VESPARAX

LAZAR

Antipsicótico.

Composición.

Cada comprimido recubierto de 25mg contiene: quetiapina hemifumarato (equivalente a 25mg de quetiapina base) 28,78mg. Cada comprimido recubierto de 100mg contiene: quetiapina hemifumarato (equivalente a 100mg de quetiapina base) 115,12mg. Cada comprimido recubierto de 200mg contiene: quetiapina hemifumarato (equivalente a 200mg de quetiapina base) 230,24mg. Excipientes: fosfato bicálcico anhidro, celulosa microcristalina PH101, almidón glicolato sódico, lactosa, povidona K30, estearato de magnesio, HPMC LAY AQ H05001P4.

Farmacología.

La quetiapina es un antipsicótico atípico que interactúa con una gran variedad de receptores de neurotransmisores. La quetiapina muestra una mayor afinidad con los receptores cerebrales de serotonina (5HT2) que con los receptores cerebrales de dopamina D1 y D2. La quetiapina también muestra una gran afinidad por los receptores histaminérgicos y adrenérgicos a1, con una menor afinidad por los receptores adrenérgicos a2, y ninguna afinidad apreciable por los receptores muscarínicos colinérgicos o los receptores de benzodiacepinas. La quetiapina es activa en las pruebas de actividad antipsicótica, por ejemplo, la prueba de evitación condicionada. También revierte la acción de los agonistas de la dopamina, medida por parámetros tanto conductuales como electrofisiológicos, y eleva las concentraciones de metabolitos de la dopamina, lo cual es un indicador neuroquímico de bloqueo a nivel de receptores dopaminérgicos D2. En los estudios con animales de experimentación, la quetiapina no se comporta como los antipsicóticos estándares y muestra un perfil atípico: luego de la administración prolongada, no produce sensibilización del receptor dopaminérgico D2. Produce sólo una ligera catalepsia cuando se administran dosis eficaces de dopamina para bloquear los receptores D2. Produce reducción selectiva de la activación de las neuronas mesolímbicas dopaminérgicas A10 y no de las nigroestriadas A9 luego de la administración prolongada. Luego de la administración, tanto breve como prolongada, muestra mínimo riesgo distónico en monos Cebus sensibilizados con haloperidol o nunca expuestos a fármacos. Los resultados de estas pruebas permiten predecir que la quetiapina posee riesgo mínimo de SEP (síndrome extrapiramidal); también se ha sugerido que los antipsicóticos con bajo riesgo de SEP pueden asimismo poseer bajo riesgo de producir discinesia tardía. Los resultados de tres estudios clínicos controlados de pacientes con placebo, incluyendo un estudio de pacientes tratados con dosis de quetiapina entre 75 y 750mg al día, no identificaron ninguna diferencia entre los pacientes de los dos grupos en cuanto a la incidencia del síndrome extrapiramidal o al consumo concomitante de anticolinérgicos. La quetiapina no produce aumentos sostenidos de prolactina. Al finalizar un estudio clínico en el que se administraron dosis fijas múltiples, no hubo diferencias en los niveles de prolactina entre los pacientes tratados con quetiapina, dentro de los límites de dosis recomendados, y los pacientes tratados con placebo. En estudios clínicos, se ha demostrado que la quetiapina es eficaz en el tratamiento de los síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia. En un estudio comparativo con clorpromacina y dos estudios comparativos con haloperidol se demostró que la quetiapina a corto plazo es tan eficaz como la clorpromacina y el haloperidol.

Farmacocinética.

