VICTOZA®

NOVO NORDISK

Grupo farmacoterapéutico: Drogas utilizadas en diabetes, análogos de GLP-1 humano (Péptido 1 similar al glucagón). Clasificación ATC: A10BJ02.

Composición.

1 ml de solución contiene 6 mg de liraglutida (análogo humano del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) producido a partir de tecnología de ADN recombinante en Saccharomyces cerevisiae).Cada lapicera prellenada contiene 18 mg de liraglutida en 3 ml. Excipientes: fosfato disódico dihidrato 1,42 mg, propilenglicol 14,0 mg, fenol 5,5 mg, ácido clorhídrico e hidróxido de sodio para ajuste de pH y agua para inyección c.s.p. 1 ml. Forma farmacéutica_ Solución inyectable. Solución isotónica (pH 8,15), clara e incolora o casi incolora.

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Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Liraglutida es un análogo de GLP-1 con 97% de homología de secuencia con el GLP-1 humano que se une y activa al receptor de GLP-1. El receptor de GLP-1 es el blanco para GLP-1 nativo, una hormona incretina endógena que potencia la secreción de insulina glucosa-dependiente desde las células beta pancreáticas. A diferencia del GLP-1 nativo, liraglutida posee un perfil farmacocinético y farmacodinámico en los seres humanos adecuado para la administración una vez al día. Luego de la administración subcutánea, el perfil de acción prolongado está basado en tres mecanismos: autoasociación, lo cual resulta en una absorción lenta; una unión a la albúmina y una estabilidad enzimática superior a la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y la enzima endopeptidasa neutra (NEP), resultando en una prolongada vida media plasmática. La acción de liraglutida está mediada a través de una interacción específica con los receptores de GLP-1, que conduce a un incremento en el AMP cíclico (AMPc). Liraglutida estimula la secreción de insulina de un modo glucosa-dependiente. Simultáneamente, liraglutida disminuye la secreción de glucagón inadecuadamente incrementada, también de un modo glucosa-dependiente. Así, cuando el nivel de glucosa en sangre es alto, se estimula la secreción de insulina y se inhibe la secreción de glucagón. Inversamente, durante la hipoglucemia, liraglutida disminuye la secreción de insulina y no afecta la secreción de glucagón. El mecanismo de descenso de la glucosa en sangre también involucra un leve retraso en el vaciamiento gástrico. Liraglutida reduce el peso y la masa grasa del cuerpo a través de los mecanismos que implican disminución del apetito y menor ingesta calórica. El GLP-1 es un regulador fisiológico del apetito y la ingesta alimenticia, pero el mecanismo de acción exacto no está completamente claro. En los estudios en animales, la administración periférica de liraglutida produjo la captación en regiones específicas del cerebro implicadas en la regulación del apetito, donde la liraglutida, mediante la activación específica del receptor de GLP-1 (R-GLP-1), aumentó la saciedad y disminuyó las señales de apetito clave, reduciendo así el peso corporal. Los receptores de GLP-1 también se expresan en localizaciones específicas en el corazón, la vasculatura, el sistema inmune y los riñones. En los modelos murinos de aterosclerosis, liraglutida evitó la progresión de la placa aórtica y redujo la inflamación en la placa. Además, liraglutida tuvo un efecto beneficioso sobre los lípidos plasmáticos. Liraglutida no redujo el tamaño plaquetario de las placas ya establecidas. Efectos farmacodinámicos: Liraglutida posee una duración de acción de 24 horas y mejora el control glucémico mediante el descenso de la glucosa en sangre tanto en ayunas como posprandial en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Datos eficacia clínica y seguridad: Tanto la mejora del control glucémico como la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular son parte integral del tratamiento de la diabetes tipo 2. Se realizaron 5 estudios clínicos, controlados, aleatorizados, doble ciegos de fase 3a en pacientes adultos, para evaluar los efectos de liraglutida en el control glucémico (Tabla 1). El tratamiento con liraglutida produce mejoría clínica y estadísticamente significativa en la hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c), glucosa plasmática en ayunas y glucosa posprandial comparado contra placebo. Estos estudios incluyeron 3978 pacientes expuestos con diabetes mellitus tipo 2 (2501 pacientes tratados con liraglutida) 53,7% hombres y 46,3% mujeres, 797 pacientes (508 tratados con liraglutida) de ≥65 años y 113 pacientes (66 tratados con liraglutida) de ≥75 años. Se han llevado a cabo estudios adicionales con liraglutida que incluyeron 1901 pacientes en cuatro estudios clínicos controlados, aleatorizados y abiertos (que incluyeron 464, 658, 323 y 177 pacientes por estudio) y un estudio clínico controlado, aleatorizado y doble ciego en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal moderada (279 pacientes). También se realizó un estudio de resultados cardiovasculares a gran escala (estudio LEADER®) con liraglutida en 9340 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con alto riesgo cardiovascular. Control glucémico: Monoterapia: La monoterapia con liraglutida durante 52 semanas resultó en una reducción estadísticamente significativa y sostenida de la HbA1c en comparación con la glimepirida 8 mg (-0,84% para 1,2 mg, -1,14% para 1,8 mg vs -0,51% para el comparador) en pacientes previamente tratados con dieta y ejercicio o monoterapia con ADO en una dosis no superior a la mitad de la dosis máxima (Tabla 1). Combinación con antidiabéticos orales Liraglutida en terapia combinada con metformina, glimepirida o metformina+rosiglitazona o iSGLT2± metformina por 26 semanas, resultó en una reducción estadísticamente significativa y sostenida de la HbA1c en comparación con pacientes que recibieron placebo (Tabla 1).



