VANSERIN^®

GADOR

Antipsicótico atípico.

Composición.

Cada cápsula de VANSERIN^® contiene: Pimavanserina (como Pimavanserina tartrato 40 mg) 34,000 mg. Excipientes: Celulosa Microcristalina PH102 58,750 mg, Sílica Coloidal Anhidra 0,250 mg, Estearato de Magnesio Vegetal 1,000 mg, Hidroxipropilmetilcelulosa 37,2628 mg, Dióxido de titanio 0,6840 mg, Óxido de hierro amarillo 0,0456 mg, Colorante FD&C Azul N°1 0,0076 mg.

Farmacología.

Mecanismo de Acción: Se desconoce el mecanismo de acción de la pimavanserina en el tratamiento de las alucinaciones y delirios asociados a la psicosis de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, el efecto de la pimavanserina podría estar mediado por una combinación de actividad agonista inversa y antagonista en los receptores serotoninérgicos 5-HT2A y en menor grado en los receptores 5-HT2C. Farmacodinamia: in vitro, la pimavanserina actúa como un agonista inverso y antagonista en los receptores serotoninérgicos 5-HT2A con alta afinidad de unión (Ki de 0,087 nM) y en los receptores serotoninérgicos 5-HT2C con menor afinidad de unión (Ki de 0,44 nM). La pimavanserina muestra baja afinidad de unión a los receptores sigma 1 (Ki de 120 nM) y no se aprecia afinidad (Ki > 300 nM) a los receptores serotoninérgicos 5-HT2B, dopaminérgicos (incluidos D2), muscarínicos, histaminérgicos o adrenérgicos, o a los canales de calcio.

Farmacocinética.

Pimavanserina exhibe una farmacocinética proporcional a la dosis después de dosis orales únicas de 17 a 255 mg (0,5 a 7,5 veces la dosis recomendada). La farmacocinética de la pimavanserina es similar tanto en la población de estudio como en sujetos sanos. Las vidas medias plasmáticas promedio de la pimavanserina y del metabolito activo (metabolito N-desmetilado) son de aproximadamente 57 y 200 horas, respectivamente. Absorción: La mediana del Tmax de pimavanserina fue de 6 (rango 4-24) horas y generalmente no se vio afectado por la dosis. La formación del principal metabolito N-desmetilado circulante AC-279 (activo) de la pimavanserina se registra con una mediana de Tmax de 6 horas. La ingesta de una comida rica en grasas no afectó significativamente la tasa (Cmax) y el grado (AUC) de exposición a la pimavanserina. La Cmax disminuyó alrededor del 9%, mientras que el AUC aumentó alrededor del 8% con una comida rica en grasas. Distribución Pimavanserina se une en gran medida (~95%) a las proteínas plasmáticas humanas. Esta pareció ser independiente de la dosis y no varió significativamente con el tiempo de administración desde el Día 1 al Día 14. Tras la administración de una sola dosis de pimavanserina (34 mg), el volumen de distribución aparente medio (DS) fue de 2173 (307) l. Eliminación: Metabolismo: Pimavanserina es predominantemente metabolizada por la CYP3A4 y CYP3A5 y en menor grado por la CYP2J2, CYP2D6 y varias otras enzimas pertenecientes a las familias CYP y FMO. CYP3A4 es la principal enzima responsable de la formación de su principal metabolito activo (AC-279). La pimavanserina no provoca una inhibición de CYP o inducción de CYP3A4 clínicamente significativas. En base a los datos in vitro, la pimavanserina no es un inhibidor irreversible de ninguna de las principales enzimas hepáticas e intestinales humanas del Citocromo P450 involucradas en el metabolismo del fármaco (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4). En base a los estudios in vitro, los transportadores no desempeñan un papel importante en el comportamiento farmacocinético de la pimavanserina. El AC-279 no es ni un inhibidor reversible ni irreversible (dependiente del metabolismo) de ninguna de las principales enzimas hepáticas e intestinales humanas del Citocromo P450 involucradas en el metabolismo del fármaco (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4). El AC-279 no provoca una inducción clínicamente significativa de CYP3A y no se prevé que cause la inducción de ninguna otra enzima CYP involucrada en el metabolismo del fármaco. Excreción: Aproximadamente el 0,55% de la dosis oral de 34 mg de pimavanserina-C14 se eliminó como droga inalterada en la orina y el 1,53% se eliminó en las heces al cabo de 10 días. Menos del 1% de la dosis administrada de pimavanserina y su metabolito activo AC-279 se recuperó en la orina. Poblaciones Especiales: El análisis farmacocinético poblacional indicó que la exposición a la pimavanserina en pacientes con disfunción renal leve a moderada fue similar a la exposición en pacientes con función renal normal. La edad, género, origen étnico y peso no ejercen un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la pimavanserina. Estudios de Interacción Farmacológica: Inhibidor de CYP3A4: el ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, aumentó la Cmax de la pimavanserina 1,5 veces y el AUC 3 veces (véanse Dosificación e Interacciones). El efecto de la pimavanserina en otros fármacos se describe en interacciones.