La quetiapina evidencia buena absorción y un amplio metabolismo después de la administración oral. Los principales metabolitos en el plasma humano no tienen una actividad farmacológica importante. La administración con alimentos no afecta considerablemente la biodisponibilidad de la quetiapina. La vida media de eliminación de la quetiapina es de aproximadamente 7 horas. La quetiapina se une a las proteínas plasmáticas aproximadamente en un 83%. Estudios clínicos han demostrado que la quetiapina es eficaz cuando se suministra dos veces al día. Posteriormente esto fue apoyado por datos de una tomografía de emisión de positrones que identificó que la ocupación de receptores 5HT2 y D2 se mantiene hasta 12 horas después de administrar quetiapina. La farmacocinética de la quetiapina es lineal y no difiere entre hombres y mujeres. La depuración media de quetiapina en personas de edad avanzada es aproximadamente un 30% a 50% menor que la registrada en adultos de 18 a 65 años. La depuración plasmática media de la quetiapina disminuyó en aproximadamente un 25% en sujetos con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina inferior a 30ml/minuto/1,73m²). Como la quetiapina es metabolizada ampliamente por el hígado, cabe esperar niveles plasmáticos más elevados en la población con daño hepático y estos pacientes pueden requerir ajustes en la dosificación. La quetiapina se metaboliza ampliamente, ya que después de la administración de quetiapina marcada radioactivamente, el compuesto original representa menos del 5% de las sustancias relacionadas con el medicamento detectadas en la orina y las heces. Alrededor del 73% de la radioactividad se excreta en la orina y el 21% en las heces. Las investigaciones in vitro establecieron que la CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P-450 que interviene en el metabolismo de la quetiapina. Se determinó que la quetiapina y varios de sus metabolitos son inhibidores débiles de las actividades de las enzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 del citocromo P-450 humano, pero únicamente con concentraciones por lo menos de 10 a 50 veces superiores a las alcanzadas con la dosis eficaz de 300 a 450mg al día en seres humanos. En base a estos resultados in vitro, es poco probable que la administración concomitante de quetiapina con otros medicamentos produzca una inhibición clínicamente significativa del metabolismo del otro medicamento por las enzimas del citocromo P-450.

Indicaciones.

Manía bipolar: la quetiapina está indicada para el tratamiento a corto plazo de episodios agudos de manía asociados en el desorden bipolar I, tanto como monoterapia o como terapia conjunta con litio o divalproex. Esquizofrenia.

Dosificación.

VESPARAX debe administrarse dos veces por día, con o sin alimentos. Adultos: la dosis diaria total durante los primeros cuatro días de tratamiento es de 50mg (día 1), 100mg (día 2), 200mg (día 3) y 300mg (día 4). A partir del cuarto día, la dosis debe ser graduada a la dosis eficaz común de 300mg a 450mg al día. Sin embargo, puede ajustarse en función de la respuesta clínica y de la tolerancia de cada paciente, entre 150mg y 750mg al día. Los pacientes de edad avanzada deben iniciar el tratamiento con VESPARAX con una dosis de 25mg al día.

Contraindicaciones.

VESPARAX está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquiera de los componentes de este producto.

Reacciones adversas.