Combinación con insulina: En un estudio clínico de 104 semanas, el 57% de los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina degludec en combinación con metformina alcanzaron el objetivo de HbA1c < 7% y el resto de pacientes continuaron en un estudio abierto de 26 semanas y fueron aleatorizados para añadir a su tratamiento liraglutida o una dosis única de insulina aspártica (con la comida principal). En el grupo de insulina degludec + liraglutida, la dosis de insulina se redujo un 20% para minimizar el riesgo de hipoglucemia. La adición de liraglutida resultó en una mayor reducción, de forma estadísticamente significativa, de la HbA1c (-0,73% para liraglutida frente a -0,40% para el comparador) y del peso corporal (-3,03 frente a 0,72 kg). La tasa de episodios de hipoglucemia (por paciente/año de exposición) fue menor, de forma estadísticamente significativa, cuando se añadió liraglutida en comparación con la adición de una dosis única de insulina aspártica (1,0 frente a 8,15; razón: 0,13; IC 95%: 0,08 a 0,21). En un estudio clínico de 52 semanas, la adición de insulina detemir a liraglutida 1,8 mg y metformina en pacientes que no alcanzaron los objetivos glucémicos con liraglutida y metformina solos, resultaron en una disminución del 0,54% de la HbA1c basal comparado con 0,20% en el grupo control con liraglutida 1,8 mg y metformina. La pérdida de peso fue sostenida. Hubo un pequeño aumento en la tasa de episodios hipoglucémicos leves (0,23 frente a 0,03 acontecimientos por paciente/año). En el estudio LEADER® (ver sección Evaluación cardiovascular), 873 pacientes recibieron insulina de premezcla (con o sin ADOs) al inicio del estudio y al menos durante las siguientes 26 semanas. La HbA1c media al inicio fue de 8,7% para liraglutida y placebo. A la semana 26, el cambio medio estimado en HbA1c fue de -1,4% y -0,5% para liraglutida y placebo, respectivamente, con una diferencia de tratamiento estimada de -0,9 [-1,00; -0,70] IC del 95%. El perfil de seguridad de liraglutida en combinación con la premezcla de insulina fue en general comparable al observado para el placebo en combinación con la premezcla de insulina (ver reacciones adversas). Uso en pacientes con insuficiencia renal: En un estudio doble ciego en el que se comparaba la eficacia y seguridad de liraglutida 1,8 mg frente a placebo como tratamiento añadido a la insulina y/o antidiabéticos orales en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada, liraglutida fue superior al tratamiento con placebo en la reducción de la HbA1c después de 26 semanas (-1,05% vs -0,38%). Significativamente más pacientes alcanzaron una HbA1c por debajo del 7% con liraglutida en comparación con placebo (52,8% vs 19,5%). Se observó en ambos grupos una disminución del peso corporal: -2,4 kg con liraglutida vs -1,09 kg con placebo. Existió un riesgo comparable de episodios hipoglucémicos entre los dos grupos de tratamiento. El perfil de seguridad de liraglutida fue, por lo general, similar al observado en otros estudios con liraglutida. Proporción de pacientes que alcanzaron reducciones de la HbA1c: Liraglutida sola resultó en una mayor proporción estadísticamente significativa de pacientes que lograron HbA1c ≤ 6,5% a las 52 semanas en comparación con los pacientes que recibieron glimepirida (37,6% para 1,8 mg y 28,0% para 1,2 mg vs 16,2% para el comparador). Tras 26 semanas, liraglutida en combinación con metformina, glimepirida, metformina y roziglitazona o iSGLT2± metformina tuvo como resultado una mayor proporción estadísticamente significativa de pacientes que alcanzaron un HbA1c ≤6,5% en comparación con los pacientes que recibieron estos medicamentos solamente. Glucosa plasmática en ayunas: El tratamiento con liraglutida sola o en combinación con uno o dos antidiabéticos orales, resultó en una reducción de la glucosa plasmática en ayunas de 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Esta reducción se observó dentro de las 2 primeras semanas de tratamiento. Glucosa posprandial: Liraglutida redujo la glucosa posprandial en 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l) a lo largo de las 3 comidas diarias. Funcionamiento de las células beta: Estudios clínicos con liraglutida indican mejora del funcionamiento de las células beta basada en mediciones tales como el modelo hemostático de evaluación de la función de la célula beta (HOMA-B) y la relación proinsulina a insulina. Luego de 52 semanas de tratamiento con liraglutida fue demostrada una mejora de la primera y segunda fase de la secreción de insulina en un subgrupo de pacientes con diabetes tipo 2 (n=29). Peso corporal: El tratamiento con liraglutida en combinación con metformina, metformina y glimepirida, metformina y rosiglitazona o iSGLT2 con o sin metformina, fue asociado con una reducción sostenida de peso en el rango de 0,86 kg a 2,62 kg en comparación con placebo. Se observó una mayor reducción de peso con el incremento del índice de masa corporal (IMC) basal. Evaluación cardiovascular: El análisis post-hoc de los principales eventos adversos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) de todos los estudios en fase 2 y 3 a medio y largo plazo (que van desde 26 hasta 100 semanas de duración), que incluyeron 5607 pacientes (3651 expuestos a liraglutida), no mostraron ningún aumento del riesgo cardiovascular (razón entre las incidencias de 0,75 (95% IC 0,35; 1,63)) para liraglutida frente a todos los comparadores. El estudio Efecto y Acción de Liraglutida en la Diabetes - Evaluación de Resultados Cardiovasculares (LEADER®) (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER®) - en inglés), fue un estudio clínico multicéntrico, controlado con placebo y doble ciego. 9340 pacientes fueron asignados al azar a liraglutida (4668) o placebo (4672), ambos además al tratamiento estándar para la HbA1c y los factores de riesgo cardiovascular (CV). El resultado primario o estado vital al final del estudio estaba disponible para 99,7% y 99,6% de los participantes asignados al azar a liraglutida y placebo, respectivamente. La duración de la observación fue como mínimo de 3,5 años y hasta un máximo de 5 años. La población del estudio incluyó pacientes ≥65 años (n = 4329) y ≥75 años (n = 836) y pacientes con insuficiencia renal leve (n = 3907), moderada (n = 1934) o severa (n = 224). La edad media fue de 64 años y el IMC medio fue de 32,5 kg/m². La duración media de la diabetes fue de 12,8 años. El criterio de valoración primario (endpoint primario) fue el tiempo transcurrido entre la asignación al azar y la primera aparición de cualquier evento adverso cardiovascular mayor (MACE): muerte CV, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal. Liraglutida fue superior en la prevención de MACE vs placebo (Figura 1). La razón de riesgo estimada era consistentemente inferior a 1 para los 3 componentes del MACE. Liraglutida también redujo significativamente el riesgo de MACE (MACE primario, angina pectoris inestable que conduce a hospitalización, revascularización coronaria u hospitalización por insuficiencia cardíaca) y otros criterios de valoración secundarios (Figura 2).



