TYGACIL

PFIZER

Antibiótico de amplio espectro.

Composición.

Cada frasco ampolla contiene: Tigeciclina 50 mg. Lactosa monohidratada 100 mg. Acido clorhídrico/Hidróxido de sodio para ajustar pH.

Farmacología.

Farmacodinamia: Código ATC: J01C XXX. Mecanismo de acción: La tigeciclina, un antibiótico glicilciclínico, inhibe la transducción proteica bacteriana uniéndose a la subunidad ribosómica 30S y bloqueando la entrada de moléculas del aminoacil tARN (ARN de transferencia) al sitio A del ribosoma. De esta forma impide la incorporación de residuos aminoácidos en la elongación de las cadenas peptídicas. La tigeciclina transporta un grupo glicilamido adherido a la posición 9 de la minociclina. El modelo de sustitución no se encuentra en ninguna tetraciclina de origen natural o semisintética y confiere ciertas propiedades microbiológicas que exceden cualquier actividad in vitro o in vivo conocida de los derivados tetraciclínicos. Además, la tigeciclina es capaz de superar los dos mecanismos principales de resistencia a las tetraciclinas, la protección ribosómica y la bomba de expulsión. Por consiguiente, la tigeciclina ha demostrado actividad in vitro o in vivo frente a un amplio espectro de bacterias patógenas. No se ha observado resistencia cruzada entre la tigeciclina y otros antibióticos. En estudios in vitro no se observaron antagonismos entre la tigeciclina y otros antibióticos comúnmente utilizados. En general la tigeciclina es bacteriostática. Con 4 veces la concentración inhibitoria mínima (CIM), se observó una reducción de 2 log en el recuento de colonias con la tigeciclina contra Enterococcus spp., Staphylococcus aureus y Escherichia coli. Sin embargo, la tigeciclina ha demostrado cierta actividad bactericida y se ha observado una reducción de 3 log contra Neisseria gonorrhoeae. La tigeciclina también ha demostrado actividad bactericida contra cepas respiratorias comunes de Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae. Técnicas de dilución: Se emplean los métodos cuantitativos para determinar las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) antibacterianas. Estas CIM proporcionan estimaciones de la susceptibilidad de las bacterias a los antibióticos. Las CIM deben determinarse con un procedimiento estandarizado basado en métodos de dilución (caldo, agar o microdilución) o métodos equivalentes con concentraciones estandarizadas de inóculos y de tigeciclina. En las pruebas por el método de dilución en caldo para microorganismos aerobios, la CIM debe determinarse en medios de prueba frescos ( < 12 horas). Los valores de las CIM deben interpretarse conforme a los criterios señalados en la Tabla 1. Técnicas de difusión: Los métodos cuantitativos que requieren determinación del diámetro de las zonas de inhibición también proporcionan estimaciones reproducibles de la susceptibilidad de las bacterias a los antibióticos. Un método estandarizado de este tipo requiere el empleo de concentraciones estandarizadas de inóculos. Dicho método utiliza discos de papel impregnados con 15 mg de tigeciclina para comprobar la susceptibilidad de los microorganismos a la tigeciclina. La interpretación correlaciona el diámetro obtenido en el disco con la CIM para la tigeciclina. El informe de laboratorio con los resultados de la prueba de susceptibilidad estandarizada en un disco impregnado con 15 mg de tigeciclina deberá interpretarse según los criterios especificados en la Tabla 1.

Un informe de "Sensible" indica que es probable la inhibición del germen si el antibiótico alcanza las concentraciones normalmente alcanzables. Un informe de "Intermedio" indica que el resultado debe considerarse como erróneo y, si el microorganismo no es totalmente sensible a otros fármacos clínicamente factibles, se deberá repetir la prueba. Esta categoría implica una posible aplicabilidad clínica en sitios del organismo en los que el fármaco alcanza concentraciones fisiológicas o en situaciones en las que pueden emplearse dosis altas. Esta categoría también proporciona una zona buffer que impide que pequeños factores técnicos difíciles de controlar causen discrepancias significativas en la interpretación. Un informe de "Resistente" indica que es improbable la inhibición del germen si el antibiótico logra las concentraciones generalmente alcanzables y, por lo tanto, deberá seleccionarse otra terapéutica. Control de calidad: Al igual que con otros métodos de susceptibilidad, es necesario el empleo de microorganismos de control de laboratorio para controlar los aspectos técnicos de los procedimientos estandarizados de laboratorio. El polvo estándar de tigeciclina deberá proporcionar los valores de CIM indicados en la Tabla 2. Cuando se emplea el método de difusión en disco impregnado con 15 mg de tigeciclina, los laboratorios deberán utilizar los criterios de la Tabla 2 para determinar las cepas de control de calidad.

