistencia: Estudios in vitro: La actividad de boceprevir contra la proteasa de NS3/4A del HCV o del replicón de genotipo 1b se vio reducida (de 2 a 10 veces) por las sustituciones de los aminoácidos siguientes en el dominio de la proteasa NS3/4A: V36A/I/M, Q41R, F43C/S, T54A/S, V55A/I, R155K/M/Q, V158I, V170A/T, y M175L. Las sustituciones T54C, R155G/I/T y A156S/T/V produjeron una reducción de más de 15 veces en la actividad anti-HCV de boceprevir. Las veces en que se redujo la actividad anti-HCV de boceprevir por las sustituciones asociadas a resistencia doble fueron aproximadamente iguales al resultado para las sustituciones individuales. Estudios de virología clínica: Se llevó a cabo un análisis en conjunto para explorar la asociación entre la detección de polimorfismos de aminoácidos de NS3/4A basales y el resultado del tratamiento en los dos estudios Fase 3, SPRINT-2 y RESPOND-2. Se detectaron polimorfismos asociados con resistencia en los virus de 6,7% de los sujetos en la línea basal: 5,4% tenían el virus de genotipo 1a, y 1,3% virus de genotipo 1b. Globalmente, en los pacientes que recibieron la combinación de boceprevir con PegIFNa2b/RBV, la presencia de variantes de aminoácidos asociados con resistencia (RAVs) en la línea basal solamente no pareció tener una asociación notable con la respuesta al tratamiento. En un análisis en conjunto de los pacientes no tratados previamente y los que fracasaron con un tratamiento previo que recibieron cuatro semanas de PegIFNa2b/RBV seguido por boceprevir 800 mg tres veces por día en combinación con PegIFNa2b/RBV en dos estudios Fase 3, se detectaron RAVs posteriormente a la línea basal en 53% de los pacientes que no tenían respuesta virológica sostenida. En los pacientes tratados con boceprevir, la sensibilidad al interferón (definida por una reducción < 1-log10 en la carga viral a la semana de tratamiento 4), estuvo asociada con la detección de menor cantidad de RAVs. De dichos pacientes 6% tuvieron RAVs en comparación con 41% de los pacientes con una reducción < 1-log10 en la carga viral a la semana 4 de tratamiento (sensibles en forma deficiente a interferón). En los pacientes tratados con boceprevir con análisis de muestras posteriores a la línea basal en busca de RAVs, la sensibilidad al interferón se asoció a la detección de menor cantidad de RAVs. Treinta y uno por ciento de dichos pacientes tuvo RAVs posteriores a la línea basal en comparación con 68% de los pacientes con reducciones < 1-log10 en la carga viral a la semana 4 de tratamiento. No hubo ninguna diferencia significativa en la cantidad de pacientes sin SVR con detección de RAVs que recibieron tratamiento guiado por la respuesta al compararlos con quienes recibieron 48 semanas de boceprevir/ PegIFNa2b/ RBV. La RAVs detectadas con mayor frecuencia luego de la línea basal ( > 25% de los sujetos) en quienes no tuvieron SVR fueron sustituciones de aminoácidos V36M (61%) y R155K (68%) en sujetos con virus de genotipo 1a, y T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%), y V170A (32%) en sujetos con virus de genotipo 1b. Persistencia de mutaciones asociadas a resistencia: Los datos provenientes de un estudio que se encuentra en curso para el seguimiento a largo plazo de sujetos que no lograron una respuesta virológica sostenida en los estudios Fase 2 con boceprevir, de una duración media del seguimiento de aproximadamente 2 años, indicaron que las poblaciones con HCV huéspedes de ciertas sustituciones posbasales emergentes del tratamiento con boceprevir, pueden declinar con una abundancia relativa a lo largo del tiempo. Sin embargo, en los sujetos con datos disponibles, en un ensayo secuencial basado en la población siguieron siendo detectables una o más sustituciones emergentes del tratamiento con boceprevir en 25% de los sujetos luego de un seguimiento de 2,5 años. Las sustituciones de NS3/4A más comunes detectadas luego de 2,5 años de seguimiento fueron T54S y R155K. La falta de detección de una sustitución en un ensayo basado en la población no necesariamente indica que las poblaciones virales que llevan tal sustitución declinaron a un nivel de base que probablemente existía antes del tratamiento. Se desconoce cuál será el impacto clínico a largo plazo del surgimiento o persistencia de las sustituciones asociadas con resistencia a boceprevir. No se dispone de información referida a la eficacia de boceprevir en sujetos expuestos previamente al fármaco, o que fracasaron con un tratamiento previo con un régimen con contenido de boceprevir. La mayoría de los pacientes en el estudio de seguimiento a largo plazo no recibieron el régimen de boceprevir indicado. Efecto de los polimorfismos basales del HCV sobre la respuesta al tratamiento: Se llevó a cabo un análisis en conjunto para explorar la asociación entre la detección de polimorfismos aminoacídicos basales de NS3/4A, y el resultado del tratamiento en dos estudios Fase 3, SPRINT-2 y RESPOND-2. A través de un método secuencial basado en la población, se detectaron polimorfismos basales asociados con resistencia en 7% de los sujetos. En general, la presencia de dichos polimorfismos solamente no tuvo un impacto sobre las tasas de respuesta virológica sostenida en sujetos tratados con boceprevir. Sin embargo, entre los sujetos con una respuesta relativamente deficiente a PegIFNa2b/ RBV durante el período de asentamiento de 4 semanas, la eficacia de boceprevir se mostró reducida para quienes se había detectado V36M, T54A, T54S, V55A, o R155K en la línea basal. Los sujetos con dichos polimorfismos basales y una respuesta reducida a PegIFNa2b/RBV representaron aproximadamente 1% de la cantidad total de sujetos tratados con boceprevir. Resistencia cruzada: Se demostró que muchas de las sustituciones de aminoácidos de NS3/4A emergentes del tratamiento detectadas en sujetos tratados con boceprevir que no lograron una respuesta virológica sostenida en los estudios clínicos Fase 3, reducen la actividad anti-HCV de otros inhibidores de la proteasa (PIs) NS3/4A del HCV. No se ha estudiado el impacto de la exposición previa a boceprevir, ni del fracaso del tratamiento sobre la eficacia de otros inhibidores de la proteasa NS3/4A del HCV. No se ha establecido la eficacia de boceprevir para los pacientes con antecedentes de exposición a otros inhibidores de la proteasa NS3/4A. No se prevé encontrar resistencia cruzada entre boceprevir e interferones, o entre boceprevir y ribavirina. Farmacogenómica: Se demostró que una variante genética cerca del gen codificador para el interferon-lambda-3 (IL28B rs 12979860, un cambio de una C por una T) constituye un predictor potente de respuesta a PegIFNa2b/ RBV. En 653 de 1.048 (62%) sujetos en el estudio SPRINT-2 (sin tratar previamente), y 259 de 394 (66%) sujetos en el estudio RESPOND-2 (fracasos del tratamiento previo) (consulte Estudios clínicos) se determinó el genotipo de IL28B rs12979860. Globalmente, entre los sujetos que recibieron al menos una dosis de placebo o de boceprevir (población de Intención de Tratamiento Modificada) más PegIFNa2b/RBV durante 48 semanas, las tasas de respuesta virológica sostenida tendieron a ser más bajas en quienes presentaban genotipos C/T y T/T, que en los pacientes con genotipo C/C, tanto en los pacientes no tratados previamente como en los fracasos a un tratamiento previo. Los resultados de este análisis retrospectivo por subgrupos se deben tomar con precaución por el pequeño tamaño de la muestra, y por las probables diferencias en las características demográficas o clínicas de la población del subestudio respecto a la población general del estudio.

Evaluación del efecto de VICTRELIS sobre el intervalo QTc: En un estudio randomizado, de dosis múltiples, controlado con placebo y activo, y cruzado de cuatro formas diferentes, se evaluó a boceprevir en cuanto al efecto sobre los intervalos QT/QTc a las dosis de 800 mg tres veces por día (dosis terapéutica) y de 1200 mg tres veces por día en 36 sujetos sanos luego de dosis múltiples durante 5 días. Las concentraciones máximas promedio a las dosis de 800 y 1.200 mg fueron 1.690 ng/ml, y 1.940 ng/ml, respectivamente. No hubo ninguna diferencia significativa en el intervalo QTc entre boceprevir y placebo. A las exposiciones máximas promedio de boceprevir de 1.690 y 1.940 ng/ml, logradas 2 horas después de la dosis para 800 y 1.200 mg, los incrementos promedio en el QTcF ajustado por placebo fueron 4,5 y 0,3 ms, con límites superiores del intervalo de confianza al 95% de 7,3 y 3,1 ms, respectivamente. Los incrementos promedio máximos observados en el QTcF ajustado por placebo tuvieron lugar a las 4 horas posteriores a la dosis, y fueron de 5,8 y 2,9 ms con los límites superiores del intervalo de confianza al 95 % de 8,7 y 5,7 ms, respectivamente. Por lo tanto, en dicho estudio, con demostrada capacidad para detectar efectos pequeños, el límite superior del intervalo de confianza al 95% de una sola entrada para el QTc mayor ajustado por placebo, corregido por el basal por un método de corrección individual fue inferior a 10 ms, el umbral de alerta regulatorio. La dosis de 1200 mg produce un aumento de aproximadamente 15% en la exposición máxima de boceprevir, lo cual puede no cubrir las exposiciones por coadministración con inhibidores potentes de CYP3A4, ni el uso en pacientes con deterioro hepático severo. Sin embargo, a las dosis estudiadas en el estudio minucioso del QT, no se identificó una relación evidente de la concentración con el QT. Por ende, no se prevén efectos sobre el QTc ante un escenario de exposición mayor. Farmacocinética: Características de farmacocinética generales: Las cápsulas de VICTRELIS contienen una mezcla aproximadamente igual de dos diastereoisómeros. En plasma, la relación del diastereoisómero es de alrededor de 2:1, a favor del diastereoisómero activo, SCH534128. Las concentraciones plasmáticas de boceprevir que se describen más adelante, consisten en ambos diastereoisómeros. Las propiedades de farmacocinética de boceprevir fueron evaluadas en sujetos adultos sanos y en pacientes infectados con el virus de la hepatitis C (consulte la Tabla 2 a continuación).