Se observó una reducción significativa y sostenida de la HbA1c desde el inicio hasta el mes 36 con liraglutida vs placebo, en adición al tratamiento estándar (-1,16% frente a -0,77%, diferencia de tratamiento estimada [DTE] -0,40% [-0,45; -0,34]). La necesidad de intensificación del tratamiento con insulina se redujo en un 48% con liraglutida vs placebo en los pacientes naive de insulina al inicio del estudio (HR 0,52 [0,48; 0,57]). Presión arterial y frecuencia cardíaca: Durante la duración de los estudios de fase 3a, liraglutida disminuyó la presión arterial sistólica en promedio de 2,3 a 6,7 mmHg desde el inicio y en relación con el comparador activo la disminución fue de 1,9 a 4,5 mmHg. Se ha observado un aumento medio de la frecuencia cardíaca desde la línea de base de 2 a 3 latidos por minuto con liraglutida en estudios clínicos a largo plazo incluyendo LEADER®. En el estudio LEADER®, no se observó ningún impacto clínico a largo plazo del aumento de la frecuencia cardíaca en el riesgo de eventos cardiovasculares. Evaluación microvascular: En el estudio LEADER®, los eventos microvasculares incluyeron resultados de nefropatía y retinopatía. El análisis del tiempo hasta el primer evento microvascular para liraglutida vs placebo tuvo una HR de 0,84 [0,73; 0,97]. El HR para liraglutida vs placebo fue 0,78 [0,67; 0,92] por el tiempo hasta el primer episodio de nefropatía y 1,15 [0,87;1,52] por el tiempo hasta el primer episodio de retinopatía. Inmunogenicidad: Consistentemente con las propiedades potencialmente inmunogénicas de los medicamentos que contienen proteínas o péptidos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-liraglutida luego del tratamiento con liraglutida. En promedio, 8,6% de los pacientes desarrollaron anticuerpos. La formación de anticuerpos no ha sido asociada con la eficacia reducida de liraglutida. Población pediátrica: En un estudio doble ciego que comparó la eficacia y seguridad de Victoza® 1,8 mg versus placebo con metformina ± insulina en adolescentes y niños de 10 años en adelante con diabetes tipo 2, el tratamiento con Victoza® fue superior al placebo en la reducción de la HbA1c después de 26 semanas (-1,06, [-1,65; 0,46]). La diferencia de tratamiento en la HbA1c fue del 1,3% tras 26 semanas adicionales de extensión abierta del estudio, lo que confirma el control glucémico sostenido con Victoza®. El perfil de eficacia y seguridad de Victoza® fue similar al observado en la población adulta tratada con Victoza®. En función del control glucémico adecuado o la tolerabilidad, el 30% de los sujetos del estudio siguieron recibiendo una dosis de 0,6 mg; el 17% de ellos aumentaron la dosis a 1,2 mg y el 53% la aumentaron a 1,8 mg. Otros estudios clínicos: En un estudio abierto que comparó la eficacia y la seguridad de liraglutida (1,2 mg y 1,8 mg) y sitagliptina (un inhibidor de la DPP-4, 100 mg) en pacientes controlados de manera inadecuada con metformina (media de HbA1c 8,5%), liraglutida en ambas dosis fue estadísticamente superior al tratamiento con sitagliptina en la reducción de HbA1c después de 26 semanas (1,24%; -1,50% vs -0,90%, p < 0,0001). Los pacientes tratados con liraglutida tuvieron una disminución significativa en el peso corporal en comparación con el de los pacientes tratados con sitagliptina (-2,9 kg y -3,4 kg vs -1,0 kg, p < 0,0001). Las proporciones más altas de pacientes tratados con liraglutida experimentaron náuseas transitorias frente a pacientes tratados con sitagliptina (20,8% y 27,1% para liraglutida vs 4,6% para sitagliptina).Las reducciones de HbA1c y la superioridad frente a sitagliptina observadas después de 26 semanas de tratamiento con liraglutida (1,2 mg y 1,8 mg) se mantuvieron después de 52 semanas de tratamiento (-1,29% y -1,51% vs -0,88%, p < 0,0001).El cambio de pacientes de sitagliptina a liraglutida después de 52 semanas de tratamiento resultó en una reducción adicional y estadísticamente significativa de HbA1c (-0,24% y -0,45%, IC 95%: -0,41 a -0,07 y -0,67 a -0,23) a la semana 78, pero no hubo grupo de control formal. En un estudio abierto que comparó la eficacia y la seguridad de liraglutida 1,8 mg una vez al día y exenatida 10 mcg dos veces al día en pacientes controlados inadecuadamente con metformina y/o terapia con sulfonilurea (HbA1c media 8,3%), liraglutida fue estadísticamente superior al tratamiento con exenatida para reducir la HbA1c después de 26 semanas (-1,12% vs -0,79%, diferencia de tratamiento estimada: -0,33; IC 95%: -0,47 a -0,18). Significativamente más pacientes lograron HbA1c por debajo del 7% con liraglutida en comparación con exenatida (54,2% vs 43,4%, p = 0,0015). Ambos tratamientos dieron como resultado una pérdida media de peso corporal de aproximadamente 3 kg. El cambio de pacientes de exenatida a liraglutida después de 26 semanas de tratamiento resultó en una reducción adicional y estadísticamente significativa de la HbA1c (-0,32%, IC 95%: -0,41 a -0,24) a la semana 40, pero no hubo grupo de control formal. Durante las 26 semanas, hubo 12 eventos graves en 235 pacientes (5,1%) que usaron liraglutida, mientras que hubo 6 eventos adversos graves en 232 pacientes (2,6%) con exenatida. No hubo un patrón consistente de los eventos con respecto a clase de sistema de órganos. En un estudio abierto que comparó la eficacia y la seguridad de liraglutida de 1,8 mg con lixisenatida 20 mcg en 404 pacientes controlados inadecuadamente con metformina (media de HbA1c 8,4%), liraglutida fue superior a lixisenatida en la reducción de HbA1c después de 26 semanas de tratamiento (-1,83% vs -1,21%, p < 0,0001). Significativamente más pacientes lograron HbA1c por debajo del 7% con liraglutida en comparación con lixisenatida (74,2% vs 45,5%, p < 0,0001), así como el objetivo de HbA1c inferior o igual 6,5% (54,6% vs 26,2%, p < 0,0001). Se observó pérdida de peso corporal en ambos grupos de tratamiento (-4,3 kg con liraglutida y -3,7 kg con lixisenatida). Los eventos adversos gastrointestinales fueron más frecuentemente reportados en el tratamiento con liraglutida (43,6% vs. 37,1%). Propiedades farmacocinéticas: Absorción: La absorción de liraglutida que sigue a la administración subcutánea es lenta alcanzando su