La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográfica y temporalmente para las especies seleccionadas, por lo que es aconsejable obtener información local sobre resistencia, especialmente para el tratamiento de infecciones severas. La información a continuación proporciona sólo una orientación aproximada sobre la probabilidad de que el microorganismo sea o no sensible a la tigeciclina. Susceptibles: Aerobios gram-positivos: Enterococcus avium. Enterococcus casseliflavus. Enterococcus faecalis* (incluye cepas sensibles a la vancomicina). Enterococcus faecalis (incluye cepas resistentes a la vancomicina). Enterococcus faecium (incluye cepas sensibles y resistentes a la vancomicina). Enterococcus gallinarum. Listeria monocytogenes: Staphylococcus aureus* (incluye cepas sensibles y resistentes a la meticilina incluso aislados que soportan marcadores moleculares y de virulencia comúnmente asociados con S. aureus meticilino-resistente extrahospitalario, incluido el elemento SCCmec tipo IV y el gen pvl). Staphylococcus epidermidis (incluye cepas sensibles y resistentes a la meticilina). Staphylococcus haemolyticus. Streptococcus agalactiae*. Streptococcus anginosus* (incluye S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus). Streptococcus pyogenes*. Streptococcus pneumoniae* (aislados sensibles a la penicilina) Streptococcus pneumoniae* (aislados resistentes a la penicilina) Estreptococos del grupo viridans. Aerobios gramnegativos: Complejo Acinetobacter calcoaceticus/ baumannii. Aeromonas hydrophila. Citrobacter freundii*. Citrobacter koseri. Enterobacter aerogenes. Enterobacter cloacae*. Escherichia coli* (incluidas cepas productoras de betalactamasas de espectro extendido [BLEE]) Haemophilus influenzae. Haemophilus parainfluenzae. Klebsiella oxytoca*. Klebsiella pneumoniae* (incluidas cepas productoras de BLEE) Klebsiella pneumoniae (incluidas cepas productoras de AmpC) Legionella pneumophila*. Moraxella catarrhalis*. Neisseria gonorrhoeae. Neisseria meningitidis. Pasteurella multocida. Salmonella enterica serotipo Enteritidis. Salmonella entérica serotipo Paratyphi. Salmonella enterica serotipo Typhi. Salmonella entérica serotipo Typhimurium. Shigella boydii. Shigella dysenteriae. Shigella flexneri. Serratia marcescens. Shigella sonnei. Stenotrophomonas maltophilia. Bacterias anaerobias: Bacteroides fragilis*. Bacteroides distasonis. Bacteroides ovatus. Bacteroides thetaiotaomicron*. Bacteroides uniformis*. Bacteroides vulgatus*. Clostridium difficile. Clostridium perfringens*. Peptostreptococcus spp. Peptostreptococcus micros*. Porphyromonas spp. Prevotella spp. Bacterias atípicas: Chlamydia pneumoniae*. Mycobacterium abscessus. Mycobacterium chelonae. Mycobacterium fortuitum. Mycoplasma pneumoniae*. *Se ha demostrado eficacia clínica frente a aislados sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas. Resistentes: Aerobios gramnegativos: Pseudomonas aeruginosa. Bacterias anaerobias: No se han hallado especies naturales intrínsicamente resistentes a la tigeciclina. Resistencia: No se ha observado resistencia cruzada entre la tigeciclina y otros antibióticos. La tigeciclina es capaz de superar los dos mecanismos principales de resistencia a las tetraciclinas, la protección ribosómica y la bomba de expulsión. En estudios in vitro no se observaron antagonismos entre la tigeciclina y otras clases de antibióticos comúnmente utilizados. Datos de ensayos clínicos sobre eficacia: Infecciones complicadas de piel y faneras: La tigeciclina ha sido evaluada en adultos para el tratamiento de infecciones complicadas de piel y faneras en dos estudios aleatorios, doble ciego, controlados con principios activos, multicéntricos y multinacionales. Estos estudios compararon tigeciclina (dosis inicial IV de 100 mg seguida de 50 mg cada 12 horas) con vancomicina (1g IV cada 12 horas)/aztreonam (2g IV cada 12 horas) durante 5 a 14 días. Se incluyeron pacientes con infecciones complicadas de tejido blando profundo, como infección de heridas y celulitis (≥10 cm, que requerían cirugía/drenaje o con enfermedad subyacente complicada), abscesos mayores, úlceras infectadas y quemaduras. La variable principal de eficacia fue la respuesta clínica en la visita de evaluación de curación en la población co-primaria de pacientes clínicamente evaluables (CE) y por intención de tratamiento clínicamente modificada (ITc-m). Ver Tabla 3.

La Tabla 4 presenta los índices de curación clínica, por microorganismos patógenos, en la evaluación de curación de pacientes microbiológicamente evaluables con infecciones complicadas de piel y faneras.

La tigeciclina no cumplió con los criterios de no-inferioridad en comparación con ertapenem en un estudio de sujetos con infección de pie diabético (Ver Tabla 5). Este fue un estudio aleatorizado, doble ciego, multinacional, multicéntrico, que comparó tigeciclina, (150 mg cada 24 horas) con ertapenem (1 g cada 24 horas, con o sin vancomicina) por 28 días. La variable principal de eficacia fue la respuesta clínica en la evaluación de curación en la población co-primaria de pacientes clínicamente evaluables (CE) y por intención de tratar clínicamente modificada (ITc-m). El margen de no-inferioridad fue de -10% para la diferencia en las tasas de curación entre los 2 tratamientos.

Infecciones complicadas intraabdominales: La tigeciclina ha sido evaluada en adultos para el tratamiento de infecciones complicadas intra- abdominales en dos estudios aleatorios, doble ciego, controlados con principios activos, multicéntricos y multinacionales. Estos estudios compararon tigeciclina (dosis inicial IV de 100 mg seguida de 50 mg cada 12 horas) con imipenem/cilastatina (500 mg IV cada 6 horas) durante 5 a 14 días. Se incluyeron pacientes con diagnósticos complicados como apendicitis, colecistitis, diverticulitis, perforación gástrica/duodenal, absceso intraabdominal, perforación del intestino y peritonitis. La variable principal de eficacia fue la respuesta clínica en la visita de evaluación de curación en la población co-primaria de pacientes microbiológicamente evaluables (ME) y por intención de tratar microbiológicamente modificada (ITm-m). Ver Tabla 6.