Se han evaluado los perfiles de farmacocinética de dosis únicas y múltiples de boceprevir desde 50 mg hasta 800 mg, y de 100 mg hasta 1.200 mg, respectivamente. En general, los resultados de farmacocinética fueron similares entre sujetos sanos y pacientes de HCV. Absorción: Luego de su administración oral, boceprevir fue absorbido con una Tmáx media de 2 horas. El AUC, la Cmáx, y la Cmín en estado de equilibrio aumentaron de una manera menor a proporcional a la dosis, y las exposiciones individuales se superpusieron sustancialmente a 800 mg y 1200 mg, lo cual sugiere la disminución de la absorción a las dosis más altas. La acumulación es mínima, y el estado de equilibrio farmacocinético se logra después de aproximadamente 1 día de dosis de tres veces por día. La biodisponibilidad absoluta de VICTRELIS no se estudió. Efectos de los alimentos sobre la absorción oral: VICTRELIS debe ser administrado con alimentos. Los alimentos aumentaron la exposición de boceprevir hasta 60% a la dosis de 800 mg tres veces por día, respecto al estado en ayunas. La biodisponibilidad de boceprevir resultó similar independientemente del tipo de comida (por ejemplo, de alto contenido graso vs. de bajo contenido graso), o de si se tomaba o no 5 minutos antes de comer, durante una comida, o inmediatamente después de finalizarla. Por lo tanto, VICTRELIS se puede tomar independientemente del tipo de comida o del horario de la comida. Distribución: Boceprevir tiene un volumen promedio de distribución aparente (Vd/F) promedio de aproximadamente 717 litros (n = 71) en estado de equilibrio. La unión a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente 75% luego de una dosis única de VICTRELIS de 800 mg. Boceprevir se administra como una mezcla de dos diastereoisómeros en una proporción aproximadamente igual, la cual rápidamente se interconvierte en plasma: un diastereoisómero es farmacológicamente activo, y el otro diastereoisómero es inactivo. Metabolismo: Los estudios in vitro indican que boceprevir se metaboliza principalmente a través de la ruta mediada por aldo-cetoreductasa (AKR) a metabolitos reducidos en cetona, los cuales no son activos contra el HCV. Luego de una dosis oral única de 800 mg de boceprevir marcado con C14, los metabolitos circulantes más abundantes fueron una mezcla diasterioisomérica de metabolitos reducidos en cetona con una exposición promedio aproximadamente 4 veces mayor que la de boceprevir. Boceprevir también sufre, a un nivel menor, un metabolismo oxidante mediado por CYP3A4/5. Eliminación: Boceprevir es eliminado con una vida media (t½) plasmática promedio de aproximadamente 3,0 horas (n = 71). Boceprevir tiene una depuración corporal (CL/F) total promedio de aproximadamente 159 litros/hora (n = 71). Luego de la administración de una dosis oral única de 800 mg de boceprevir marcado con C14, aproximadamente 79% y 9% de la dosis fue excretado en materia fecal y orina, respectivamente, y casi 8% y 3% del radiocarbono administrado se eliminó como boceprevir en materia fecal y orina. Los datos indican que boceprevir es eliminado principalmente por vía hepática. Poblaciones y condiciones especiales: Pediatría: El perfil de seguridad, eficacia, y farmacocinética de VICTRELIS en pacientes pediátricos de menos de 18 años aún no se ha establecido. Geriatría: El análisis de la farmacocinética de la población de VICTRELIS indicó que la edad no tiene un efecto evidente sobre la exposición. Sexo: No se observaron diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo en pacientes adultos. Raza: El análisis de la farmacocinética de la población de VICTRELIS indicó que la raza no tiene un efecto evidente sobre la exposición. Insuficiencia hepática: En un estudio de pacientes con diferentes grados de deterioro hepático crónico estable (leve, moderado y severo), no se hallaron diferencias clínicamente significativas en los parámetros de farmacocinética, y no se recomienda realizar ajustes de la posología. Consulte los prospectos de Peginterferon alfa y Ribavirina para obtener datos de contraindicaciones en pacientes con descompensación hepática. Insuficiencia renal: No se observaron diferencias clínicamente significativas en los parámetros de farmacocinética entre pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ESRD) y sujetos sanos. En estos pacientes y en pacientes con cualquier grado de deterioro renal, no se requieren ajustes en la posología.

Indicaciones.

VICTRELIS (boceprevir) está indicado para el tratamiento de la infección por hepatitis C crónica de genotipo 1, en combinación con peginterferón alfa (PegIFNa) y ribavirina (RBV), en pacientes adultos (de 18 años y mayores) con enfermedad hepática compensada, inclusive cirrosis, que no han sido tratados previamente, o que fracasaron con un tratamiento previo. Dicha indicación está basada en evidencia proveniente de dos estudios clínicos Fase 3 llevados a cabo con VICTRELIS en combinación con peginterferón alfa-2b (PegIFNa2b)/ RBV, SPRINT-2 en pacientes no tratados previamente, y RESPOND-2 en pacientes que habían fracasado con un tratamiento previo. De este último estudio quedaron excluidos los pacientes que habían tenido respuesta nula previa (ello se definió por una declinación < 2,0 log10 en el ARN del HCV a la Semana de Tratamiento 12). Sin embargo, los resultados de los estudios Fase 3 incluyeron un análisis post-hoc de una población similar a los pacientes con respuesta nula (definidos como pacientes con sensibilidad deficiente a interferón a la semana de tratamiento 4 [disminución < 1,0 log10 en el ARN del HCV] (consulte Estudios clínicos). El tratamiento con VICTRELIS lo debe iniciar y controlar un médico con experiencia en el manejo de la hepatitis C crónica. Antes de comenzar el tratamiento se deben considerar los puntos siguientes: VICTRELIS no se debe utilizar como monoterapia, sino únicamente en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. La eficacia de VICTRELIS no ha sido estudiada en pacientes que fracasaron previamente con un régimen de tratamiento que incluyó a VICTRELIS u otros inhibidores de la proteasa (PIs) NS3/4A del virus de la hepatitis C. Los pacientes con respuesta deficiente a interferón tratados con VICTRELIS en combinación con peginterferón alfa-2b y ribavirina lograron una respuesta virológica sostenida (SVR, por sus siglas en inglés) menor, y una tasa más alta de sustituciones asociadas a resistencia al fracasar el tratamiento, en comparación con los pacientes con mayor respuesta a peginterferón alfa-2b y ribavirina [consulte Estudios Clínicos y Microbiología, Resistencia]. Poblaciones geriátricas ( > 65 años): Los estudios clínicos de VICTRELIS solo incluyeron cantidades limitadas de pacientes de 65 años y mayores. Antes de recetar VICTRELIS a pacientes geriátricos se debe tener en cuenta la reducción en la función hepática, renal o cardiaca, las enfermedades concomitantes, u otros tratamientos medicamentosos (consulte Advertencias, Dosificación y Farmacología). Poblaciones pediátricas ( < 18 años): No se dispone de ningún dato (consulte Advertencias, y Farmacología).

Dosificación.

Consideraciones para la administración: VICTRELIS no debe ser utilizado como monoterapia sino únicamente en combinación con a/RBV. Antes de iniciar el tratamiento con VICTRELIS se deben consultar los prospecto de Peginterferón alfa y Ribavirina. Es importante que la dosis de VICTRELIS (800 mg) se tome tres veces por día (cada 7 a 9 horas). Dosis recomendada: La dosis recomendada de VICTRELIS es 800 mg (cuatro cápsulas de 200 mg) administrados por vía oral tres veces por día (cada 7 a 9 horas) con alimentos (una comida o tentempié liviano). Para obtener las instrucciones de administración de la dosis consulte la información de prescripción de PegIFNa/RBV. Las recomendaciones de posología que siguen difieren, para algunos subgrupos, de la posología estudiada en los ensayos Fase 3 (consulte Estudios clínicos). Para la mayoría de los individuos se recomienda instituir un tratamiento guiado por la respuesta, aunque en ciertos grupos objetivo (por ejemplo, en pacientes con cirrosis) se recomienda una posología más prolongada. Pacientes sin cirrosis, que no hayan sido tratados previamente o que anteriormente respondieron parcialmente, o bien sufrieron recaídas con un tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina: Inicie el tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina durante 4 semanas (Semanas de Tratamiento 1 a 4: Fase de 'Lead-in'). Luego agregue VICTRELIS 800 mg (cuatro cápsulas de 200 mg) por vía oral tres veces por día (cada 7 a 9 horas) al régimen de peginterferón alfa y ribavirina a la semana de tratamiento 5. Sobre la base de si los pacientes no fueron tratados previamente o de si son fracasos a un tratamiento previo, y de sus niveles de ARN del HCV en la Semana de Tratamiento 8, 12, y 24, utilice las pautas siguientes del Tratamiento Guiado por la Respuesta a fin de determinar la duración del tratamiento (consulte la Tabla 3).