concentración máxima a las 8-12 horas tras su administración. La concentración máxima estimada de liraglutida fue de 9,4 nmol/l (peso corporal medio de aproximadamente 73 kg) para una única dosis subcutánea de liraglutida de 0,6 mg. Con dosis de 1,8 mg de liraglutida, la concentración promedio de liraglutida en estado estacionario (AUCt/24) alcanzó aproximadamente 34 nmol/l (peso corporal medio de aproximadamente 76 kg).La exposición a liraglutida disminuyó con el incremento del peso corporal. La exposición a liraglutida se incrementó proporcionalmente con la dosis. El coeficiente de variación intra-individual del área bajo la curva (AUC) para liraglutida fue del 11% luego de la administración de una dosis única. La biodisponibilidad absoluta de liraglutida que sigue a la administración subcutánea es aproximadamente del 55%. Distribución: El volumen de distribución aparente luego de la administración subcutánea es de 11-17 litros. El volumen de distribución promedio luego de la administración intravenosa de liraglutida es 0,07 l/kg. Liraglutida está extensivamente ligada a las proteínas plasmáticas ( > 98%). Metabolismo: Durante las 24 horas siguientes a la administración de una única dosis de liraglutida [3H] radiomarcada a sujetos sanos, el mayor componente en plasma fue liraglutida intacto. Dos metabolitos menores fueron detectados en plasma (≤9% y ≤5% del total de plasma expuesto a radioactividad). Liraglutida es metabolizada de forma similar a proteínas grandes sin un órgano específico como mayor vía de eliminación. Eliminación: Tras una dosis de liraglutida-[3H], no fue detectada liraglutida intacta en orina o heces. Sólo una parte menor de lo administrado radiactivamente fue excretado como metabolitos relacionados con liraglutida en orina o heces (6% y 5%, respectivamente). La radioactividad en orina y heces se excreto principalmente durante los primeros 6-8 días, y correspondió a los tres metabolitos menores, respectivamente. El clearance medio seguido a la administración subcutánea de una dosis única de liraglutida es aproximadamente 1,2 l/h con una vida media de eliminación de aproximadamente 13 horas. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: La edad no tuvo efectos clínicos relevantes sobre la farmacocinética de liraglutida basado en los resultados de un estudio de farmacocinética en sujetos sanos y el análisis farmacocinético de los datos de la población de pacientes (18 a 80 años). Género: El género no tuvo efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de liraglutida basado en los datos de los resultados de los análisis farmacocinéticos en poblaciones de pacientes de sexo femenino y masculino y en un estudio farmacocinético en sujetos sanos. Origen étnico: El origen étnico no tuvo efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de liraglutida basado en los resultados de los análisis farmacocinéticos de poblaciones los cuales incluyen sujetos de grupos étnicos blancos, negros, asiáticos e hispanos. Obesidad: El análisis farmacocinético de poblaciones sugiere que el índice de masa corporal (IMC) no tiene efecto significativo en la farmacocinética de liraglutida. Insuficiencia hepática: La farmacocinética de liraglutida fue evaluada en sujetos con diversos grados de insuficiencia hepática en un estudio de dosis única. La exposición a liraglutida se redujo en 13-23% en pacientes con deterioro de la función hepática leve a moderada comparado con sujetos sanos. La exposición fue significativamente menor (44%) en pacientes con deterioro hepático severo (Child Pugh score > 9). Insuficiencia renal: La exposición a liraglutida fue reducida en pacientes con insuficiencia renal comparado con individuos con función renal normal. La exposición a liraglutida descendió a 33%, 14%, 27% y 26% en pacientes con insuficiencia renal leve (Clearance de creatinina, ClCr 50-80 ml/min), moderada (ClCr 30-50 ml/min), severa (ClCr < 30 ml/min), y en enfermedad renal en etapa terminal que requiere de diálisis, respectivamente. Del mismo modo, en un estudio clínico de 26 semanas, los pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada (ClCr 30-59 ml/min, ver Propiedades farmacodinámicas) tuvieron una exposición a liraglutida un 26% menor en comparación con pacientes con diabetes tipo 2 y función renal normal o insuficiencia renal leve que fueron incluidos en otro estudio. Población pediátrica: Las propiedades farmacocinéticas se evaluaron en estudios clínicos en la población pediátrica con diabetes tipo 2 de 10 años o más. La exposición a liraglutida en adolescentes y niños fue comparable a la observada en la población adulta. Datos preclínicos de seguridad: Los datos de estudios no clínicos no revelan peligro especial para los seres humanos basados en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas o genotoxicidad. En estudios de carcinogenicidad de 2 años en ratas y ratones, se han observado tumores no letales en células C de tiroides con exposiciones clínicamente relevantes a la droga. En ratas, no se observó ningún "nivel de efecto adverso no observado (NOAEL)". Estos tumores no se observaron en estudios en monos tratados durante 20 meses. Estos hallazgos en roedores están provocados por un mecanismo específico no genotóxico mediado por el receptor de GLP-1, al que los roedores son especialmente sensibles. La relevancia en humanos es probablemente baja pero no se puede excluir completamente. No se ha detectado ningún otro tumor relacionado con el tratamiento. Los estudios en animales no indicaron efectos perjudiciales directos con respecto a la fertilidad, pero a dosis más altas se produjo un ligero aumento de las muertes embrionarias tempranas. La dosificación con Victoza® durante la etapa media de la gestación causó una reducción en el peso materno y el crecimiento fetal con efectos equívocos en costillas en ratas y variación esquelética en conejos. El crecimiento neonatal fue reducido en ratas durante la exposición a Victoza® y persistió en el período posterior al destete en el grupo de dosis altas. Se desconoce si estos efectos están relacionados a efectos directos de GLP-1 o a una disminución en la producción de leche materna por una ingesta calórica reducida.