Indicaciones.

VANSERIN^® está indicado para el tratamiento de las alucinaciones y delirios asociados a la psicosis de la enfermedad de Parkinson.

Dosificación.

La dosis recomendada de VANSERIN^® es de 34 mg una vez al día por vía oral, sin necesidad de titulación. VANSERIN^® puede tomarse con o sin alimentos. Modificaciones Posológicas para el Empleo Concomitante con Inhibidores e Inductores de CYP3A4: Coadministración con Inhibidores Potentes de CYP3A4: La dosis recomendada de pimavanserina cuando se lo coadministra con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ej., ketoconazol) es de 10 mg por vía oral una vez al día (véase Interacciones). Coadministración con Inductores Potentes de CYP3A4: Controlar a los pacientes para detectar cualquier posible reducción en la eficacia si pimavanserina se emplea en forma concomitante con potentes inductores de CYP3A4. Podrá ser necesario aumentar la dosis de pimavanserina (véase Interacciones).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida a la pimavanserina o a cualquiera de los componentes de la formulación. Se han reportado erupción, urticaria y reacciones consistentes con angioedema (hinchazón de la lengua, edema, opresión en la garganta y disnea).

Reacciones adversas.

Las siguientes reacciones adversas serias se describen en otras secciones del prospecto: Aumento de la Mortalidad en Pacientes Ancianos con Psicosis Asociada a Demencia y Prolongación del Intervalo QT (véase Advertencias). Experiencia Derivada de Estudios Clínicos Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diversas, la incidencia de reacciones adversas observada en las investigaciones con un agente no puede compararse en forma directa con la incidencia exhibida en las investigaciones con otro agente y puede no reflejar la observada en la práctica clínica. Las siguientes reacciones adversas se basan en los estudios controlados con placebo de 6 semanas de duración, en los que pimavanserina se administró una vez al día, a dosis de 34 mg, a pacientes con alucinaciones y delirios asociados a psicosis de enfermedad de Parkinson, con una incidencia ≥5% y de por lo menos el doble de la incidencia con placebo: edema periférico (7% con pimavanserina vs. 2% con placebo) y estado confusional (6% con pimavanserina vs. 3% con placebo). Reacciones Adversas que Condujeron a la Suspensión del Tratamiento Un total de 8% (16/202) de los pacientes tratados con 34 mg de pimavanserina y de 4% (10/231) de los que recibieron placebo debieron suspender el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas que se presentaron en más de un paciente y con una incidencia de por lo menos el doble de la observada con placebo fueron alucinaciones (2% con pimavanserina vs. < 1% con placebo), infección urinaria (1% con pimavanserina vs. < 1% con placebo) y fatiga (1% con pimavanserina vs. 0% con placebo). Las reacciones adversas que se presentaron en los estudios controlados con placebo de 6 semanas de duración y que se notificaron con una incidencia ≥2% y > placebo se presentan en la tabla a continuación:

Reacciones Adversas en Subgrupos Demográficos: La investigación de los subgrupos poblacionales en los estudios controlados con placebo de 6 semanas de duración no reveló diferencias en la seguridad basadas en la edad (≤75 vs. > 75 años) o en el género. Debido a que la población de los estudios fue predominantemente caucásica (91%; consistente con datos demográficos informados para la enfermedad de Parkinson/psicosis de la enfermedad de Parkinson), no se pudieron evaluar las diferencias raciales o étnicas en el perfil de seguridad de pimavanserina. Además, en los estudios controlados con placebo de 6 semanas, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la incidencia de reacciones adversas entre los pacientes con puntajes en el Mini Examen del Estado Mental (MMSE, por sus siglas en inglés) al ingreso al estudio < 25 versus los pacientes con puntajes ≥25. Experiencia Post-comercialización: Estas reacciones adversas se identificaron post-comercialización y fueron reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, por lo cual no es posible estimar la frecuencia o establecer la relación causal con la exposición a la medicación. Dentro de estas reacciones adversas se incluyen: somnolencia, erupción, urticaria y reacciones consistentes con angioedema (hinchazón de la lengua, edema, opresión en la garganta y disnea). Notificación de Sospecha de Reacciones Adversas: Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: https://www.argentina.gob.ar/anmat/farmacovigilancia/notificanos/eventosadversos y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR S.A. vía email a farmacovigilancia@gador.com o telefónicamente al 0800-220-2273.

Advertencias.