El Tratamiento Guiado por la Respuesta no se recomienda para pacientes con respuesta previa nula ni en pacientes con cirrosis (ver recomendaciones específicas para estos pacientes, más abajo). Pacientes con respuesta previa nula: El tratamiento guiado por la respuesta no se estudió en sujetos que tenían una disminución de menos de 2-log10 del ARN del HCV a la semana 12 del tratamiento durante el tratamiento previo con peginterferón alfa y ribavirina. Si se los considera para el tratamiento, dichos sujetos deben recibir 4 semanas de peginterferón alfa y ribavirina seguido por 44 semanas de VICTRELIS 800 mg (cuatro cápsulas de 200 mg) por vía oral tres veces por día (cada 7 a 9 horas) en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (consulte Estudios clínicos). Pacientes sin cirrosis no tratados previamente y con respuesta deficiente a interferón: Además, se debe considerar tratar a pacientes que no hayan sido tratados previamente y con sensibilidad deficiente a interferón (menos de una disminución de 1,0-log10 a la Semana de Tratamiento 4 con PegIFNa/ RBV solamente) con 4 semanas de peginterferón alfa y ribavirina y a continuación 44 semanas de VICTRELIS 800 mg (cuatro cápsulas de 200 mg) tres veces por día (cada 7 a 9 horas) en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (consulte Estudios clínicos). Pacientes con cirrosis: Los pacientes con cirrosis compensada deben recibir 4 semanas de peginterferón alfa y ribavirina, seguido por 44 semanas de VICTRELIS 800 mg (cuatro cápsulas de 200 mg) por vía oral, tres veces por día (cada 7 a 9 horas) en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Ajustes en la posología: No se recomienda reducir la dosis de VICTRELIS. VICTRELIS no debe administrarse sin peginterferón alfa y ribavirina. Si el paciente sufre una reacción adversa seria que podría estar relacionada con peginterferón alfa y/o ribavirina, se debe reducir o suspender definitivamente la dosis de peginterferón alfa y/o ribavirina. Para obtener información adicional sobre cómo reducir y/o suspender definitivamente la dosis de peginterferón alfa y/o ribavirina consulte los prospectos de los productos peginterferón alfa y ribavirina. Deterioro renal: No se requieren ajustes en la posología de VICTRELIS en pacientes con cualquier grado de deterioro renal. Deterioro hepático: En pacientes con deterioro hepático leve, moderado, o severo no se requieren ajustes de la dosis de VICTRELIS. La seguridad y eficacia de VICTRELIS no se han estudiado en pacientes con cirrosis descompensada. Para obtener información sobre contraindicaciones en la descompensación hepática, consulte los prospectos de los productos peginterferón alfa y ribavirina. Interrupción definitiva de la administración basándose en la futilidad del tratamiento: Se recomienda la interrupción definitiva del tratamiento en todos los pacientes con: 1) Niveles de ARN del HCV ≥100 UI/ml a la Semana 12 del Tratamiento; o 2) Niveles detectables confirmados del ARN del HCV a la Semana 24 del Tratamiento. Omisión de la dosis: Si un paciente omite una dosis y faltan menos de 2 horas antes de la toma de la dosis siguiente, la dosis omitida se debe saltear. Si un paciente omite una dosis y faltan 2 o más horas antes de la toma de la dosis siguiente, dicho paciente debe tomar la dosis omitida con alimentos y retomar el programa de administración normal. Administración: Tomar por vía oral con alimentos (una comida o tentempié liviano).

Contraindicaciones.

VICTRELIS, en combinación con peginterferon alfa/ ribavirina (para obtener información adicional, consulte los prospectos de los productos Peginterferon alfa y Ribavirina) está contraindicado en: Pacientes con hipersensibilidad conocida a boceprevir (BOC), o a cualquiera de sus ingredientes (incluida la cápsula). Pacientes con hepatitis autoinmune. Pacientes con descompensación hepática (puntuación de Child-Pugh > 6 [clase B y C]). Mujeres embarazadas y hombres cuyas parejas femeninas están embarazadas (consulte Advertencias). La coadministración con medicamentos sumamente dependientes de CYP3A4/5 para su depuración, y para las cuales las concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con eventos serios y/o que ponen en peligro la vida (índice terapéutico estrecho) está contraindicada. Dichos medicamentos se enumeran en la Tabla 1 (consulte Interacciones, Interacciones entre medicamentos). La coadministración con medicamentos inductores potentes de CYP3A4/5 está contraindicada, ya que la reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de boceprevir puede asociarse a una reducción de la eficacia. Dichos medicamentos se enumeran en la Tabla 4 (consulte Interacciones, Interacciones entre medicamentos).

Antes de iniciar el tratamiento con VICTRELIS se debe consultar la información de prescripción tanto de peginterferon alfa como de ribavirina.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas al fármaco serias y de otro modo importantes siguientes se tratan en detalle en otra sección del prospecto: Anemia y neutropenia (consulte Advertencias). Las reacciones adversas informadas más comúnmente fueron similares en todos los grupos del estudio. Las reacciones adversas informadas más comúnmente (incidencia > 35%) cuya causa los investigadores consideraron relacionada con la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina en pacientes adultos en estudios clínicos fueron, fatiga, anemia, náuseas, cefalea, y disgeusia. Reacciones adversas al fármaco en estudios clínicos: Como los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy específicas, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos pueden no reflejarse en las tasas observadas en la práctica, y no deben compararse con las tasas obtenidas en estudios clínicos de otro medicamento. La información de reacciones adversas al fármaco provenientes de estudios clínicos resulta útil para identificar los eventos adversos relacionados con el medicamento y para obtener tasas aproximadas. La seguridad de la combinación de VICTRELIS 800 mg tres veces por día con peginterferón alfa / ribavirina se evaluó en 2.095 pacientes con hepatitis C crónica en un estudio abierto, Fase 2, y en dos estudios Fase 3, randomizados, doble ciegos, controlados con placebo. El estudio Fase 2, SPRINT-1 (P03523) evaluó el uso de VICTRELIS en combinación con peginterferón alfa / ribavirina con o sin un período de asentamiento de cuatro semanas con peginterferón alfa / ribavirina comparado con peginterferón alfa / ribavirina solo en pacientes sin tratar previamente. Los estudios Fase 3, SPRINT-2 (P05216 - sujetos no tratados previamente) y RESPOND-2 (P05101 - sujetos que habían fracasado con un tratamiento previo) evaluaron el uso de VICTRELIS 800 mg tres veces por día en combinación con peginterferón alfa / ribavirina con un período de asentamiento de cuatro semanas con peginterferón alfa / ribavirina solamente, comparado con peginterferón alfa / ribavirina solo [consulte Estudios clínicos). La población estudiada tenía una media de edades de 49 años (2% de los sujetos eran mayores de 65 años), 61% eran hombres, 82% blancos y 15% negros, y 7% de la población presentaba cirrosis (basándose en la histología hepática). En los estudios tomados en conjunto, la exposición media fue de 201 días en pacientes que recibieron VICTRELIS en combinación con peginterferón alfa / ribavirina, y 198 días en pacientes que recibieron peginterferón alfa / ribavirina solamente. Durante el período de asentamiento de cuatro semanas con peginterferón alfa / ribavirina solo, 2% (28/1263) de los pacientes en los grupos que contenían VICTRELIS, sufrieron reacciones adversas que condujeron a la interrupción definitiva del tratamiento. Durante todo el transcurso del tratamiento, la proporción de pacientes que discontinuó el tratamiento por reacciones adversas fue de 13% para quienes recibían la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina, y de 12% para los sujetos que recibieron peginterferón alfa / ribavirina solo. Los eventos cuyo resultado fue la interrupción definitiva del tratamiento fueron similares a los observados en estudios previos con peginterferón alfa / ribavirina. Sólo anemia y fatiga se informaron como eventos conducentes a interrupción definitiva del tratamiento en > 1% de los sujetos en cualquier grupo. Se produjeron reacciones adversas que condujeron a modificaciones en la dosis de cualquiera de los medicamentos (principalmente de peginterferón alfa / ribavirina) en 39% de los pacientes que recibían la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina, en comparación con 24% de los pacientes que recibieron peginterferón alfa / ribavirina solo. El motivo más común de reducción de la dosis fue anemia, evento que se produjo con mayor frecuencia en los pacientes que recibían la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina, que en los sujetos que recibían peginterferón alfa / ribavirina solo. Los investigadores consideraron a las reacciones adversas como causalmente relacionadas con la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina. En la Tabla 6 se detallan por clase de órganos del sistema las reacciones adversas informadas en 4% de los pacientes que recibieron la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina, e informadas a una tasa mayor que con peginterferón alfa / ribavirina solo en los estudios SPRINT-1, SPRINT-2, y RESPOND-2.