La Tabla 7 presenta los índices de curación clínica, por microorganismos patógenos, en la evaluación de curación de pacientes microbiológicamente evaluables con infecciones complicadas intraabdominales.

Neumonía adquirida en la comunidad: La tigeciclina ha sido evaluada en adultos para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con principios activos, multicéntricos y multinacionales (Estudios 308 y 313). Estos estudios compararon tigeciclina (dosis inicial IV de 100 mg seguida de 50 mg cada 12 horas) con levofloxacina (500 mg IV cada 12 ó 24 horas). En uno de los estudios (Estudio 308), después de por lo menos 3 días de tratamiento IV, se permitió cambiar a levofloxacina oral (500 mg diarios) en ambos brazos de tratamiento. La duración total del tratamiento fue de 7 a 14 días. Estos estudios incluyeron pacientes con neumonía adquirida en la comunidad que requerían hospitalización y tratamiento IV. La variable principal de eficacia fue la respuesta clínica en la visita de evaluación de curación en la población co-primaria de pacientes clínicamente evaluables (CE) y por intención de tratar clínicamente modificada (ITc-m). Ver Tabla 8. La Tabla 9 presenta los índices de curación clínica, por microorganismos patógenos, en la evaluación de curación de pacientes microbiológicamente evaluables.



Enterococcus spp. resistentes a la vancomicina (VRE) y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). La tigeciclina ha sido evaluada en adultos para el tratamiento de diversas infecciones serias (infecciones intra-abdominales complicadas, infecciones complicadas de piel y faneras y otras infecciones) debidas a VRE y MRSA en el Estudio 307. El Estudio 307 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con principios activos, multicéntrico y multinacional que comparó tigeciclina (dosis inicial IV de 100 mg seguida de 50 mg cada 12 horas) con vancomicina (1g IV cada 12 horas) para el tratamiento de infecciones debidas a Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) y tigeciclina (dosis inicial IV de 100 mg seguida de 50 mg cada 12 horas) con linezolid (600 mg IV cada 12 horas) para el tratamiento de infecciones debidas a Enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) durante 7 a 28 días. Se incluyeron pacientes con infecciones intra- abdominales complicadas, infecciones complicadas de piel y faneras y otras infecciones. La variable principal de eficacia fue la respuesta clínica en la visita de evaluación de curación en la población co- primaria de pacientes microbiológicamente evaluables (ME) y por intención de tratar microbiológicamente modificada (ITm-m). Ver Tabla 10 para MRSA y Tabla 11 para VRE.



La tigeciclina ha sido evaluada en adultos para el tratamiento de diversas infecciones serias (infecciones intra-abdominales complicadas, infecciones complicadas de piel y faneras, neumonía adquirida en la comunidad y otras infecciones) debidas a microorganismos patógenos gram-negativos resistentes en el Estudio 309. El Estudio 309 fue un estudio abierto, multicéntrico y multinacional que evaluó a la tigeciclina (dosis inicial IV de 100 mg seguida de 50 mg cada 12 horas) para el tratamiento de infecciones debidas a gérmenes gram-negativos resistentes durante 7 a 28 días. Se incluyeron pacientes con infecciones intra- abdominales complicadas, infecciones complicadas de piel y faneras, neumonía adquirida en la comunidad y otras infecciones. La variable principal de eficacia fue la respuesta clínica en la visita de evaluación de curación en la población co-primaria de pacientes microbiológicamente evaluables (ME) y por intención de tratar microbiológicamente modificada (ITm-m). Ver Tabla 12.

Infecciones micobacterianas de crecimiento rápido: En estudios clínicos sin grupos de control y en la experiencia de uso compasivo en 8 países, se administró tigeciclina, junto con otros antibióticos, a 52 pacientes con infecciones micobacterianas de crecimiento rápido (la enfermedad pulmonar por M. abscessus fue la más frecuente). La duración media y mediana del tratamiento fue de aproximadamente 5½ meses y 3 meses, respectivamente (rango: 3 días a aproximadamente 3½ años). Alrededor de la mitad de los pacientes alcanzaron mejoría clínica (es decir, mejoría de signos y síntomas de la enfermedad pulmonar, o cicatrización de heridas, lesiones cutáneas, o de nódulos en la enfermedad diseminada). En alrededor de la mitad de los pacientes se necesitó reducir la dosis o suspender el tratamiento debido a náuseas, vómitos o anorexia. Electrofisiología cardíaca: En un estudio aleatorizado de 4 ramas cruzadas, controlado con placebo en 46 sujetos sanos con una dosis única intravenosa de tigeciclina 50mg o 200mg, no se observaron alteraciones del intervalo QTc. Farmacocinética: La Tabla 13 presenta los parámetros farmacocinéticos medios de la tigeciclina para este régimen posológico después de dosis endovenosas únicas y múltiples. Las infusiones endovenosas de tigeciclina deberán administrarse durante aproximadamente 30 a 60 minutos.