Aumento de la Mortalidad en Pacientes Ancianos con Psicosis Asociada a Demencia: Los agentes antipsicóticos aumentan el riesgo de mortalidad por todas las causas en los pacientes ancianos con psicosis asociada a demencia. Los análisis de 17 estudios controlados con placebo en psicosis asociada a demencia (duración modal de 10 semanas, principalmente en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos) revelaron un riesgo de mortalidad en los pacientes tratados con la medicación de entre 1,6 y 1,7 veces el riesgo presentado por los pacientes que recibieron placebo. Durante el curso de un estudio típico controlado con placebo de 10 semanas de duración, la tasa de mortalidad en los pacientes tratados con la medicación fue de alrededor del 4,5% en comparación con una tasa de aproximadamente 2,6% en los pacientes que recibieron placebo. Si bien las causas de las muertes fueron variadas, la mayoría pareció ser de origen cardiovascular (por ej., insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infeccioso (por ej., neumonía). VANSERIN^® no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis asociada a demencia no relacionada con las alucinaciones y delirios asociados a la psicosis de la enfermedad de Parkinson. Prolongación del Intervalo QT: Pimavanserina prolonga el intervalo QT. El empleo de VANSERIN^® deberá evitarse en pacientes con conocida prolongación del intervalo QT o en combinación con otros fármacos conocidos como prolongadores del intervalo QT, incluidos antiarrítmicos Clase 1A (por ej., quinidina, procainamida) o antiarrítmicos Clase 3 (por ej., amiodarona, sotalol), ciertos medicamentos antipsicóticos (por ej., ziprasidona, clorpromazina, tioridazina) y ciertos antibióticos (por ej., gatilloxacina, moxifloxacina) (véase Interacciones). VANSERIN^® deberá evitarse en pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas, así como en otras circunstancias que pudieran aumentar el riesgo de torsade de pointes y/o de muerte súbita, incluida bradicardia sintomática, hipopotasemia o hipomagnesemia, y la presencia de prolongación congénita del intervalo QT. Un análisis central de tendencias de los datos QTc en estado de equilibrio demostró que la variación media máxima desde el valor basal (límite superior del IC del 90% bilateral) fue de 13,5 (16,6) ms con una dosis del doble de la dosis terapéutica. Un análisis farmacocinético/farmacodinámico con pimavanserina sugirió una prolongación del intervalo QTc concentración-dependiente en el rango terapéutico. En los estudios de eficacia controlados con placebo de 6 semanas de duración, se observaron incrementos medios en el intervalo QTc de ~5-8 ms en pacientes tratados con dosis de 34 mg de pimavanserina administrados una vez al día. Estos datos coinciden con el perfil observado en un estudio riguroso del intervalo QT en sujetos sanos. Se obtuvieron valores esporádicos del QTcF ≥500 ms y una variación desde los valores basales ≥60 ms en sujetos tratados con 34 mg de pimavanserina, si bien la incidencia fue generalmente similar en los grupos de pimavanserina y placebo. No se informaron casos de torsade de pointes o diferencias respecto del placebo en la incidencia de otras reacciones adversas asociadas con la repolarización ventricular tardía en los estudios llevados a cabo con pimavanserina, incluidos pacientes con alucinaciones y delirios asociados a la psicosis de la enfermedad de Parkinson. Carcinogénesis, Mutagénesis, Daño a la Fertilidad: Carcinogénesis: No se observó aumento en la incidencia de tumores después de la administración oral diaria de pimavanserina a ratones o ratas durante 2 años. Los ratones recibieron pimavanserina en dosis orales de 2,6; 6 y 13 (machos)/8,5; 21 y 43 mg/kg/día (hembras) que son 0,01 a 1 (machos)/0,5 a 7 (hembras) veces la dosis máxima recomendada para seres humanos (MRHD) de 34 mg/día en base al AUC. Las ratas recibieron pimavanserina en dosis orales de 2,6; 8,5 y 26 (machos)/4,3; 13 y 43 mg/ kg/día (hembras) que son 0,01 a 4 (machos/0,04 a 16 (hembras) veces la MRHD de 34 mg/día en base al AUC. Mutagénesis: Pimavanserina no fue mutagénica en el ensayo de mutación reversa de Ames in vitro, o en el ensayo de linfoma de ratón in vitro, y no fue clastogénica en el ensayo de micronúcleos en médula ósea de ratones in vivo. Daño a la Fertilidad: Pimavanserina se administró por vía oral a ratas macho y hembra antes del apareamiento, durante el apareamiento y hasta el Día 7 de preñez en dosis de 8,5; 51 y 77 mg/kg/día, que son aproximadamente 2; 15 y 22 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos (MRHD) de 34 mg/día en base a mg/m2, respectivamente. La pimavanserina no ejerció efecto alguno en la fertilidad o función reproductora de las ratas macho y hembra con dosis de hasta 22 veces la MRHD de 34 mg en base a mg/ m2. Se observaron variaciones en los parámetros uterinos (disminución en la cantidad de cuerpos lúteos, cantidad de implantes, implantes viables y aumento de la pérdida preimplantación, resorciones tempranas y pérdida posimplantación) con la dosis más alta, que también fue una dosis tóxica para la madre. Se observaron variaciones en los parámetros espermáticos (menor densidad y motilidad) y hallazgos microscópicos de vacuolización citoplasmática en el epidídimo con dosis de aproximadamente 15 veces la MRHD de 34 mg/día en base a mg/m2. Toxicología y/o Farmacología en Animales: Se observó fosfolipidosis (macrófagos espumosos y/o vacuolización citoplasmática) en múltiples tejidos y órganos de ratones, ratas y monos después de la administración diaria de pimavanserina. La ocurrencia de fosfolipidosis fue dependiente de la dosis y la duración. Los órganos más severamente afectados fueron los pulmones y los riñones. Se observó fosfolipidosis difusa con inflamación crónica focal/multifocal en los pulmones de ratas tratadas durante ≥3 meses con dosis ≥10 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos (MRHD) de 34 mg/día en base al AUC. Como consecuencia de la inflamación crónica, se observó fibrosis pulmonar inflamatoria en las ratas tratadas durante 3 y 6 meses con dosis ≥18 veces la MRHD de 34 mg/día en base al AUC. La fosfolipidosis provocó la mortalidad de las ratas con dosis ≥16 veces la MRHD de 34 mg/día en base al AUC. La inflamación crónica en el pulmón de la rata fue caracterizada por una fibroplasia positiva de colágeno focal mínima a leve como lo demuestra la tinción especializada. No se observó inflamación de los pulmones en monos tratados durante 12 meses (exposiciones 9 veces la MRHD). Sobre la base de las exposiciones al nivel estimado de efecto no observado para la inflamación pulmonar crónica en ratas, hay un margen de seguridad de 5 a 9 veces después de 6 meses de tratamiento y un margen de seguridad de 2 a 4 veces después de 24 meses de tratamiento (de por vida) en comparación con la exposición a la MRHD. Se desconoce la importancia de estos hallazgos para los seres humanos. Empleo en poblaciones especiales: Embarazo: No existen datos sobre el empleo de pimavanserina en mujeres embarazadas que pudieran permitir la evaluación del riesgo de malformaciones congénitas severas o de abortos espontáneos asociado con el medicamento. En los estudios de reproducción en animales, no se observaron efectos adversos sobre el desarrollo cuando se administró pimavanserina por vía oral a ratas o conejas durante el período de organogénesis en dosis de hasta 10 ó 12 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos (MRHD, por sus siglas en inglés) de 34 mg/día, respectivamente. La administración de pimavanserina a ratas preñadas durante la preñez y período de lactancia provocó toxicidad materna, menor supervivencia de las crías y menor peso corporal con dosis de 2 veces la MRHD de 34 mg/día. Se desconocen antecedentes de riesgo estimado de defectos de nacimiento severos y de abortos para la población de interés. En la población general de Estados Unidos, el riesgo estimado de defectos de nacimiento y de abortos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente. Lactancia: No existe información sobre la presencia de pimavanserina en la leche materna, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. Se deberá considerar los beneficios de la lactancia sobre el desarrollo y la salud junto con la necesidad clínica de la madre de recibir VANSERIN^®, y todo posible efecto adverso sobre el lactante de VANSERIN^® o de la enfermedad materna subyacente. Empleo en Pediatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia de pimavanserina en pacientes pediátricos. Empleo en Geriatría: No se necesita ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. Disfunción Renal: No es necesario ajustar la dosis de VANSERIN^® en pacientes con disfunción renal leve a severa, o en estadio terminal. Sin embargo, se reportó un incremento de la exposición a pimavanserina (Cmax y AUC) en pacientes con insuficiencia renal severa (ClCr < 30 ml/min, Cockcroft-Gault). Pimavanserina debería utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa o en estadio terminal. La diálisis no parece afectar significativamente las concentraciones de pimavanserina. Disfunción Hepática: No se recomienda ajuste de dosis de VANSERIN^® en pacientes con insuficiencia hepática. Otras Poblaciones Especiales No es necesario ajustar la dosis de VANSERIN^® según la edad, género, origen étnico o peso del paciente.