Indicaciones.

Victoza® está indicado en el tratamiento de adultos, adolescentes y niños a partir de 10 años de edad, con diabetes mellitus tipo 2 insuficientemente controlada como adyuvante de la dieta y ejercicio. como monoterapia, cuando el uso de metformina es considerado inapropiado debido a intolerancia o contraindicaciones. en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes. Ver secciones Precauciones y advertencias especiales para su uso, Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Propiedades farmacodinámicas para consultar los resultados de estudios respecto a combinaciones, efectos en el control glucémico y eventos cardiovasculares, así como las poblaciones estudiadas.

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Dosificación.

Posología: Con el fin de mejorar la tolerancia gastrointestinal, la dosis inicial de liraglutida es de 0,6 mg al día. Luego de al menos una semana, la dosis debería ser incrementada a 1,2 mg. Algunos pacientes pueden verse beneficiados por un incremento de dosis de 1,2 mg a 1,8 mg y basado en la respuesta clínica, luego de al menos una semana, la dosis puede ser incrementada a 1,8 mg para mejorar el control glucémico. No se recomiendan dosis diarias mayores a 1,8 mg. Cuando se añade Victoza® a una sulfonilurea o insulina, deberá considerarse una disminución de la dosis de sulfonilurea o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver Precauciones y advertencias especiales para su uso). El tratamiento combinado con sulfonilurea solo es válido para pacientes adultos. El automonitoreo de glucosa en sangre no es necesario para el ajuste de la dosis de Victoza®. Puede ser necesario realizar el automonitoreo de glucosa en sangre con el fin de ajustar la dosis de sulfonilurea o de insulina, particularmente al iniciar un tratamiento con Victoza® y reducir la insulina. Se recomienda reducir la dosis de insulina de manera escalonada. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada ( > 65 años): No se requiere ajuste de la dosis acorde a la edad (ver Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con insuficiencia renal: Para pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o severa no se requiere ajuste de la dosis. No existe experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal y, por lo tanto, no se puede recomendar el uso de Victoza® en estos pacientes (ver Propiedades farmacodinámicas y Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia leve o moderada. Victoza® no se recomienda para su uso en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver Propiedades farmacocinéticas). Población Pediátrica: No se requiere ajuste de dosis en adolescentes y niños de 10 años o más. No se dispone de datos en niños menores de 10 años de edad (ver Propiedades farmacodinámicas y Propiedades farmacocinéticas). Modo de Administración: Victoza® no debe administrarse en forma intravenosa o intramuscular. Victoza® se administra en cualquier momento, una vez al día, independientemente de las comidas, y puede ser inyectado de forma subcutánea en el abdomen, en el muslo o el antebrazo. Los sitios de inyección y horarios pueden ser cambiados sin ajustar la dosis. Sin embargo, es preferible que Victoza® se inyecte a la misma hora cuando se haya elegido un horario conveniente. Para más instrucciones de uso ver "Precauciones y advertencias especiales para su uso".