Observadas en estudios controlados de corta duración: asociadas con la discontinuación del tratamiento: se observó una pequeña diferencia entre la incidencia de discontinuación debido a la aparición de efectos adversos (4% para quetiapina vs. 3% para placebo) en un pool de estudios clínicos. Sin embargo, las discontinuaciones debidas a somnolencia e hipotensión se consideraron relacionadas con la droga: somnolencia: quetiapina 0,8%, placebo 0%; hipotensión: quetiapina 0,4%, placebo 0%. Los efectos adversos más comúnmente observados asociados con el uso de la quetiapina (incidencia de 5% o mayor) y observados en una proporción al menos dos veces mayor con la quetiapina que con el placebo fueron: somnolencia (18%), mareos (11%), sequedad de boca (9%), constipación (8%), TGP elevada (5%), ganancia de peso (5%), y dispepsia (5%). Investigaciones realizadas para detectar interacciones con respecto al sexo, edad y raza no revelaron diferencias clínicamente significativas en la ocurrencia de efectos adversos. Efectos adversos dependientes de la dosis: del análisis estadístico de la información obtenida en un estudio clínico donde se compararon 5 dosis fijas de quetiapina (75mg, 150mg, 300mg, 600mg, y 750mg/día) con placebo se determinó que habría una posible relación con la dosis para siguientes efectos adversos (p < 0,05): dispepsia, dolor abdominal y aumento de peso. Signos vitales y estudios de laboratorio: cambios en los signos vitales: la quetiapina está asociada con hipotensión ortostática (ver Precauciones). Aumento de peso. Cambios de laboratorio: incrementos asintomáticos de TGP; incrementos en el colesterol total y triglicéridos. Cambios en ECG: en estudios clínicos controlados se observó una ligera tendencia a taquicardia que puede estar relacionada con el potencial de la quetiapina de inducir cambios ortostáticos. Otros efectos adversos observados durante el premarketing: la siguiente lista contiene los efectos adversos informados por los pacientes que recibieron quetiapina a dosis ≥75mg/día. Aunque estos efectos ocurrieron durante el tratamiento con quetiapina no fueron necesariamente causados por la droga. Frecuentes: 1/100 pacientes. Infrecuentes: 1/100 a 1/1.000 pacientes. Raros: < 1/1.000 pacientes. Sistema nervioso: frecuentes: hipertonía, disartria; infrecuentes: sueños anormales, discinesia, pensamiento anormal, discinesia tardía, vértigo, movimientos involuntarios, confusión, amnesia, psicosis, alucinaciones, hiperquinesia, libido incrementada*, retención urinaria, incoordinación, reacción paranoide, paso anormal, mioclonías, delirio, reacción maníaca, apatía, ataxia, despersonalización, estupor, bruxismo, reacción catatónica, hemiplejía; raros: afasia, síndrome bucoglosol, coreoatetosis, delirio, labilidad emocional, euforia, libido disminuida*, neuralgia, tartamudeo, hematoma subdural. Cuerpo como unidad: frecuentes: síndrome gripal; Infrecuentes: dolor de cuello, dolor pélvico*, intento de suicidio, malestar, reacciones de fotosensibilidad, escalofríos, edema facial, moniliasis; raros: agrandamiento abdomen. Aparato digestivo: frecuentes: anorexia; infrecuentes: salivación incrementada, apetito incrementado, cgt elevada, gingivitis, disfagia, flatulencia, gastroenteritis, gastritis, hemorroides, estomatitis, sed, caries, incontinencia fecal, reflujo gastroesofágico, hemorragia de las encías, úlceras orales, hemorragia rectal, edema de lengua; raros: glositis, hematemesis, obstrucción intestinal, melena, pancreatitis. Aparato cardiovascular: frecuentes: palpitaciones; infrecuentes: vasodilatación, intervalo QT prolongado, migraña, bradicardia, isquemia cerebral, pulso irregular, anormalidad onda T, accidente cerebrovascular, tromboflebitis profunda, inversión de la onda T; raros: angina pectoris, fibrilación atrial, bloqueo AV de primer grado, insuficiencia cardíaca congestiva, ST elevado, tromboflebitis, aplanamiento de la onda T, anormalidad ST, prolongación del QRS. Aparato respiratorio: frecuentes: faringitis, rinitis, tos, disnea; infrecuentes: neumonía, epistaxis, asma; Raros: hipo, hiperventilación. Sistema metabólico y nutricional: frecuentes: edema periférico; infrecuentes: pérdida de peso, fosfatasa alcalina elevada, hiperlipemia, intolerancia al alcohol, deshidratación, hiperglucemia, creatinina elevada, hipoglucemia; raros: glucosuria, TGOa, edema de mano, hipokalemia, intoxicación por agua. Piel y apéndices: frecuentes: sudoración; infrecuentes: prurito, acné, eczema, dermatitis de contacto, rash máculo-papular, seborrea, úlceras de la piel; raros: dermatitis exfoliativa, psoriasis, decoloración de la piel. Aparato urogenital: infrecuentes: dismenorrea*, vaginitis*, incontinencia urinaria, metrorragia*, impotencia*, disuria, moniliasis vaginal*, eyaculación anormal*, cistitis, frecuencia urinaria, amenorrea*, lactación*, leucorrea*, hemorragia vaginal*, vulvo-vaginitis*, orquitis*; raros: ginecomastia, nocturia, poliuria, falla renal aguda. Sentidos especiales: infrecuentes: conjuntivitis, visión anormal, sequedad de ojos, tinnitus, perversión del gusto, blefaritis, dolor ocular; raros: trastornos de acomodación, sordera, glaucoma. Sistema músculo-esquelético: infrecuentes: fractura patológica, miastenia, artralgia, artritis, calambre de piernas, dolor óseo. Sistema linfático y hemático: frecuentes: leucopenia; infrecuentes: leucocitosis, anemia, equimosis, eosinofilia, anemia hipocrómica; linfadenopatía, cianosis; raros: hemólisis, trombocitopenia. Sistema endócrino: infrecuentes: hipotiroidismo, diabetes mellitus; raros: hipertiroidismo. *Según sexo. Experiencia posmarketing: los efectos adversos informados desde la introducción de la quetiapina en el mercado (los cuales fueron temporalmente relacionados a la administración de la droga) incluyen: leucopenia/neutropenia. Si un paciente presenta un bajo conteo de células blancas se debe considerar la discontinuación de la terapia. Otros: agranulocitosis, anafilaxia, hiponatremia, rabdomiólisis, síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética y síndrome de Stevens-Johnson.