Absorción: La tigeciclina se administra por vía endovenosa y por consiguiente tiene el 100% de biodisponibilidad. Distribución: La unión in vitro de la tigeciclina a las proteínas plasmáticas oscila entre aproximadamente el 71% y 89% en las concentraciones observadas en estudios clínicos (0,1 a 1,0 mg/ml). Los estudios farmacocinéticos en animales y seres humanos demostraron que la tigeciclina se distribuye rápidamente a los tejidos. En ratas que recibieron dosis únicas o múltiples de tigeciclina marcada con C14-tigeciclina, se observó una buena distribución de la radioactividad a la mayoría de los tejidos, con la mayor exposición en huesos, médula ósea, glándula tiroidea, riñón, bazo y glándula salival. En los seres humanos el volumen de distribución de la tigeciclina en estado estable alcanzó un promedio de 500 a 700 litros (7 a 9 litros/kg), lo cual indica que la tigeciclina se distribuye ampliamente por fuera del volumen plasmático y en los tejidos de los seres humanos. Dos estudios examinaron el perfil farmacocinético en estado estable de la tigeciclina en tejidos o humores específicos de voluntarios sanos que recibieron 100 mg de tigeciclina seguidos de 50 mg cada 12 horas. En un estudio de lavado broncoalveolar, el AUC0-12h (134 mg·h/ml) de la tigeciclina en células alveolares fue de aproximadamente 77,5 veces superior que el AUC 0-12h sérica de dichos sujetos y el AUC0-12h (2,28 mg·h/ml) en el líquido epitelial fue de aproximadamente un 32% más elevada que el AUC0-12h sérica. En un estudio de flictenas cutáneas, el AUC0-12h (1,61 mg·h/ml) de la tigeciclina en el líquido contenido en la ampolla fue aproximadamente un 26% inferior que el AUC0-12h sérica de los sujetos. En un estudio de dosis única, se administró 100 mg de tigeciclina a los sujetos antes de la cirugía programada o procedimiento médico para la extracción de tejido. Después de 4 horas de la administración de tigeciclina, se determinaron las concentraciones en tejido en las siguientes muestras tisulares y humorales: vesícula biliar, pulmón, colon, líquido sinovial y hueso. La tigeciclina alcanzó mayores concentraciones en tejidos versus suero en la vesícula biliar (38 veces superior, n=6), pulmón (3,7 veces, n=5), y colon (2,3 veces, n=6). No se ha determinado la concentración de tigeciclina en estos tejidos después de dosis múltiples. Metabolismo: La tigeciclina no se metaboliza en forma extensa. Los estudios in vitro con tigeciclina que emplearon microsomas hepáticos, porciones de hígado y hepatocitos humanos produjeron la formación de sólo mínimas cantidades de metabolitos. En hombres sanos que recibieron C14-tigeciclina, la tigeciclina fue el principal material marcado con C14recuperado en la orina y heces, aunque también se observó presencia de un glucurónido, un metabolito N-acetilo y un epímero de la tigeciclina (cada uno en no más del 10% de la dosis administrada). Eliminación: La recuperación de la radioactividad total en heces y orina luego de la administración de C14-tigeciclina indica que el 59% de la dosis se elimina por excreción biliar/fecal y el 33% se excreta en la orina. En síntesis, la vía principal de eliminación de la tigeciclina es la excreción biliar de tigeciclina inalterada. La glucuronización y la excreción renal de tigeciclina inalterada son vías secundarias. La tigeciclina es un sustrato de la P-gp basado en un estudio in vitro usando una línea celular que sobreexpresa Pgp. Aún no se conoce la contribución potencial de transporte de P-gp mediada por la disposición in vivo de la tigeciclina. Poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: En un estudio que comparó 10 pacientes con disfunción hepática leve (Child Pugh A), 10 pacientes con disfunción hepática moderada (Child Pugh B) y 5 pacientes con disfunción hepática severa (Child Pugh C) contra 23 controles sanos de igual edad y peso, el comportamiento farmacocinético de una dosis única de tigeciclina no se vio alterado en los pacientes con compromiso hepático leve. Sin embargo, el clearance sistémico de la tigeciclina se redujo en un 25% y su vida media se prolongó en un 23% en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B). Además, el clearance sistémico de la tigeciclina se redujo en un 55% y su vida media se prolongó en un 43% en los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C). En base al perfil farmacocinético de la tigeciclina, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child Pugh A y Child Pugh B). Sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C), deberá reducirse la dosis de tigeciclina a 100 mg seguida de 25 mg cada 12 horas. En pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C), se recomienda precaución y monitoreo de la respuesta al tratamiento. (Ver Dosificación, Pacientes con compromiso hepático). Insuficiencia renal: Un estudio de dosis única comparó seis pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina Clcr < 30 ml/min), cuatro pacientes con enfermedad renal terminal que recibieron tigeciclina 2 horas antes de la hemodiálisis, cuatro pacientes con enfermedad renal terminal que recibieron tigeciclina después de la hemodiálisis, y seis controles sanos. El perfil farmacocinético de la tigeciclina no sufrió alteraciones significativas en ninguno de los grupos de pacientes con deterioro renal y la tigeciclina tampoco fue eliminada por la hemodiálisis. No es necesario ajustar la dosis de tigeciclina en pacientes con compromiso renal o en pacientes bajo hemodiálisis. (Ver Dosificación, Pacientes con compromiso renal). Ancianos: No se observaron diferencias farmacocinéticas significativas entre ancianos sanos (n=15, edad 65-75; n=13, edad > 75) y sujetos más jóvenes (n=18) que recibieron una dosis única de 100 mg de tigeciclina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en base a la edad. Niños: No se ha establecido la farmacocinética de la tigeciclina en pacientes menores de 18 años. Sexo: En un análisis combinado de 38 mujeres y 298 hombres que participaron en estudios farmacológicos clínicos, no se observaron diferencias significativas en el clearance medio (±DS) de la tigeciclina entre las mujeres (20,7±6,5 l/h) y los hombres (22,8±8,7 l/h). Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en base al sexo. Raza: En un análisis combinado de 73 sujetos asiáticos, 53 de raza negra, 15 hispanoamericanos, 190 caucásicos y 3 sujetos clasificados como "otros" que participaron en estudios farmacológicos clínicos, no se observaron diferencias significativas en el clearance medio (±DS) de la tigeciclina entre los sujetos asiáticos (28,8±8,8 l/h), negros (23,0±7,8 l/h), hispanoamericanos (24,3±6,5 l/h), caucásicos (22,1±8,9 l/h) y "otros" sujetos (25,0±4,8 l/h). Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en base a la raza. Carcinogenicidad: No se han llevado a cabo estudios durante todo el ciclo vital en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la tigeciclina. Mutagenicidad: No se observó potencial mutagénico ni clastogénico en la siguiente batería de ensayos: ensayo in vitro de aberraciones cromosómicas en células ováricas de hámster chino (CHO), ensayo in vitro de mutación directa en células CHO (locus HGRPT), ensayo in vitro de mutación directa en células de linfoma de ratón, y ensayo in vivo de mutación directa en células de linfoma de ratón, y ensayo in vivo de micronúcleos en ratones. Daño a la fertilidad: La tigeciclina no afectó el apareamiento ni la fertilidad en ratas expuestas hasta 4,7 veces la dosis diaria en seres humanos basada en el AUC. No se observaron efectos relacionados con el compuesto en ovarios o ciclos estruales de ratas hembras expuestas hasta 4,7 veces la dosis diaria en seres humanos basada en el AUC. Otros datos preclínicos: Se ha observado disminución de eritrocitos, reticulocitos, leucocitos y plaquetas, asociada con hipocelularidad de médula ósea, en ratas y perros expuestos a 8,1 veces y 9,8 veces, respectivamente, la dosis diaria de tigeciclina en seres humanos basada en AUC. Estas alteraciones fueron reversibles luego de dos semanas de administración. Se ha asociado la administración endovenosa en bolo de tigeciclina con una respuesta histamínica en estudios preclínicos. Estos efectos se observaron en ratas y perros expuestos a 14,3 y 2,8 veces, respectivamente, la dosis diaria en seres humanos basada en el AUC. No se observaron reacciones de fotosensibilidad en ratas tras la administración de tigeciclina.