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes.

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Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad En 5 estudios clínicos de fase 3a a largo plazo, alrededor de 2500 pacientes adultos recibieron tratamiento con Victoza® sola o en combinación con metformina, una sulfonilurea (con o sin metformina) o metformina + rosiglitazona. Las reacciones adversas más frecuentes reportadas en los estudios clínicos fueron trastornos gastrointestinales: náuseas y diarrea fueron muy frecuentes, mientras que vómitos, constipación, dolor abdominal y dispepsia fueron frecuentes. Al comienzo del tratamiento, pueden ocurrir más frecuentemente estas reacciones adversas gastrointestinales. Estas reacciones usualmente disminuyen dentro de los pocos días o semanas de tratamiento continuado. También fueron frecuentes cefalea y nasofaringitis. Además, resultó ser frecuente la hipoglucemia, y muy frecuente si se utiliza liraglutida en combinación con una sulfonilurea. La hipoglucemia severa se ha observado principalmente cuando se combina con una sulfonilurea. Tabla de reacciones adversas: En la Tabla 5 se enumeran las reacciones adversas notificadas en estudios de fase 3a controlados a largo plazo, el estudio LEADER® (estudio de resultados cardiovasculares a largo plazo) y en notificaciones espontáneas (post-comercialización). Las frecuencias para todos los eventos han sido calculadas en base a su incidencia en estudios clínicos de fase 3a. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a < 1/1.000), muy raras ( < 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede ser estimado a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos indeseables se presentan en orden de seriedad decreciente.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: En un estudio clínico con liraglutida en monoterapia, la frecuencia de hipoglucemia notificada con liraglutida resultó inferior a la frecuencia notificada por los pacientes tratados con un comparador activo (glimepirida). Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron trastornos gastrointestinales, infecciones e infestaciones. Hipoglucemia: La mayor parte de los episodios de hipoglucemia confirmados en estudios clínicos fueron menores. No se observaron hipoglucemias severas en el estudio con liraglutida usada como monoterapia. La hipoglucemia severa puede ocurrir con poca frecuencia y ha sido primariamente observada cuando liraglutida se combina con sulfonilurea (0,02 eventos/paciente/año). Muy pocos episodios (0,001 evento/paciente/año) fueron observados con la administración de liraglutida en combinación con antidiabéticos orales distintos a sulfonilurea. El riesgo de hipoglucemia es bajo con el uso combinado de insulina basal y liraglutida (1,0 acontecimientos por paciente/año, ver sección Propiedades Farmacodinámicas). En el estudio LEADER®, se reportaron episodios de hipoglucemia severa en una proporción menor con liraglutida vs placebo (1,0 vs 1,5 eventos por 100 pacientes-año; tasa estimada 0,69 [0,51 a 0,93] (ver Propiedades farmacodinámicas). Para los pacientes tratados con insulina de premezcla al inicio y al menos durante las siguientes 26 semanas, la tasa de hipoglucemia grave, tanto para liraglutida como para placebo, fue de 2,2 eventos por 100 pacientes-año. Reacciones adversas gastrointestinales: Al combinar liraglutida con metformina, el 20,7% de los pacientes notificó al menos un episodio de náuseas y el 12,6% de los pacientes notificó al menos un episodio de diarrea. Al combinar liraglutida con una sulfonilurea, el 9,1% de los pacientes notificó al menos un episodio de náuseas y el 7,9% de los pacientes notificó al menos un episodio de diarrea. La mayor parte de los episodios fueron de leves a moderados y se produjeron de una forma dependiente de la dosis. Con el tratamiento continuado, la frecuencia y la gravedad disminuyeron en la mayoría de los pacientes que tuvieron náuseas en un primer momento. Los pacientes de más de 70 años pueden evidenciar más efectos gastrointestinales cuando se tratan con liraglutida. Los pacientes con trastornos renales leves o moderados (clearance de creatinina 60-90 ml/min y 30-59 ml/min respectivamente) pueden evidenciar más efectos gastrointestinales cuando se tratan con liraglutida. Colelitiasis y colecistitis: Se han notificado pocos casos de colelitiasis (0,4%) y colecistitis (0,1%) durante estudios clínicos de fase 3a controlados a largo plazo con liraglutida. En el estudio LEADER®, la frecuencia de colelitiasis y colecistitis fue de 1,5% y 1,1% para liraglutida y 1,1% y 0,7% para placebo, respectivamente (ver Propiedades farmacodinámicas). Discontinuación de la terapia: La incidencia de discontinuación de la terapia debida a reacciones adversas fue del 7,8% en pacientes tratados con liraglutida y 3,4% en pacientes tratados con el comparador, en estudios clínicos controlados de largo plazo (26 semanas o más). Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la discontinuación del tratamiento en los pacientes fueron náuseas (2,8% de los pacientes) y vómitos (1,5%). Reacciones en el sitio de inyección: Se han notificado reacciones en el sitio de inyección en aproximadamente el 2% de los pacientes que recibieron Victoza® en estudios controlados a largo plazo (26 semanas o más). Estas reacciones, por lo general, han sido leves. Pancreatitis: Pocos casos de pancreatitis aguda ( < 0,2%) han sido reportados durante estudios clínicos de fase 3 controlados a largo plazo con Victoza®. La pancreatitis también fue reportada durante su uso comercial. En el estudio LEADER®, la frecuencia de pancreatitis aguda confirmada por adjudicación fue de 0,4% para liraglutida y 0,5% para placebo, respectivamente (ver Precauciones y advertencias especiales para su uso y Propiedades farmacodinámicas). Reacciones alérgicas: Las reacciones alérgicas que han sido reportadas durante el uso comercial de Victoza® incluyen urticaria, sarpullido y prurito. Pocos casos de reacciones anafilácticas con síntomas adicionales tales como hipotensión, palpitaciones, disnea, edema, han sido reportados durante el uso comercial de Victoza®. Se han notificado pocos casos de angioedema (0,05%) durante todos los estudios clínicos a largo plazo con Victoza®. Población pediátrica: En general, la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en adolescentes y niños de 10 años o más fueron comparables a las observadas en la población adulta. La tasa de episodios de hipoglucemia confirmada fue mayor con liraglutida (0,58 eventos/año-paciente) en comparación con placebo (0,29 eventos/año-paciente). En pacientes insulinizados antes del episodio de hipoglucemia confirmada, la tasa de hipoglucemia fue mayor con liraglutida (1,82 eventos/año-paciente) en comparación con placebo (0,91 eventos/años-paciente). No se produjeron episodios hipoglucémicos graves en el grupo de tratamiento con liraglutida.