Precauciones.

Enfermedades concomitantes: VESPARAX debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares conocidas, u otras condiciones que predisponen a la hipotensión. Crisis epilépticas: en los estudios clínicos no se encontró diferencia en la incidencia de crisis epilépticas entre VESPARAX y el placebo. Al igual que con otros antipsicóticos, se recomienda tener precaución al tratar a pacientes con antecedentes epilépticos. Discinesia tardía: al igual que otros antipsicóticos, VESPARAX presenta la posibilidad de ocasionar discinesia tardía después de un tratamiento largo. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o de suspender la administración de VESPARAX. Síndrome maligno neuroléptico: el tratamiento antipsicótico se ha asociado con el síndrome maligno neuroléptico. Sus manifestaciones clínicas abarcan hipertermia, alteración del estado mental, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y aumento de la creatinfosfoquinasa (CPK). En tal caso, debe suspenderse la administración de VESPARAX y aplicarse el tratamiento médico adecuado. Cataratas: se observó desarrollo de cataratas en perros, asociado al tratamiento con quetiapina. Se han observado también cambios en los cristalinos de pacientes durante el tratamiento de largo plazo con quetiapina, sin embargo no se ha establecido la relación causal. Por lo tanto, no pueden excluirse cambios lenticulares y debe examinarse al paciente para detectar la formación de cataratas, antes de iniciar el tratamiento, o poco tiempo después, y luego cada 6 meses durante el tratamiento crónico. Hiperprolactinemia: aunque no se observó elevación de los niveles de la prolactina en los estudios clínicos, sí se observó en estudios en ratas, y fue asociada con un incremento en neoplasia de la glándula mamaria. Experimentos en cultivos tisulares indican que aproximadamente un tercio del cáncer de mama en humanos es prolactina dependiente in vitro, un factor de importancia potencial si la prescripción de esta droga es contemplada en pacientes con cáncer de mama previamente detectado. Aunque los disturbios tales como galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia han sido informados con compuestos que elevan la prolactina, no se ha establecido la significancia clínica de los niveles de prolactina elevados. Ni los estudios clínicos ni los estudios epidemiológicos han mostrado asociación entre la administración crónica de esta clase de drogas y la tumorigénesis en humanos; la evidencia disponible es todavía considerada demasiado limitada como para ser concluyente. Suicidio: la posibilidad de suicidio es inherente al desorden bipolar y a la esquizofrenia: se debe acompañar la terapia con una supervisión cercana de los pacientes de riesgo. La prescripción de este medicamento debe realizarse en la menor cantidad de comprimidos consistente con el buen manejo del paciente para reducir el riesgo de sobredosis.

Dependencia.

La quetipina no es una sustancia controlada. No ha sido sistemáticamente estudiado el potencial de abuso, tolerancia o dependencia física de la quetiapina en animales o humanos. Si bien no se ha observado en los estudios clínicos alguna tendencia de búsqueda de la droga, estas observaciones no han sido sistemáticas y no es posible predecir, en base a esta limitada experiencia, la magnitud en que esta droga, activa a nivel del SNC, puede ser mal utilizada una vez comercializada. Consecuentemente, los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente en busca de una historia de abuso de drogas y tales pacientes deben ser observados a los fines de detectar signos de mal uso o abuso de la droga, por ej., desarrollo de tolerancia, aumento de la dosis o comportamiento de búsqueda de la droga.

Interacciones.