Indicaciones.

La tigeciclina está indicada para el tratamiento de las siguientes infecciones causadas por cepas sensibles de los microorganismos citados en los siguientes cuadros clínicos en pacientes adultos. Infecciones complicadas de piel y faneras causadas por Escherichia coli, Enterococcus faecalis (sólo aislados sensibles a la vancomicina), Staphylococcus aureus (aislados sensibles y resistentes a la meticilina), Streptococcus agalactiae, grupo Streptococcus anginosus (incluye S. anginosus, S. intermedius y S. constellatus), Streptococcus pyogenes y Bacteroides fragilis. Infecciones intraabdominales complicadas causadas por Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis (sólo aislados sensibles a la vancomicina), Staphylococcus aureus (sólo aislados sensibles a la meticilina), grupo Streptococcus anginosus (incluye S. anginosus, S. intermedius y S. constellatus), Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens y Peptostreptococcus micros. Neumonía adquirida en la comunidad, causada por Streptococcus pneumoniae (aislados sensibles a penicilina), incluyendo casos con bacteremia concurrente, Haemophilus influenzae (aislados beta-lactamasa negativos) y Legionella pneumophila. TYGACIL no está indicado para el tratamiento de infecciones de pie diabético. Un ensayo clínico no logró demostrar la no-inferioridad de TYGACIL para el tratamiento de infecciones de pie diabético. TYGACIL no está indicado para el tratamiento de la neumonía adquirida en el hospital o neumonía asociada a ventilación. En un ensayo clínico comparativo, se reportó mayor mortalidad y disminución de la eficacia en pacientes tratados con Tygacil (ver Advertencias y Precauciones). Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes al medicamento y mantener la eficacia de éste y otros antibióticos, Tygacil deberá emplearse únicamente para tratar infecciones comprobadas o con alta probabilidad de ser causadas por bacterias sensibles. Una vez obtenido el cultivo y la información de sensibilidad, los mismos deberán ser considerados para determinar o modificar el tratamiento antibacteriano. En ausencia de dichos datos, la epidemiología bacteriana y los patrones de sensibilidad locales, contribuirán para la selección empírica del tratamiento. Deberán obtenerse muestras adecuadas para análisis bacteriológicos a los efectos de aislar e identificar los microorganismos patógenos y determinar su sensibilidad a la tigeciclina. Tygacil puede administrarse como tratamiento empírico inicial antes de conocer los resultados de estos análisis.

Dosificación.