Precauciones.

Liraglutida no debe ser usada en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o en el tratamiento de cetoacidosis diabética. Liraglutida no es un sustituto de la insulina. Se ha informado cetoacidosis diabética en pacientes dependientes de insulina después de la reducción de la dosis o interrupción rápida de insulina (ver Posología y modo de administración). No hay experiencia terapéutica en pacientes con falla cardíaca congestiva de clase IV según la Asociación Cardíaca de New York (NYHA) y, por lo tanto, liraglutida no se recomienda para su uso en estos pacientes. Existe experiencia limitada en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria y gastroparesia diabética. El uso de liraglutida no se recomienda en estos pacientes ya que se asocia a reacciones adversas gastrointestinales transitorias que incluyen náuseas, vómitos y diarreas. Pancreatitis aguda: Se observó pancreatitis aguda con el uso de agonistas del receptor de GLP-1. Los pacientes deben ser informados de las características de los síntomas de la pancreatitis aguda. Ante la sospecha de pancreatitis, debe interrumpirse el tratamiento con liraglutida; si la pancreatitis aguda se confirma, el tratamiento con liraglutida no debe reanudarse (ver Reacciones adversas y Propiedades Farmacodinámicas). Enfermedad tiroidea: En estudios clínicos han sido reportados eventos adversos tiroideos, como bocio, en particular en pacientes con alteraciones tiroideas preexistentes. Por lo tanto, liraglutida se debe utilizar con precaución en estos pacientes. Hipoglucemia: Pacientes que reciben liraglutida en combinación con sulfonilurea o una insulina pueden tener un incremento del riesgo de hipoglucemia (Ver Reacciones adversas).El riesgo de hipoglucemia puede ser disminuido con la reducción de la dosis de sulfonilurea o insulina. Deshidratación: Han sido reportados signos y síntomas de deshidratación, incluyendo disfunción renal y falla renal aguda, en pacientes tratados con liraglutida. Se debe advertir a los pacientes tratados con liraglutida de que existe riesgo potencial de deshidratación relacionado con los efectos adversos gastrointestinales y de que tomen precauciones para evitar la pérdida de líquidos. Excipientes: Victoza® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; por lo tanto, el medicamento es esencialmente 'libre de sodio´. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: In vitro, liraglutida ha demostrado muy b