Reacciones adversas serias al fármaco: Se informaron eventos adversos serios en 11% de los pacientes que recibieron la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina, y en 8% de los pacientes que recibieron peginterferón alfa / ribavirina. En estos estudios clínicos hubo ocho muertes de pacientes que se produjeron durante el tratamiento o el seguimiento. Cuatro de ellas se produjeron en pacientes que recibieron peginterferón alfa / ribavirina solo (4/ 547, 1%), y 4 muertes que tuvieron lugar en los pacientes que recibieron la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina (4/1548, < 1%). Anemia: El evento de anemia se observó en 49% de los pacientes tratados con la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina, comparado con 29% de los pacientes tratados con peginterferón alfa / ribavirina solamente. Con las intervenciones utilizadas para el manejo de la anemia en los estudios clínicos, la disminución adicional de hemoglobina fue en promedio aproximadamente 10 g/l cuando se adicionó VICTRELIS a peginterferón alfa / ribavirina. Las disminuciones promedio en los valores de hemoglobina desde el nivel basal fueron mayores en los pacientes tratados previamente comparado con quienes no habían recibido nunca un tratamiento previo. Se produjeron modificaciones de la dosis (generalmente de peginterferón alfa / ribavirina) por anemia/ anemia hemolítica dos veces más a menudo en pacientes tratados con la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina (26%) comparado con peginterferón alfa / ribavirina solo (13%). La proporción de pacientes que interrumpieron definitivamente la medicación del estudio por anemia fue baja (1% en ambos grupos). La proporción de pacientes que recibieron una transfusión para el manejo de la anemia fue de 3% en pacientes de los grupos que contenían VICTRELIS, comparado con < 1% de los pacientes que recibieron peginterferón alfa / ribavirina solamente. Si bien no están aprobados para el tratamiento de la anemia asociada con la hepatitis C, en los estudios clínicos de Fase 2 y 3 se autorizó el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESAs, por sus siglas en inglés) para el manejo de la anemia, a discreción del investigador, reduciendo o no la dosis de ribavirina. La proporción de sujetos que recibieron un ESA fue de 43% en los grupos de tratamiento que contenían VICTRELIS, comparado con 24% en el grupo de peginterferón alfa / ribavirina. Reacciones adversas al fármaco en estudios clínicos (≥1% - < 4%): Se enumeran las reacciones adversas informadas por < 4% y ≥1% de los pacientes que recibieron la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina, e informadas a una tasa mayor que en los grupos de peginterferón alfa / ribavirina en los estudios SPRINT-1, SPRINT-2, y RESPOND-2. La incidencia de la reacción adversa en pacientes no tratados previamente y en pacientes que fracasaron con un tratamiento previo que recibieron VICTRELIS y peginterferón alfa / ribavirina se informan entre paréntesis luego de cada reacción. Trastornos cardiacos: Taquicardia (1%, 1%). Trastornos del oído y el laberinto: Tinnitus (3%, 2%). Trastornos endocrinos: Hipotiroidismo (3%, 2%). Trastornos oculares: Exudados retinales (1%, 1%), y deterioro de la visión (2%, 1%). Trastornos gastrointestinales: Malestar abdominal (3%, 2%), distensión abdominal (1%, 2%), malestar anorrectal (1%, 1%), estomatitis aftosa (3%, 2%), queilitis (2%, 1%), flatulencia (2%, 2%), gingivitis ( < 1%, 2%), glosodinia (2%, 2%), hemorroides (2%, 1%), ulceración bucal (2%, 2%), dolor oral (2%, 1%), ulceración de la lengua (1%, 2%), y trastornos dentales (1%, 3%). Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Dolor de pecho (2%; 1%), sensación de cambio de la temperatura corporal ( < 1%, 1%), malestar (2%, 2%), y sequedad de la mucosa (1%, 2%). Trastornos de infecciones e infestaciones: Celulitis (1%, 1%), herpes simplex (2%, 2%), gripe (1%, 1%), infección fúngica bucal (2%, 3%), sinusitis (2%, 1%), e infección del tracto urinario (1%, 1%). Trastornos metabólicos y de la nutrición: Deshidratación (1%, 1%), e hipertrigliceridemia (1%, 1%). Trastornos de la musculatura esquelética y del tejido conjuntivo: Dolor de cuello (1%, 2%). Trastornos del sistema nervioso: Amnesia (1%, < 1%), hipoestesia (2%, 1%), parosmia (1%, 3%), y sincope (1%, 2%). Trastornos psiquiátricos: Labilidad afectiva (3%, 2%), agresión (1%, 1%), ira (1%, 2%), estado de confusión (1%, < 1%), trastornos de la libido (2%; 2%), e ideación suicida (1%; 1%). Trastornos renales y urinarios: Polaquiuria (2%, 1%). Trastornos del sistema reproductor y de mamas: Disfunción eréctil (1%, 1%). Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Garganta seca (1%, 1%), dolor orofaríngeo (3%, 2%), congestión del tracto respiratorio (1%; 2%), congestión de senos nasales (1%, 3%), y respiración sibilante (1%; 1%). Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Dermatitis (2%, 3%), eczema (3%, 2%), edema periférico (2%, 2%), eritema (2%, 3%), rash eritematoso (3%, 1%), y lesión cutánea (1%, 1%). Trastornos vasculares: Hipotensión (1%, 2%). Reacciones adversas al fármaco menos comunes en estudios clínicos ( < 1%): Se enumeran las reacciones adversas informadas en < 1% de los pacientes que recibieron la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina y que fueron informadas con una tasa mayor que con peginterferón alfa / ribavirina solo en los estudios SPRINT-1, SPRINT-2, y RESPOND-2. Trastornos del sistema hemático y linfático: Diatesis hemorrágica, hemólisis, linfadenopatía, y linfopenia. Trastornos cardiacos: Infarto agudo de miocardio, arritmia, fibrilación auricular, trastornos cardiovasculares, enfermedad de las coronarias, palpitaciones, efusión pericárdica, y pericarditis. Trastornos auditivos y del laberinto: Sordera, malestar auditivo, y deterioro auditivo. Trastorno endocrino: Bocio. Trastornos oculares: Sensación anómala en la vista, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, dolor ocular, prurito ocular, inflamación ocular, edema de párpados, aumento de la lacrimación, hiperemia ocular, papiledema, fotofobia, isquemia retinal, y retinopatía. Trastornos gastrointestinales: Prurito anal, colitis, labios secos, disfagia, materia fecal descolorida, movimientos intestinales frecuentes, gastritis, sangrado gingival, dolor gingival, glositis, dolor abdominal bajo, odinofagia, insuficiencia pancreática, pancreatitis, proctalgia, hemorragia rectal, hipersecreción salival, sensibilidad dental, y decoloración de la lengua. Trastornos hepatobiliares: Colecistitis. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Malestar en el pecho, cicatrización deteriorada, y dolor de pecho no cardiaco. Trastornos del sistema inmunológico: Sarcoidosis y porfiria no aguda. Trastornos por infecciones o infestaciones: Infección del oido, epiglotitis, infección fúngica en la piel, gastroenteritis, onicomicosis, otitis media, faringitis, infección del tracto respiratorio, rinitis, sepsis, e infección de la piel. Investigaciones: Soplo cardiaco. Trastornos metabólicos y de la nutrición: Trastornos del apetito, diabetes mellitus, gota, hipercalcemia, e hipocalemia. Trastornos de la

musculatura esquelética y del tejido conjuntivo: Artritis, dolor óseo, inflamación articular, debilidad muscular, dolor de pecho músculoesqueletico, y dolor en la musculatura esquelética. Neoplasmas benignos, malignos y sin especificar (incluye quistes y pólipos): Neoplasma tiroideo. Trastornos del sistema nervioso: Isquemia cerebral, encefalopatía, hiperestesia, deterioro mental, neuralgia, neuropatía periférica, y presíncope. Trastornos psiquiátricos: Comportamiento anómalo, agitación, apatía, alucinaciones auditivas, trastorno bipolar, suicidio consumado, ideación suicida, cambios del estado mental, ataque de pánico, paranoia, descompensación psiquiátrica, inquietud, intento suicida, y alucinaciones visuales. Trastornos renales y urinarios: Disuria y nocturia. Trastornos del sistema reproductor y de mamas: Amenorrea y aspermia. Trastornos respiratorios, torácicos, y del mediastino: Disfonia, aumento de la secreción en vías respiratorias superiores, ampollado orofaríngeo, ortopnea, fibrosis pleural, dolor pleurítico, embolismo pulmonar, y falla respiratoria. Trastornos cutáneos y subcutáneos: Reacción de fotosensibilidad, ulceración de la piel, y urticaria. Trastornos vasculares: Fluctuaciones de la presión arterial, trombosis venosa profunda, rubor, palidez, frialdad periférica, y trombosis venosa. Hallazgos anormales hematológicos y de química clínica: En la Tabla 7 se describen los cambios en valores de laboratorio seleccionados durante el tratamiento de pacientes adultos con la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina. Las disminuciones en el nivel de hemoglobina pueden exigir una disminución de la dosis o la interrupción de ribavirina (consulte Advertencias y Estudios clínicos).