El régimen posológico recomendado de tigeciclina es una dosis inicial de 100 mg, seguido de 50 mg cada 12 horas. Las infusiones intravenosas (IV) de tigeciclina deberán administrarse durante aproximadamente 30 a 60 minutos cada 12 horas. La duración recomendada del tratamiento con tigeciclina para infecciones complicadas de piel y faneras o para infecciones complicadas intraabdominales es de 5 a 14 días. La duración recomendada del tratamiento con tigeciclina para neumonía adquirida en la comunidad es de 7 a 14 días. La duración del tratamiento dependerá de la severidad y localización de la infección y de la evolución clínica y bacteriológica del paciente. Pacientes con compromiso renal: No es necesario ajustar la dosis de tigeciclina en pacientes con compromiso renal o en pacientes bajo hemodiálisis. (Ver Farmacocinética, Insuficiencia renal). Pacientes con compromiso hepático: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con compromiso hepático leve a moderado (Child Pugh A y Child Pugh B). En base al perfil farmacocinético de la tigeciclina en pacientes con compromiso hepático severo (Child Pugh C), deberá modificarse la dosis de tigeciclina a 100 mg seguida de 25 mg cada 12 horas. Se recomienda precaución y monitoreo de la respuesta al tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C). (Ver Farmacocinética, Insuficiencia hepática). Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de la tigeciclina en pacientes menores de 18 años y, por lo tanto, no se recomienda su administración en estos pacientes, a menos que no haya fármacos antibacterianos alternativos disponibles (Ver Advertencias). Bajo estas circunstancias, se sugieren las siguientes dosis: Los pacientes pediátricos entre 8 y 11 años deben recibir 1,2 mg/kg de tigeciclina cada 12 horas por vía intravenosa a una dosis máxima de 50 mg de tigeciclina cada 12 horas. Los pacientes pediátricos entre 12 y 17 años deben recibir 50 mg de tigeciclina cada 12 horas. Las dosis pediátricas propuestas de tigeciclina fueron escogidos sobre la base de las exposiciones observadas en ensayos farmacocinéticos, que incluyeron un número pequeño de pacientes pediátricos. Ancianos: En el análisis conjunto de 3.900 sujetos que recibieron tigeciclina en estudios clínicos de Fase 3 y 4, 1026 tenían 65 años o más. De éstos, 419 tenían 75 años o más. No se observaron diferencias de seguridad entre estos sujetos, y sujetos más jóvenes. No se requieren ajustes posológicos en los ancianos. (Ver Empleo geriátrico). Raza y sexo: No se requieren ajustes posológicos en base a la raza o sexo. (Ver Farmacocinética). Forma de administración: Infusión endovenosa. Preparacion: El polvo liofilizado debe reconstituirse con 5,3 ml de solución parenteral de cloruro de sodio al 0,9%, USP o solución parenteral de dextrosa al 5%, USP o solución parenteral de Ringer-lactato USP para obtener una concentración de 10 mg/ml de tigeciclina. El frasco ampolla deberá moverse suavemente hasta que el polvo se disuelva. Extraer 5 ml de la solución reconstituida del frasco ampolla y agregarlos a una bolsa IV de 100 ml para infusión. Para la preparación de una dosis de 100 mg, emplear dos frascos ampolla para la reconstitución agregándolos a una bolsa IV de 100 ml. (Nota: El frasco ampolla contiene un 6% de excedente. Por lo tanto, 5 ml de solución reconstituida equivalen a 50 mg del medicamento). La solución reconstituida debe ser de color amarillo a naranja, de lo contrario, deberá descartarse. Los productos parenterales deben ser inspeccionados visualmente por partículas y decoloración (por ejemplo, verde o negro) antes de su administración cuando la solución y el envase lo permitan. Una vez reconstituida, la tigeciclina puede conservarse a temperatura ambiente por 24 horas (hasta 6 horas en el frasco ampolla y el tiempo restante en la bolsa IV). La tigeciclina mezclada con solución parenteral de cloruro de sodio 0.9%, USP o solución parenteral de dextrosa 5% USP, también puede conservarse en la heladera entre 2°C y 8°C durante 48 horas después de la transferencia inmediata de la solución reconstituida a la bolsa IV. La tigeciclina puede administrarse por vía endovenosa a través de una línea dedicada o un sitio en Y. Si se utiliza la misma línea intravenosa para la infusión sucesiva de varios medicamentos, deberá enjuagarse la línea antes y después de la infusión de tigeciclina con solución parenteral de cloruro de sodio al 0,9% USP, o de dextrosa al 5% USP. La inyección deberá prepararse con una solución para infusión compatible con tigeciclina o con cualquier otro medicamento o medicamentos administrados a través de esta línea en común. (Ver Compatibilidad).

Contraindicaciones.

La administración de tigeciclina está contraindicada en pacientes con conocida hipersensibilidad a la tigeciclina.

Reacciones adversas.

La incidencia prevista de reacciones adversas se clasificó en las siguientes categorías de frecuencia del Consejo para la Organización Internacional de Ciencias Médicas (CIOMS): Muy comunes: ≥10% Comunes: ≥1% y < 10% Infrecuentes: ≥0,1% y < 1%. Raras: ≥0,01% y < 0,1% Muy raras: < 0,01%. Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes que recibieron tigeciclina:

En un análisis combinado del total de los 13 estudios de Fase 3 y 4 que incluyeron agentes comparativos, se produjeron decesos en el 4.0% (150/3788) de los pacientes tratados con tigeciclina y en el 3,0% (110/3646) de los pacientes tratados con drogas comparativas. En un análisis combinado de estos estudios, la diferencia en el riesgo de mortalidad por todas las causas fue de 0,9% (IC 95% de 0,1; 1,8) entre los pacientes tratados con tigeciclina y los tratados con agentes comparativos. En un análisis combinado de estos estudios, basado en un modelo de efectos aleatorios por ponderación de estudios, la diferencia del riesgo ajustado por todas las causas fue de 0,6% (IC95%: 0,1; 1,2) entre los pacientes tratados con tigeciclina y los tratados con agentes comparativos. No se observaron diferencias significativas entre los tratamientos por tipo de infección (Ver Tabla 14). No se ha establecido la causa del desequilibrio. En general, los decesos fueron el resultado de empeoramiento de la infección o complicaciones de la infección o comorbilidades subyacentes.

Las reacciones adversas más comunes emergentes del tratamiento en pacientes tratados con tigeciclina fueron: náuseas 29,9% (19,3% leves; 9,2% moderadas; 1,4% severas) y vómitos 19,9% (12,1% leves; 6,8% moderados; 1,1% severos). En general, las náuseas o los vómitos se produjeron al comienzo del tratamiento (días 1-2). La suspensión del tratamiento con tigeciclina estuvo más frecuentemente asociada con náuseas (1,6%) y vómitos (1,3%).