ajo potencial de estar implicado en interacciones farmacocinéticas con otros principios activos relacionados con el citocromo P450 y la unión a proteínas plasmáticas. El leve retraso en el vaciamiento gástrico causado por liraglutida puede influenciar la absorción de medicamentos administrados oralmente en forma concomitante. Estudios de interacción no mostraron retrasos clínicamente relevantes en la absorción y, por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis. Pocos pacientes tratados con liraglutida reportaron al menos un episodio de diarrea severa. La diarrea puede afectar la absorción de medicamentos administrados por vía oral en forma concomitante. Warfarina y otros derivados de la cumarina: No se han realizado estudios de interacción. No se puede excluir una interacción clínicamente significativa con principios activos con escasa solubilidad o índice terapéutico estrecho, tales como la warfarina. A partir del inicio del tratamiento con liraglutida en pacientes tratados con warfarina u otros derivados cumarínicos se recomienda un monitoreo más frecuente del INR (relación normalizada internacional). Paracetamol: Liraglutida no cambió la exposición general a paracetamol luego de la administración de una dosis única de 1000 mg. El Cmax de paracetamol descendió en 31% y el tmax medio se retrasó hasta 15 minutos. No se requirió ajuste de la dosis con el uso concomitante con paracetamol. Atorvastatina: Liraglutida no cambió la exposición general a atorvastatina en un grado clínicamente relevante, luego de la administración de una dosis única de atorvastatina 40 mg. Por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis de atorvastatina cuando se administra con liraglutida. El Cmax de atorvastatina descendió a 38% y el tmax medio se retrasó de 1 hora a 3 horas con liraglutida. Griseofulvina: Liraglutida no cambió la exposición general a griseofulvina luego de la administración de una dosis única de griseofulvina 500 mg. El Cmax de griseofulvina aumentó un 37% mientras que el tmax medio no cambió. No se requiere ajuste de la dosis de griseofulvina y otros compuestos con baja solubilidad y alta permeabilidad. Digoxina: La administración de una dosis única de 1 mg de digoxina con liraglutida produjo una reducción en la AUC de digoxina de un 16%; la Cmax disminuyó un 31%. Se produjo un retraso en el tmax medio de la digoxina de 1 hora a 1,5 horas. No es necesario un ajuste de dosis de digoxina en base a estos resultados. Lisinopril: La administración de una dosis única de lisinopril 20 mg con liraglutida mostró reducción del área bajo la curva (AUC) de lisinopril en 15%; el Cmax descendió un 27%. El tmax medio de lisinopril fue retrasado de 6 horas a 8 horas con liraglutida. Basado en los resultados obtenidos, no se requieren ajustes en las dosis de lisinopril. Anticonceptivos orales: Liraglutida redujo el Cmax de etinilestradiol y levonorgestrel en 12% y 13% respectivamente, luego de la administración de una única dosis de un producto anticonceptivo oral. Liraglutida produjo un retraso de 1,5 horas en el tmax de ambos compuestos. No hubo efectos clínicamente relevantes en la exposición general de etinilestradiol o levonorgestrel. Por lo tanto, el efecto anticonceptivo demuestra no ser afectado con la administración concomitante con liraglutida. Insulina: No se observaron interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas entre liraglutida e insulina detemir cuando se administró una dosis simple de insulina detemir de 0,5 U/Kg con 1,8 mg de liraglutida en pacientes en estado estable con diabetes tipo 2. Población pediátrica: Solo se han realizado estudios de interacción en adultos. Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: No se cuenta con información suficiente acerca del uso de liraglutida en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver Datos preclínicos de seguridad). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Liraglutida no debería ser utilizado durante el embarazo, por lo que se recomienda el uso de insulina. Si una paciente desea quedar embarazada, o queda embarazada, el tratamiento con Victoza® debe ser discontinuado. Lactancia: Se desconoce si liraglutida se excreta a través de la leche materna. Estudios en animales han mostrado que la transferencia a la leche, de liraglutida y metabolitos con cercana relación estructural, es baja. Estudios no clínicos han mostrado una reducción en el crecimiento neonatal relacionada con el tratamiento en crías de rata en periodo de lactancia (ver sección Datos preclínicos de seguridad). Por falta de experiencia, Victoza® no debe ser administrado en el período de lactancia. Fertilidad: Los estudios en animales no han revelado efectos nocivos relacionados con la fertilidad, aparte de una ligera disminución en el número de implantes vivos. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de Victoza® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Los pacientes deben ser advertidos de tomar precauciones mientras conducen o manejan máquinas para evitar el riesgo de hipoglucemia, en particular cuando Victoza® se utiliza en combinación con sulfonilurea o una insulina.

Incompatibilidades.

Las sustancias agregadas a Victoza® pueden provocar la degradación de liraglutida. En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

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Conservación.

Almacenar en heladera (2°C - 8°C). No congelar. Almacenar lejos del compartimento congelador. Luego del primer uso: Almacenar por debajo de 30°C o en heladera (2°C a 8°C). No congelar. Con el fin de protegerla de la luz, mantener el capuchón de la lapicera colocado. Vida útil Luego del primer uso: 1 mes. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Victoza® no debería ser usado si la solución no aparece clara e incolora o casi incolora. Victoza® no debería ser usado si se ha congelado. Victoza® puede ser administrada con agujas de una longitud de hasta 8 mm y tan delgadas como 32G. Las lapiceras prellenadas están diseñadas para ser usadas con agujas descartables NovoFine®. Las agujas no están incluidas en este envase. Los pacientes deberían ser instruidos para descartar las agujas de acuerdo a los requerimientos locales luego de cada inyección y almacenar las lapiceras sin la aguja colocada. Esto previene la contaminación, infecciones y pérdidas por goteo. Esto también asegura que la dosis sea la correcta.

Sobredosificación.

Durante los estudios clínicos y el uso comercial se han reportado sobredosis de hasta 40 veces la dosis recomendada de mantenimiento (72 mg). Por lo general, los pacientes reportaron náuseas, vómitos y diarrea severas. No fue reportada hipoglucemia severa. Todos los pacientes se recuperaron sin complicaciones. En el caso de sobredosis, debería iniciarse un tratamiento de soporte apropiado de acuerdo a los síntomas y los signos clínicos del paciente. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: 011 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: 011 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros centros de intoxicación.

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Presentación.

Cartucho (vidrio tipo 1) con un émbolo (bromobutilo) y un tapón (Bromobutilo/poliisopreno) contenido en una lapicera prellenada multidosis descartable hecha de poliolefina y poliacetal. Cada lapicera contiene 3 ml de solución, que administran 30 dosis de 0,6 mg, 15 dosis de 1,2 mg o 10 dosis de 1,8 mg. El envase contiene 2 lapiceras prellenadas.

Revisión.

Victoza® - Professional leaflet_Restricted Monotherapy_STF-Sep-2019_8-9695-00-023-1 Based on: 20190613_EN_01274_VIC_ver 30-6, 20190620_EN_04345_VIC_ver 31-3, 20190108_EN_06406_VIC_ver 32-1 and 20190726_EN_02990_VIC_ver 33-1 Versión local: 3.0,

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