Neutrófilos y plaquetas: La proporción de pacientes con disminuciones en los recuentos de plaquetas y de neutrófilos fue mayor en los grupos que contenían VICTRELIS que en los que recibían peginterferón alfa / ribavirina solo. Siete por ciento de pacientes que recibían la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina tuvieron recuentos de neutrófilos de < 0,5 x 109/litro, comparado con 4% de sujetos que recibían sólo peginterferón alfa / ribavirina. Tres por ciento de los pacientes que recibieron la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina presentaron recuentos plaquetarios de < 50 x 109/litro, comparado con 1% de los pacientes que recibieron sólo peginterferón alfa / ribavirina (consulte Advertencias, Hematológicas, Neutropenia y Reacciones adversas, Hallazgos anormales hematológicos y de química clínica). Estudios clínicos: La eficacia de VICTRELIS como tratamiento para la infección por hepatitis C crónica (genotipo 1) se evaluó en estudios clínicos Fase 3 en aproximadamente 1.500 sujetos adultos no tratados previamente (SPRINT-2), o que habían fracasado con un tratamiento previo (RESPOND-2). Pacientes no tratados previamente (SPRINT-2): Demografía, características de la enfermedad, y diseño del estudio: El estudio SPRINT-2 (P05216) se llevó a cabo en pacientes no tratados previamente infectados con el virus de la hepatitis C de genotipo 1. En la Tabla 8 se muestra un resumen del diseño del estudio clínico y de la demografía de los pacientes. Los pacientes fueron randomizados según una relación 1:1:1 en dos cohortes (Cohorte 1/ pacientes que no fueran de raza negra, y Cohorte 2/ pacientes de raza negra) y estratificados por genotipo del HCV (1a o 1b), y por carga viral del ARN del HCV (≤400.000 UI/ml vs. > 400.000 UI/ml).



Dos por ciento de los pacientes no tratados previamente utilizaban estatinas o se encontraban bajo tratamiento de sustitución de opiáceos. Resultados del estudio: El agregado de boceprevir a PegIFNa2b/ RBV aumentó significativamente las tasas de respuesta virológica sostenida respecto a PegIFNa2b/RBV solos en la cohorte de combinación (63% a 66% en los grupos que contenían boceprevir vs. 38% PegIFNa2b/RBV-48 del control) para pacientes randomizados que recibieron al menos una dosis de cualquiera de las medicaciones del estudio (población del Grupo del Análisis Completo), y disminuyó la duración del tratamiento a 28 semanas para los pacientes que respondieron en forma temprana (consulte la Tabla 10). En general, estas tasas de respuesta virológica sostenida fueron aproximadamente dos veces más altas en los pacientes que recibieron la combinación de boceprevir con PegIFNa2b/ RBV en comparación con el grupo control. Las tasas de respuesta virológica sostenida para la población negra que recibió la combinación de boceprevir con PegIFNa2b/ RBV fueron 42% a 53%. Dichas tasas son aproximadamente dos veces más altas que la tasa de respuesta virológica sostenida para el control con PegIFNa2b/ RBV-48 (23%) (consulte la Tabla 10). Un análisis secundario de los sujetos que recibieron al menos una dosis de boceprevir o de placebo después del asentamiento de cuatro semanas con PegIFNa2b/ RBV (población de Intención de Tratamiento modificada) demostró tasas de respuesta virológica sostenida en la cohorte del tratamiento combinado de 67% a 68% en los grupos que contenían boceprevir vs. 40% en el control con PegIFNa2b/ RBV-48.

Respuesta virológica sostenida basada en la respuesta del asentamiento: Durante los estudios clínicos, la fase de asentamiento durante la cual se administró PegIFNa2b/RBV durante cuatro semanas permitió evaluar la sensibilidad a interferón de los pacientes inmediatamente antes de agregar boceprevir. La sensibilidad a interferón (definida como una declinación ≥1-log10 en la carga viral a la semana de tratamiento 4) resultó predictora de respuesta virológica sostenida. Los pacientes tratados con boceprevir que demostraron sensibilidad a interferón a la semana de tratamiento 4 lograron tasas de respuesta virológica sostenida de 81% (203/252) en el grupo BOC-RGT, y 79% (200/254) en el grupo BOC-PR48, comparado con 52% (134/260) en pacientes tratados con el estándar de atención médica. Los pacientes tratados con boceprevir con una declinación < 1-log10 en la carga viral a la semana de tratamiento 4 (sensibilidad deficiente a boceprevir) lograron tasas de respuesta virológica sostenida de 28% (27/97) en el grupo BOC-RGT, y de 38% (36/95) en el grupo BOC-PR48, en comparación con 4% (3/83) en pacientes tratados con el estándar de atención médica. Respuesta virológica sostenida basada en los resultados del ARN del HCV a la semana 8 de tratamiento: El Tratamiento Guiado por la Respuesta basado en la respuesta a la semana 8 de tratamiento resulta igualmente efectivo como agregar BOC al régimen del estándar de atención médica a la semana 48. Cincuenta y siete por ciento (208/ 368) de los pacientes en el grupo BOC-RGT tuvieron niveles indetectables de ARN del HCV a la semana 8 de tratamiento (pacientes que respondieron en forma temprana). Luego de tener en cuenta las interrupciones definitivas del tratamiento, 44% (162/368) de los pacientes alcanzaron la semana de tratamiento 24, y se les asignó un tratamiento corto (28 semanas) con boceprevir en combinación con PegIFNa2b/RBV en el grupo BOC-RGT. Dichos pacientes que respondieron tempranamente a BOC-RGT demostraron tasas de respuesta virológica sostenida similares (156/162 o 96%) luego de 28 semanas de tratamiento, en comparación con la población equiparada en el grupo BOC/PegIFNa2b/RBV-48 (por ejemplo, aquellos pacientes en el grupo BOC/PegIFNa2b/RBV-48 que también tenían niveles indetectables de ARN del HCV desde la semana 8 de tratamiento a la semana 24 de tratamiento inclusive) (155/161, o 96%) (vea la Tabla 11).

En forma similar, los sujetos en el grupo BOC-RGT con niveles detectables de ARN del HCV en cualquier ensayo desde la semana 8 de tratamiento hasta la semana 24 de tratamiento, pero que lograron niveles indetectables de ARN del HCV a la semana 24 de tratamiento (82/368, 22%), fueron considerados como pacientes que respondieron en forma tardía, y recibieron 4 semanas iniciales de PegIFNa2b/ RBV, luego 24 semanas de BOC con PegIFNa2b/ RBV, seguido por 20 semanas de PegIFNa2b/ RBV solo en el grupo BOC-RGT. Estos pacientes con respuesta tardía a BOC-RGT, asignados al grupo BOC-RGT que recibieron 48 semanas de tratamiento también tuvieron tasas SVR (72%, 59/82) similares a las obtenidas por los sujetos equiparados en el grupo BOC/ PegIFNa2b/ RBV-48 (75%, 55/73) (consulte la Tabla 11). Estos datos respaldan el concepto que el tratamiento continuado con BOC además del estándar de atención médica, PegIFNa2b/ RBV, después de la semana 28 de tratamiento (como se llevó a cabo en el grupo BOC/ PegIFNa2b/ RBV-48) no mejora las tasas de SVR en pacientes que responden en forma tardía que recibieron un total de 48 semanas de tratamiento con PegIFNa2b/ RBV. Respuesta virológica sostenida basada en factores basales: Las tasas de respuesta virológica sostenida en pacientes en el grupo BOC-RGT y en el grupo BOC/ PegIFNa2b/ RBV-48, comparado con los pacientes que recibieron PegIFNa2b/ RBV solamente, con los siguientes factores basales fueron las siguientes: Nivel basal de ARN del HCV > 400.000 UI/ml (62% (208/336), y 65% (220/341) vs. 34% (116/337), enfermedad hepática avanzada (F3/4) (41% (14/34), y 52% (22/42) vs. 38% (9/24)), cirróticos (F4) (31% (5/16) y 42% (10/24) vs. 46% (6/13)), genotipo 1a (59% (139/234), y 62% (147/237) vs. 34% (78/227), y genotipo 1b (71% (88/124) y 73% (85/117) vs. 40% (48/121)). Entre los pacientes no tratados previamente con enfermedad hepática avanzada (F3/4), la tasa de respuesta virológica sostenida fue más alta en los pacientes que recibieron cuatro semanas de tratamiento con PegIFNa2b/ RBV seguido por 44 semanas de BOC/ PegIFNa2b/ RBV (52%) que en los pacientes que recibieron BOC-RGT (41%). Sin embargo, estas conclusiones se basaron en un tamaño de muestra pequeño de pacientes con fibrosis avanzada. Fracasos de un tratamiento previo (RESPOND-2): Demografía, características de la enfermedad, y diseño del estudio: El estudio RESPOND-2 (P05101) se llevó a cabo en pacientes infectados con el virus de la hepatitis C de genotipo 1 que habían sido tratados previamente. En la Tabla 12 se muestra un resumen del diseño del estudio clínico y de la demografía de los pacientes. Los pacientes fueron randomizados según una relación 1:2:2, y estratificados sobre la base de la respuesta al régimen de tratamiento calificador previo (pacientes en recidiva vs. sin respuesta), y por subtipo del virus de la hepatitis C (1a vs. 1b).