Debido a los efectos básicos de la quetiapina sobre el sistema nervioso central, debe tenerse precaución al combinar VESPARAX con medicamentos de acción central y con alcohol. Cuando se administró quetiapina en forma simultánea con litio, no se modificó la farmacocinética de este último. La farmacocinética de la quetiapina no fue afectada en forma significativa al ser administrada simultáneamente con los antipsicóticos risperidona o haloperidol. Sin embargo, al administrar simultáneamente VESPARAX con tioridazina se observó aumento en la depuración de quetiapina. La quetiapina no dio lugar a una inducción de los sistemas de enzimas hepáticas que intervienen en el metabolismo de la antipirina. No obstante en un estudio con pacientes que recibieron dosis múltiples a fin de evaluar la farmacocinética de la quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (inductor de enzimas hepáticas), la coadministración de carbamazepina aumentó significativamente la depuración de quetiapina. Este aumento en la depuración redujo la exposición sistémica a quetiapina (medida por el ABC) a un promedio del 13% de la exposición observada durante la administración de quetiapina sola; si bien pudo observarse un efecto mayor en algunos pacientes. Como consecuencia de esta interacción, pueden obtenerse concentraciones plasmáticas inferiores, por lo que deberá considerarse, en cada paciente, la posibilidad de emplear una mayor dosis de VESPARAX según la respuesta clínica. Se deberá tener en cuenta que la dosis diaria máxima recomendada es de 750mg/día y que el tratamiento continuado con dosis altas deberá considerarse sólo como resultado de una cuidadosa evaluación individual de la relación riesgo/beneficio para el paciente. La administración conjunta de quetiapina y fenitoína (inductor de las enzimas microsómicas) provocó aumentos de la depuración de quetiapina. En pacientes que reciben en forma simultánea VESPARAX y fenitoína u otros inductores de las enzimas hepáticas (por ejemplo, carbamazepina, barbitúricos, rifampicina, etc.), puede ser necesario aumentar la dosis de VESPARAX para mantener el control de los síntomas psicóticos. Al contrario, puede ser necesario disminuir la dosis de VESPARAX si se suspende la administración de fenitoína y se reemplaza por un medicamento no inductor (por ejemplo, valproato sódico). La CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P450 que interviene en el metabolismo de la quetiapina. La farmacocinética de la quetiapina no se modificó después de la administración simultánea con cimetidina o fluoxetina, ambos conocidos inhibidores de las enzimas del P450. La farmacocinética de la quetiapina no fue significativamente modificada al ser administrada simultáneamente con los antidepresivos imipramina (conocido inhibidor de la enzima CYP2D6) o fluoxetina (conocido inhibidor de las enzimas CYP3A4 y CYP2D6). Sin embargo, se recomienda tener precaución al administrar VESPARAX en forma conjunta con inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (tales como los antimicóticos azólicos y los antibióticos macrólidos).

Conservación.

Mantener lejos del calor y la luz solar directa. Conservar a una temperatura entre 15 y 30°C, en lugar seco.

Sobredosificación.

En los estudios clínicos, la experiencia relativa a las sobredosis de quetiapina ha sido limitada. Se ingirieron dosis estimadas superiores a 10g, pero no se registraron decesos y los pacientes se recuperaron sin secuelas. En general, los signos y síntomas comunicados correspondieron a una exageración de los efectos farmacológicos conocidos del medicamento, es decir, somnolencia, sedación, taquicardia e hipotensión. No existe un antídoto específico de la quetiapina. En casos de intoxicación severa, debe considerarse la posibilidad de que otros medicamentos estén implicados, por lo que se recomienda la aplicación de procedimientos médicos intensivos, tales como establecer y mantener vías respiratorias permeables, garantizar oxigenación y ventilación adecuadas y supervisar y apoyar el aparato cardiovascular. Debe mantenerse una estrecha supervisión médica hasta que el paciente se recupere. Ante la eventualidad de una sobredosificación, comunicarse con los Centros de Toxicología.

Presentación.

VESPARAX^® 25mg: Envases de 30 comprimidos. VESPARAX^® 100mg: Envases de 30 comprimidos. VESPARAX^® 200mg: Envases de 30 comprimidos.