Precauciones.

Generales: Se recomienda precaución cuando se considere la monoterapia con Tygacil en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas secundarias a perforación intestinal clínicamente evidente. En estudios de Fase 3 y 4 en infecciones intraabdominales complicadas (n=2775), 140/13832 pacientes tratados con Tigeciclina y 142/1393 pacientes tratados con el comparador, presentaron perforaciones intestinales. De estos sujetos, 8/140 tratados con tigeciclina y 8/142 tratados con el comparador, desarrollaron sepsis/shock séptico. La relación de este resultado con el tratamiento no pudo ser establecida. Se han registrado casos aislados de disfunción hepática significativa e insuficiencia hepática en pacientes tratados con tigeciclina. Los antibióticos de la clase de las glicilciclinas son estructuralmente similares a los antibióticos tetraciclínicos y pueden tener efectos adversos similares. Tales efectos pueden incluir: fotosensibilidad, seudotumor cerebral, y acción antianabólica (que ha derivado en elevación de urea en sangre, azoemia, acidosis e hiperfosfatemia). Se ha registrado (en forma infrecuente) pancreatitis aguda, que puede ser mortal, asociada con el tratamiento con tigeciclina (Ver Reacciones adversas). Deberá considerarse el diagnóstico de pancreatitis aguda en pacientes tratados con tigeciclina que desarrollen signos/síntomas clínicos o anormalidades de laboratorio indicativos de pancreatitis aguda. Se han informado casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos de pancreatitis. Los pacientes habitualmente mejoran con la suspensión de la tigeciclina. Deberá considerarse la suspensión del tratamiento con tigeciclina en los casos en que se sospeche desarrollo de pancreatitis. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la tigeciclina en pacientes con neumonía intrahospitalaria. En un estudio en pacientes con neumonía intrahospitalaria, se distribuyó al azar a los pacientes para recibir tigeciclina (una dosis inicial de 100 mg y luego 50 mg cada 12 horas) o un agente comparativo. Además, se permitió a los pacientes recibir tratamiento coadyuvante especificado. El sub-grupo de pacientes con neumonía asociada a ventilación mecánica que recibió tigeciclina presentó índices de curación inferiores (47,9% versus 70,1% en la población clínicamente evaluable) y mayor mortalidad (25/131 [19,1%] versus 15/122 [12,3%]) que los grupos comparativos. De aquellos pacientes con neumonía asociada a ventilación mecánica y bacteremia en la evaluación basal, los que recibieron tigeciclina presentaron mayor mortalidad (9/18 [50,0%] versus 1/13 [7,7%] que los grupos comparativos. Al igual que con otros antibióticos, el empleo de este medicamento puede provocar crecimiento excesivo de microorganismos no susceptibles resistentes, incluidos los hongos. Se deberá controlar cuidadosamente a los pacientes durante el tratamiento. En caso de sobreinfecciones, se deberán instituir las medidas adecuadas. Embarazo: La tigeciclina puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Los resultados de los estudios en animales indican que la tigeciclina cruza la barrera placentaria y se detecta en tejidos fetales. Se ha observado disminución del peso fetal en ratas y conejos (con retardos asociados en la osificación) y pérdida fetal en conejos con la tigeciclina. La tigeciclina no demostró ser teratógena en ratas o conejos. En estudios preclínicos de seguridad, la tigeciclina marcada con C14 cruzó la placenta, siendo detectada en tejidos y estructuras óseas fetales. La administración de tigeciclina estuvo asociada con reducciones leves en el peso fetal y mayor incidencia de anomalías esqueléticas menores (retardos en la osificación) en ratas y conejos expuestos a 4,7 y 1,1 veces la dosis diaria en seres humanos basada en el AUC, respectivamente. En dosificaciones de mínima toxicidad materna, se observó una mayor incidencia de pérdida

fetal en conejos expuestos a 1,1 veces la dosis diaria en seres humanos basada en el AUC. No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados con tigeciclina en mujeres embarazadas. La tigeciclina debe administrarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. No se ha evaluado la administración de tigeciclina durante el trabajo de parto y el parto. Lactancia: Los resultados de los estudios en animales con tigeciclina marcada con C14 indican que la tigeciclina se excreta rápidamente a través de la leche de ratas amamantando. De acuerdo con la limitada biodisponibilidad oral de la tigeciclina, la exposición sistémica a la tigeciclina en la cría lactante como resultado de la exposición a través de la leche materna, es mínima o nula. No se sabe si la tigeciclina se excreta en la leche materna en seres humanos. Debido a que muchas drogas pasan a la leche materna, se recomienda precaución al administrar tigeciclina a mujeres en período de lactancia. (Ver Advertencias). Empleo en pediatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia de la tigeciclina en pacientes menores de 18 años. Por lo tanto, no se recomienda su administración en pacientes menores de 18 años. (Ver Advertencias). Empleo en geriatría: Del total de sujetos que recibieron tigeciclina en los estudios clínicos de Fase 3 (n= 2514), 664 eran de 65 o más años y 288 de 75 años o mayores. Si bien no se observaron diferencias globales inesperadas en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y los sujetos más jóvenes, no debe excluirse la posibilidad de una mayor sensibilidad a los eventos adversos en algunos ancianos.

Advertencias.