Tres por ciento de los pacientes que fracasaron con un tratamiento previo utilizaron estatinas, y un por ciento seguía un tratamiento de sustitución de opiáceos. Resultados del estudio: El agregado de boceprevir al tratamiento con PegIFNa2b/ RBV aumentó significativamente las tasas de respuesta virológica sostenida respecto al tratamiento con PegIFNa2b/RBV solo (59% a 66% en los grupos que contenían boceprevir vs. 21% PegIFNa2b/RBV-48 del control) para pacientes randomizados que recibieron al menos una dosis de cualquiera de las medicaciones del estudio (población del Grupo del Análisis Completo), y disminuyó la duración del tratamiento a 36 semanas para muchos de los pacientes que eran fracasos del tratamiento previo (consulte la Tabla 14). En general, estas tasas de respuesta virológica sostenida fueron aproximadamente tres veces más altas en los pacientes que recibieron la combinación de boceprevir con PegIFNa2b/ RBV en comparación con el grupo control. Un análisis secundario de los sujetos que recibieron al menos una dosis de boceprevir o de placebo después del asentamiento de cuatro semanas con PegIFNa2b/ RBV (población de Intención de Tratamiento modificada) demostró tasas de respuesta virológica sostenida de 61% a 67% en los grupos que contenían boceprevir vs. 22% en el control con PegIFNa2b/ RBV-48.

Respuesta virológica sostenida basada en la respuesta previa al tratamiento y en la respuesta al período de asentamiento: El logro de respuesta virológica sostenida se asoció con respuesta del paciente al tratamiento con PegIFNa2b/ RBV, ya sea que estuviera definida por clasificación de la respuesta al tratamiento previo, o por una disminución en el nivel de ARN del HCV a la semana 4 de tratamiento (consulte la Tabla 15). La respuesta a la semana 4 de tratamiento constituyó un predictor más potente de la respuesta virológica sostenida en comparación a la respuesta a un tratamiento previo, y permitió determinar la sensibilidad del paciente en tratamiento con interferón.

Respuesta virológica sostenida basada en los resultados del ARN del HCV a la semana 8 de tratamiento: El tratamiento guiado por la respuesta según la respuesta a la semana 8 de tratamiento resulta igual de efectivo que agregar BOC al régimen de atención médica estándar de 48 semanas. Cuarenta y seis por ciento (74/162) de los pacientes en el grupo BOC-RGT, y 52% (84/161) de los pacientes en el grupo BOC/ PegIFNa2b/ RBV-48 fueron pacientes que respondieron en forma temprana (aquéllos con niveles no detectables del ARN del HCV a la TW8). De los pacientes que respondieron en forma temprana, 71 mostraron niveles no detectables a la TW 12 en el grupo BOC-RGT, y 81 pacientes tuvieron niveles no detectables a la TW 12 en el grupo BOC/ PegIFNa2b/ RBV-48. Los pacientes que respondieron en forma temprana en el grupo BOC-RGT, y que recibieron 36 semanas de tratamiento (4 semanas iniciales de PegIFNa2b/ RBV seguidas por 32 semanas de BOC con PegIFNa2b/ RBV), tuvieron una tasa de SVR de 86% (64/74) en comparación con una tasa de SVR de 88% (74/84) en la población equiparada en el grupo BOC/ PegIFNa2b/ RBV-48 que recibió 48 semanas de tratamiento (4 semanas iniciales de PegIFNa2b/ RBV seguidas por 44 semanas de BOC con PegIFNa2b/ RBV) (vea la Tabla 16).

En los pacientes que no tuvieron respuesta temprana (o sea aquéllos con niveles detectables del ARN del HCV a la semana 8 de tratamiento), la tasa de respuesta virológica sostenida en el grupo de BOC-RGT fue de 40% (29/72), en comparación con una tasa de respuesta virológica sostenida de 43% (30/70) en la población equiparada del grupo BOC/ PegIFNa2b/ RBV-48 (consulte la Tabla 15). Treinta y ocho pacientes en el grupo BOC-RGT y 37 pacientes en el grupo BOC/ PegIFNa2b/ RBV-48 tuvieron niveles detectables del ARN del HCV a la semana 8 de tratamiento, aunque posteriormente fueron indetectables a la semana 12 de tratamiento (pacientes con respuesta tardía). Los pacientes que respondieron tardíamente a boceprevir-RGT, que recibieron 4 semanas de tratamiento inicial con PegIFNa2b/ RBV, luego 32 semanas de BOC con PegIFNa2b/ RBV, seguido por 12 semanas de PegIFNa2b/ RBV solo, tuvieron una tasa de respuesta virológica sostenida de 76% (29/38), en comparación con una tasa SVR de 62% (23/37) en la población equiparada en el grupo BOC/ PegIFNa2b/-RBV 48 que recibieron 4 semanas de tratamiento con PegIFNa2b/ RBV seguido por 44 semanas de BOC además de PegIFNa2b/ RBV. Estos datos respaldan que en pacientes con respuesta tardía, 36 semanas de BOC con PegIFNa2b/ RBV seguidas por 12 semanas de PegIFNa2b/ RBV resulta adecuado, y que el tratamiento con BOC se puede acortar a 32 semanas en pacientes que recibieron tratamiento previo. Se observó una diferencia en la cantidad de pacientes que lograron SVR entre el grupo BOC-RGT y el grupo BOC/ PegIFNa2b/ RBV-48. Dicha diferencia se explica por desequilibrios en la respuesta al tratamiento observados en los pacientes de cada grupo que recibieron tratamiento idéntico previo a la semana 36 de tratamiento. Respuesta virológica sostenida fundada en factores basales: Las tasas de respuesta virológica sostenida de los pacientes en los grupos BOC-RGT y BOC/PegIFNa2b/RBV-48, comparadas con las de los pacientes que recibieron PegIFNa2b/RV solo con los siguientes factores basales, fueron tal como sigue: Nivel basal de ARN del HCV > 400.000 UI/ml (57% (88/155) y 66% (102/154) vs. 19% (14/74), enfermedad hepática avanzada (F3/4) (44% (14/32) y 68% (21/31) vs. 13% (2/15)), cirróticos (F4) (35% (6/17) y 77% (17/22) vs. 0% (0/10)), genotipo 1a (53% (50/94) y 64% (61/96) vs. 24% (11/46)), y genotipo 1b (67% (44/66) y 70% (43/61) vs. 18% (6/34)). Entre los pacientes que fracasaron con un tratamiento previo y que tenían enfermedad hepática avanzada (F3/4), la tasa SVR fue más alta en los pacientes que recibieron cuatro semanas de tratamiento con PegIFNa2b/ RBV seguido por 44 semanas de BOC/ PegIFNa2b/ RBV (68%), en comparación con los pacientes que recibieron BOC-RGT (44%). Sin embargo, estas conclusiones se basaron en un tamaño pequeño de muestra de pacientes con fibrosis avanzada.

Advertencias.