Interacciones.

Medicamentos que Exhiben Interacciones Clínicamente Importantes con Pimavanserina:

Medicamentos que no exhiben interacciones clínicamente importantes con pimavanserina En base a los estudios farmacocinéticos llevados a cabo, no es necesario ajustar la dosis de la carbidopa/levodopa cuando se coadministren con VANSERIN^®. Abuso y dependencia de sustancias: Pimavanserina no es una sustancia controlada. Abuso: Pimavanserina no fue sistemáticamente estudiada en seres humanos respecto de su potencial de abuso o dependencia física o de su capacidad de inducir tolerancia. Si bien los estudios clínicos controlados con placebo de corta duración y abiertos de larga duración no revelaron ninguna tendencia hacia un comportamiento de búsqueda de droga, la experiencia limitada derivada de los estudios clínicos impide predecir el uso indebido o ilícito que se le pueda dar a un fármaco con actividad a nivel del SNC una vez comercializado.

Conservación.

Conservar en su envase original a temperatura ambiente hasta 30°C.

Sobredosificación.

Experiencia en Seres Humanos: Los estudios clínicos pre-comercialización no aportan información sobre los síntomas de sobredosis. En los estudios en sujetos sanos, se observaron náuseas y vómitos limitantes de la dosis. Manejo de la Sobredosis: No se conocen antídotos específicos contra pimavanserina. Para manejar la sobredosis, iniciar de inmediato monitoreo cardiovascular con monitoreo electrocardiográfico continuo para detectar posibles arritmias (véase Advertencias). Si se debiera administrar tratamiento antiarrítmico, no se deberá emplear disopiramida, procainamida ni quinidina debido a sus efectos prolongadores del intervalo QT que podrían adicionarse a los de pimavanserina (véase Interacciones). Considerar la prolongada vida media plasmática de la pimavanserina (alrededor de 57 horas) y la posibilidad de que estén comprometidos múltiples fármacos. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatria Ricardo Gutierrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones. VANSERIN^® se encuentran adherido al Plan de Gestión de Riesgos (PGR). PGR: es un programa estratégico de seguridad para minimizar los riesgos potenciales conocidos de un producto, preservando sus beneficios terapéuticos.

Presentación.

Envases conteniendo 30 cápsulas.

Revisión.

04/2021. G00214700-00.