Hematológicas: Anemia: Con el tratamiento con peginterferón alfa/ ribavirina se informó anemia. El agregado de VICTRELIS a peginterferón alfa/ ribavirina está asociado con una disminución adicional en las concentraciones séricas de hemoglobina (aproximadamente 10 g/litro) (consulte Reacciones adversas, Reacciones adversas en estudios clínicos, Anemia, y Reacciones adversas, Hallazgos anormales hematológicos y de química clínica). Para obtener información adicional sobre reducciones o interrupciones definitivas de la dosis de ribavirina, consulte el prospecto del producto. Neutropenia: La neutropenia es un evento adverso que se sabe está relacionado con interferón. En los estudios clínicos de Fase 2 y 3 la proporción de sujetos con recuentos de neutrófilos inferiores a 0,5 x 109/litro fue superior en los grupos de tratamiento que contenían VICTRELIS (7%) en comparación con los pacientes que recibieron solamente peginterferón alfa/ ribavirina (4%) (consulte Reacciones adversas, Hallazgos anormales hematológicos y de química clínica, neutrófilos y plaquetas). En los estudios clínicos clave, tres pacientes sufrieron infecciones severas (2) o con peligro de la vida (1) dentro de los 14 días de una neutropenia Grado 3 o 4, y dos pacientes sufrieron neutropenia con peligro de la vida mientras recibían la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa/ ribavirina. Para obtener información adicional sobre reducciones o interrupciones definitivas de la dosis de peginterferón alfa, consulte el prospecto del producto. Sensibilidad/ Resistencia: Monoterapia con inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C: Sobre la base de los resultados de los estudios clínicos, VICTRELIS no debe emplearse solo, dada la alta probabilidad de aumento de la resistencia sin tratamientos de combinación anti-HCV (consulte Microbiología, Resistencia). No se sabe cuál es el efecto que tendrá el tratamiento con VICTRELIS sobre la actividad de los inhibidores de la proteasa NS3/4A del HCV administrados posteriormente, inclusive sobre un nuevo tratamiento con VICTRELIS. Función sexual/ reproducción: Efectos sobre la fertilidad: No se dispone de datos en seres humanos sobre el efecto de VICTRELIS sobre la fertilidad. Los datos de farmacodinámica/ toxicología de los que se dispone en ratas mostraron efectos de boceprevir/ sus metabolitos sobre la fertilidad. Dichos efectos resultaron ser reversibles (en ratas hembra), y parcialmente reversibles (en ratas macho) (consulte Toxicología). Poblaciones especiales: Mujeres embarazadas: Dado que VICTRELIS debe utilizarse en combinación con peginterferón alfa/ ribavirina, resultan aplicables al tratamiento de combinación las Contraindicaciones y Advertencias de aplicación a dichos fármacos. En todas las especies animal expuestas a ribavirina se demostraron efectos teratógenos y/o embriocidas significativos, y los interferónes demostraron contar con efectos abortivos en animales. Para obtener detalles completos, consulte la información de prescripción para peginterferón alfa/ ribavirina. Debido a tales riesgos, VICTRELIS en combinación con peginterferón alfa/ ribavirina está contraindicado en mujeres embarazadas y en hombres cuyas parejas femeninas estén embarazadas. Se debe actuar con extrema precaución para evitar un embarazo en las pacientes femeninas y en las parejas femeninas de los pacientes masculinos mientras reciban esta combinación, tanto durante el tratamiento como en los 6 meses posteriores a completar el tratamiento. El tratamiento de combinación no se debe iniciar, excepto que la paciente femenina presente un resultado negativo en el análisis de embarazo inmediatamente antes de iniciar el tratamiento, y en los análisis de embarazo mensuales de rutina durante el tratamiento y en los 6 meses posteriores a haber finalizado el tratamiento. Los anticonceptivos hormonales sistémicos pueden no resultar tan efectivos en las mujeres mientras reciben VICTRELIS (vea Interacciones, Interacciones entre medicamentos). Por lo tanto, durante el tratamiento con VICTRELIS y peginterferón alfa/ ribavirina concomitantes, las mujeres deben utilizar dos métodos efectivos de anticoncepción alternativos, incluso dispositivos intrauterinos y métodos de barrera. No existen estudios con VICTRELIS en mujeres embarazadas. No se observó ningún efecto en el desarrollo fetal en ratas y conejos a exposiciones del AUC de boceprevir aproximadamente 11,8 y 2,0 veces más altas, respectivamente, que aquellas en seres humanos a la dosis recomendada de 800 mg tres veces por día. Boceprevir demostró en animales que se distribuye a través de la placenta a la sangre y tejidos fetales (consulte Toxicología). Lactancia: Dada la posibilidad de reacciones adversas por la droga en bebés lactantes, se debe tomar la decisión de suspender definitivamente la lactancia o el tratamiento con VICTRELIS, teniendo en cuenta el beneficio del tratamiento para la madre. Los datos de farmacodinamia/ toxicología disponibles en animales demostraron la excreción de boceprevir y/o de sus metabolitos en la leche (vea Toxicología). Por consiguiente, no puede excluirse el riesgo para los recién nacidos/ bebés lactantes. Pediatría ( < 18 años): El perfil de seguridad, eficacia, y farmacocinética de VICTRELIS en pacientes pediátricos de menos de 18 años aún no se ha establecido. Geriatría ( > 65 años): Los estudios clínicos de VICTRELIS tuvieron datos limitados sobre pacientes de 65 años y mayores como para determinar si respondieron en forma diferente a los pacientes más jóvenes. En general, se debe tomar en cuenta la probabilidad de menor función hepática, renal o cardiaca, y las enfermedades concomitantes u otros tratamientos medicamentosos en pacientes añosos. Coinfección con el virus de inmunodeficiencia humana (HIV): La seguridad y eficacia de VICTRELIS solo o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis C genotipo 1 no se han estudiado en pacientes coinfectados con los virus HIV y HCV. Coinfección con el virus de la hepatitis B (HBV): La seguridad y eficacia de VICTRELIS solo o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis C genotipo 1 no se han estudiado en pacientes coinfectados con los virus HBV y HCV. Receptores de trasplante de órganos: La seguridad y eficacia de VICTRELIS solo o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina para el tratamiento de la infección crónica por la hepatitis C genotipo 1 no se han estudiado en receptores de trasplante hepático o de otros órganos. Monitoreo y pruebas de laboratorio: Los niveles de ARN del HCV se deben controlar en las Semanas de Tratamiento 8, 12, y 24, en la visita de fin del tratamiento, durante el seguimiento del tratamiento, y en otros puntos temporales, según se encuentre clínicamente indicado. En sujetos sin cirrosis no tratados previamente, se recomienda el monitoreo de los niveles de ARN del HCV a la semana 4 de tratamiento para determinar la sensibilidad a interferón. Para el monitoreo de los niveles de ARN del HCV durante el tratamiento se recomienda el uso de un ensayo de reacción en cadena de las polimerasas de transcripción inversa (RT-PCR), sensible, en tiempo real. Dicho ensayo debe tener un límite inferior de cuantificación del ARN del HCV igual o inferior a 25 UI/ml, y un límite de detección del ARN del HCV de aproximadamente 10 a 15 UI/ml. A los fines de evaluar los puntos importantes del Tratamiento Guiado por la Respuesta, todo resultado confirmado "detectable pero por debajo del límite de cuantificación" en el nivel de ARN del HCV no se debe considerar equivalente a un resultado de ARN del HCV "indetectable". Se deben obtener hemogramas completos (con diferencial leucocitario) antes de iniciar el tratamiento, en las Semanas de Tratamiento 4, 8, y 12, y se deben monitorear estrechamente en los demás puntos temporales, según resulte clínicamente apropiado. Si el nivel de hemoglobina en suero es < 100 g/l, puede justificarse reducir la dosis o interrumpir ribavirina (consulte Reacciones adversas, Reacciones adversas en estudios clínicos, anemia). Las disminuciones en los recuentos de neutrófilos pueden requerir reducciones o interrupciones definitivas de la dosis de peginterferón alfa/ ribavirina (consulte Reacciones adversas, Hallazgos anormales hematológicos y de química clínica). Para obtener instrucciones sobre la reducción o la interrupción definitiva de la dosis, consulte los prospectos de los productos peginterferón alfa y ribavirina. Vea la información de prescripción de peginterferón alfa/ ribavirina, inclusive los requisitos de análisis de embarazo. Efectos sobre la capacidad para conducir y operar maquinaria: No se realizaron estudios sobre los efectos de VICTRELIS en combinación con peginterferón alfa/ ribavirina sobre la capacidad para conducir y operar maquinaria. Sin embargo, ciertos efectos colaterales que se informaron pueden afectar la capacidad de algunos pacientes para conducir y operar maquinaria. Se debe informar a los pacientes que se han informado eventos de fatiga, mareos, sincopes, fluctuaciones en la presión arterial, y visión borrosa (consulte Reacciones adversas, Reacciones adversas en estudios clínicos).

Interacciones.

Interacciones medicamentosas serias: Fármacos contraindicados: alfuzosin, amiodarona, propafenona, quinidina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampina, dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina, cisaprida, hierba de San Juan, lovastatina, simvastatina, sildenafilo o tadalafilo cuando se los utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, pimozida, drospirenona, astemizol, terfenadina, midazolam (administrado por vía oral), y triazolam (administrado por vía oral) (consulte Contraindicaciones). Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de VICTRELIS: VICTRELIS es metabolizado parcialmente por las isoenzimas CYP3A4/5. La coadministración de VICTRELIS con medicamentos que inducen o inhiben a CYP3A4/5 podrían aumentar o disminuir la exposición a VICTRELIS. Efectos de VICTRELIS sobre la farmacocinética de otros medicamentos: VICTRELIS es un inhibidor potente de CYP3A4/5. Los medicamentos metabolizados principalmente por CYP3A/5 pueden incrementar su exposición al ser administrados con VICTRELIS, lo cual podría aumentar o prolongar sus efectos terapéuticos y adversos (consulte la Tabla 5). VICTRELIS no inhibe las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ni CYP2E1 in vitro. Además VICTRELIS no induce las isoenzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, ni CYP3A4/5 in vitro. Interacciones droga-droga: VICTRELIS en combinación con PegIFN/RBV, está contraindicado cuando se coadministra con medicamentos inductores potentes de CYP3A4/5, y con medicamentos que resultan sumamente dependientes de CYP3A4/5 para su depuración, y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con eventos serios y/o con peligro de la vida (consulte la Tabla 4, Contraindicaciones). Boceprevir es metabolizado principalmente por la aldo-ceto reductasa (AKR, por sus siglas en inglés). En estudios de interacciones medicamentosas llevados a cabo con los inhibidores de la AKR diflunisal e ibuprofeno, la exposición a boceprevir no aumentó a un límite clínicamente significativo. VICTRELIS puede ser coadministrado con inhibidores de la AKR. Boceprevir es metabolizado parcialmente por las isoenzimas CYP3A4/5. In vitro boceprevir demostró ser también un sustrato de la p-glicoproteína. La coadministración de VICTRELIS con medicamentos que inducen o inhiben a CYP3A4/5 podría disminuir o incrementar la exposición a boceprevir. La coadministración de VICTRELIS está contraindicada con medicamentos inductores potentes de CYP3A4/5, con los cuales la reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de boceprevir puede estar asociada con menor eficacia (consulte la Tabla 4, Contraindicaciones). La Tabla 5 proporciona recomendaciones basadas en interacciones medicamentosas potenciales, comprobadas, o en fármacos contraindicados con VICTRELIS.

Interacciones fármaco-alimento: Se observó una mayor exposición a boceprevir luego de su administración con alimentos. VICTRELIS se debe tomar con alimentos. El tipo de comida no afecta la exposición a boceprevir (consulte Acción y Farmacología). Interacciones fármaco-hierbas: Hierba de San Juan (hypericum perforatum): La coadministración de VICTRELIS y la hierba de San Juan puede conducir a la pérdida de la respuesta virológica a VICTRELIS (consulte Contraindicaciones). Interacciones fármaco-laboratorio: No se establecieron interacciones con las pruebas de laboratorio. Toxicología: Carcinogénesis y mutagénesis: Con boceprevir se llevaron a cabo estudios sobre carcinogenicidad de dos años de duración en ratones y ratas. A los ratones se les administraron dosis de hasta 650 mg/kg. A las ratas se les administraron dosis de hasta 125 mg/kg en machos y de 100 mg/kg en hembras. A la dosis alta de 650 mg/kg en ratones hembra, la incidencia de adenomas hepatocelulares se vio incrementada a exposiciones sistémicas 5,7 veces la exposición en seres humanos a la dosis clínica recomendada de 800 mg tres veces por día. No se registró ningún aumento de la mortalidad o de malignidad asociada con adenomas hepatocelulares. Previamente ya se había demostrado en ratones, a los cuales se administró boceprevir, la inducción de las enzimas CYP450, y los tumores hepáticos constituyen una secuela reconocida con la exposición crónica a los inductores de enzimas. No se registró ningún aumento en la incidencia de tumores en ratones macho a cualquiera de las dosis de este estudio. En ratas, no se observó ningún incremento en la incidencia de adenomas o carcinomas relacionados con el fármaco a exposiciones sistémicas similares a la exposición en seres humanos a la dosis clínica recomendada de 800 mg tres veces por día (múltiplo rata a ser humano de 0,9 veces). La importancia clínica de los adenomas hepatocelulares observados en los ratones hembra, si existen, se desconoce. Boceprevir no demostró ser genotóxico ni mutágeno en una batería de ensayos in vitro o in vivo, incluidos los ensayos de mutagenicidad bacteriana, aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana, y de micronúcleo de ratón. Toxicidad en la reproducción y el desarrollo: Luego de la administración de una dosis oral única de 30 mg/kg de boceprevir marcado con C14, el radiocarbono derivado del fármaco se transfirió a la leche de la cría de rata lactante de 12 días posparto. Las concentraciones sistémicas máximas del radiocarbono derivado del fármaco en la cría lactante fueron más de 100 veces menores que en las madres. Se prevé que la exposición a materiales derivados del fármaco en bebés humanos lactantes es inferior a 1% de la dosis. En ratas, boceprevir indujo efectos reversibles en la fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas hembra con un Nivel Sin Efecto (NEL) de 75 mg/kg. A dicha dosis, el múltiplo de exposición rata-ser humano es 1,3 veces mayor que la exposición sistémica en seres humanos a la dosis terapéutica recomendada de 800 mg tres veces por día. También se observó menor fertilidad en ratas macho, muy probablemente como consecuencia de degeneración testicular (la cual incluyó vacuolación de células de Sertoli, atrofia del epitelio de los túbulos seminíferos, desechos celulares epididimales, hipospermia del epidídimo, degeneración de espermátides, testículos blandos, y disminución en los recuentos espermáticos y la motilidad), con indicios de reversibilidad parcial y un NEL de 15 mg/kg (lo cual representa un múltiplo de exposición rata-ser humano menor a una vez la exposición en seres humanos a la dosis terapéutica de 800 mg tres veces por día). En ratas juveniles, la edad promedio para lograr la separación balanoprepucial resultó mínimamente más alta en comparación con el grupo control (46,1 comparado con 44,4 días). Tal hallazgo también se asoció con hallazgos testiculares/ del epidídimo similares a los observados en ratas adultas, e incluyeron menores pesos promedio del epidídimo y los testículos. EL NEL para dichos hallazgos representa un múltiplo de exposición rata-ser humano de menos de 1 vez la exposición en seres humanos a la dosis terapéutica de 800 mg tres veces por día. En ratones o monos no se observó degeneración testicular, por lo tanto se considera un evento específico para la especie en las ratas. En forma adicional, el monitoreo clínico del marcador subrogado inhibina-B, como así también el análisis del semen, no reveló ningún indicio de que tales hallazgos sean clínicamente relevantes en pacientes humanos. En ratas juveniles, boceprevir indujo hiperplasia reversible de las células foliculares de la glándula tiroides, y pesos hepáticos mayores, con un NEL que representa un múltiplo de exposición rata-humano de menos de 1 vez la exposición en seres humanos a la dosis terapéutica de 800 mg tres veces por día. Dado que en ninguno de los estudios en ratas, ratones, o monos adultos se observó hiperplasia de la glándula tiroides relacionada con boceprevir, tales cambios se consideran específicos de la edad y la especie para las ratas juveniles, y no un alerta de seguridad para los seres humanos. Se incluyeron pruebas de la función tiroidea en los estudios clínicos de boceprevir, sin indicios de cambios tiroideos relacionados con dicho fármaco. Toxicidad aguda: Boceprevir posee un bajo orden de toxicidad a dosis únicas orales. No se observaron efectos adversos en ratas a dosis de 2.000 mg/kg en hembras, y de 1.000 mg/kg en machos. En monos, no se observaron efectos adversos a dosis de hasta 250 mg/kg, y sólo signos clínicos menores de emesis y hallazgos anómalos en las deposiciones a 500 y 1000 mg/kg. No se observaron efectos adversos en perros a una dosis de 100 mg/kg, y los únicos hallazgos observados a la dosis más alta analizada de 200 mg/kg fueron emesis y hallazgos anómalos en las deposiciones. Toxicidad crónica Los hallazgos de toxicología no clínica relacionados con boceprevir tendieron a ser de naturaleza relacionada con la dosis, y/o específicos para la especie, y a tener lugar a exposiciones levemente mayores o similares a la dosis terapéutica clínica. Los blancos identificados en estudios no clínicos fueron la vesícula, el hígado, el tracto reproductor, y el parámetro de coagulación de tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT), y principalmente se observaron en roedores. Ninguno de dichos hallazgos no clínicos fueron identificados clínicamente. En un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración en ratones se observó decoloración de la vesícula sin correlación histopatológica, inflamación, evidencias de masas o nódulos, impacto a la integridad de la vesícula a largo plazo, ni tumores en la vesícula. En estudios de menor duración realizados en ratones (a dosis y exposiciones mayores), y en monos, no se observó decoloración de la vesícula. El NEL para tal hallazgo representa un múltiplo de exposición ratón-ser humano de menos de 1 vez la exposición en seres humanos a la dosis terapéutica de 800 mg tres veces por día. No hubo ningún evento adverso clínico relacionado con boceprevir que sugiriera un deterioro de la función vesicular. Los hallazgos de toxicología no clínica relacionados con el hígado consistieron en infiltrados de neutrófilos focales (ratones), necrosis de hepatocitos individuales (ratones), acumulación de pigmento en macrófagos hepáticos (ratones), y hepatocitos multinucleados (ratas macho). Con excepción de los hepatocitos multinucleados, todos los NELs de hallazgos relacionados con el hígado representan múltiplos de exposición ratón-ser humano o rata-ser humano similares o mayores que la exposición en seres humanos a la dosis terapéutica de 800 mg tres veces por día. Las pruebas de la función hepática no revelaron ningún indicio de alerta clínico. En monos, se observaron aumentos en el parámetro de coagulación APTT. No hubo ningún cambio en los demás parámetros de patología clínica que sugiriera hemorragia, ni indicios patológicos evidentes de hemorragia que indique un defecto en la hemostasia. El NEL para este hallazgo representa un múltiplo de exposición mono-ser humano inferior a 1 vez la exposición en seres humanos a la dosis terapéutica de 800 mg tres veces por día. En la clínica se monitorearon los niveles de APTT y no se identificaron efectos clínicamente significativos.

Conservación.

Las cápsulas de VICTRELIS deben conservarse en heladera a una temperatura entre 2°C y 8°C hasta su expendio. Evite la exposición al calor. Para el uso del paciente las cápsulas refrigeradas de VICTRELIS pueden permanecer estables hasta la fecha de vencimiento que figura impresa en el envase. VICTRELIS también se puede conservar a temperatura ambiente hasta los 30°C durante durante un único período de 3 meses. Mantener en su envase original.

Sobredosificación.

Se han administrado a voluntarios sanos dosis diarias de 3.600 mg durante 5 días sin efectos adversos sintomáticos. No existe ningún antídoto específico para una sobredosis con VICTRELIS. El trat

amiento de cualquier sobredosis con VICTRELIS debe consistir en medidas de soporte generales, las cuales incluirán monitoreo de los signos vitales, y la observación del estado clínico del paciente. VICTRELIS no se elimina por diálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666 / 2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777.

Presentación.

Las cápsulas de VICTRELIS se envasan en una caja que contiene un total de 336 cápsulas (4 semanas de tratamiento): 28 blisters que contienen 12 cápsulas cada uno. Los 28 blisters son agrupados en 4 cajas internas (conteniendo 7 blisters en cada una).

Revisión.

Junio 2012. LRN: 503034-BCV-CP-CCDS.2.

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