Se ha observado un aumento de la mortalidad por todas las causas en los estudios clínicos de fase 3 y 4 en pacientes tratados con tigeciclina versus pacientes tratados con agentes comparativos. En un análisis combinado del total de los 13 estudios de fase 3 y 4 que incluyeron un agente comparativo, se produjeron decesos en el 4,0% (150/3788) de los pacientes que recibieron tigeciclina y en el 3,0% (110/3646) de los pacientes que recibieron agentes comparativos con una diferencia de riesgo no ajustado de 0,9% (IC95%: 0,1;1,8). En un análisis combinados de estos estudios, basado en un modelo de efectos aleatorios por ponderación de estudios, la diferencia del riesgo ajustado por todas las causas fue de 0,6% (IC95%: 0,1; 1,2) entre los pacientes tratados con tigeciclina y los tratados con agentes comparativos. No se ha establecido la causa de este aumento. Deberá tenerse en cuenta este aumento por todas las causas al seleccionar entre las opciones de tratamiento (Ver Precauciones y Reacciones Adversas). Se han informado reacciones anafilácticas/anafilactoides con casi todos los antibióticos, incluida la tigeciclina, que pueden representar riesgo de vida. Los antibióticos de la clase de las glicilciclinas son estructuralmente similares a los antibióticos tetraciclínicos. En consecuencia, la tigeciclina debe administrarse con precaución en pacientes con conocida hipersensibilidad a las tetraciclinas. Los resultados de los estudios con Tygacil en ratas demostraron decoloración ósea. La tigeciclina puede asociarse con decoloración permanente de los dientes en humanos durante el desarrollo dentario. La colitis seudomembranosa ha sido asociada con casi todos los antibióticos y su severidad puede variar desde leve hasta poner en peligro la vida. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea tras la administración de agentes antibacterianos.

Interacciones.

En un estudio de interacción farmacológica se coadministró tigeciclina (100 mg seguidos por 50 mg cada 12 horas) y digoxina (0,5 mg seguido por 0,25 mg cada 24 horas) a sujetos sanos. La tigeciclina redujo levemente la Cmáx de la digoxina en un 13% pero no alteró el AUC o el clearance de la digoxina. Esta pequeña variación en la Cmáx no alteró los efectos farmacodinámicos de equilibrio de la digoxina según lo determinado por la modificación en los intervalos del ECG. Además, la digoxina no alteró el perfil farmacocinético de la tigeciclina. En consecuencia, no se requiere ajuste posológico cuando la tigeciclina se administre con la digoxina. La administración concomitante de tigeciclina (100 mg seguidos por 50 mg cada 12 horas) y warfarina (dosis única de 25 mg) a sujetos sanos redujo el clearance de R-warfarina y S-warfarina en un 40% y 23% y aumentó el AUC en un 68% y 29%, respectivamente. La tigeciclina no alteró significativamente los efectos de la warfarina sobre el aumento del índice internacional normalizado. Además, la warfarina no alteró el perfil farmacocinético de la tigeciclina. Sin embargo, deberán realizarse controles del tiempo de protrombina u otras pruebas adecuadas de anticoagulación si se administra tigeciclina con warfarina. Los estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos indican que la tigeciclina no inhibe el metabolismo mediado por ninguna de las siguientes 6 isoformas del citocromo CYP450: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Por lo tanto, no es de esperar que la tigeciclina altere el metabolismo de drogas metabolizadas por estas enzimas. Además, debido a que la tigeciclina no es metabolizada en forma extensa, no es de esperar que su clearance se vea afectado por drogas que inhiben o inducen la actividad de estas isoformas CYP450. Estudios in vitro con células Caco-2 indican que la tigeciclina no inhibe el flujo de digoxina, lo que sugiere que la tigeciclina no es un (P-gp) inhibidor de la P-glicoproteína. Esta información in vitro es consistente con la falta de efecto de la tigeciclina en el clearance de digoxina que se observa con el fármaco in vivo en el estudio de interacción, descripto anteriormente. La tigeciclina es un sustrato de la P-gp basado a un estudio in vitro usando una línea celular que sobreexpresa P-gp. La contribución potencial de transporte de P-gp mediada por la disposición in vivo de tigeciclina, no se conoce. La administración concomitante de inhibidores de la gp P-gp (por ejemplo, ketoconazol o ciclosporina) o inductores de la P-gp (por ejemplo, rifampicina) podrían afectar la farmacocinética de tigeciclina. La administración concomitante de antibióticos y anticonceptivos orales puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales. Interferencia con pruebas de laboratorio y diagnósticas: No se han informado interacciones farmacológicas con las pruebas de laboratorio. Abuso y Dependencia: No se ha demostrado abuso ni dependencia del fármaco, considerándose improbables. Efectos en la capacidad de manejar vehículos y operar maquinarias: La tigeciclina puede provocar mareos (Ver Reacciones Adversas), lo cual podría afectar la capacidad para manejar vehículos y/u operar maquinarias.

Compatibilidad.

Las soluciones intravenosas compatibles incluyen: solución parenteral de cloruro de sodio al 0,9%, USP, solución parenteral de dextrosa al 5%, USP y solución parenteral de Ringer-lactato, USP. La tigeciclina es compatible con los siguientes medicamentos o diluyentes cuando se utiliza con solución parenteral de cloruro de sodio al 0.9%,USP o solución parenteral de dextrosa al 5%, USP y se administra simultáneamente a través de la misma línea: amicacina, dobutamina, clorhidrato de dopamina, gentamicina, haloperidol, Ringer-lactato, clorhidrato de lidocaína, metoclopramida, morfina, norepinefrina, piperacilina/tazobactam (formulación con EDTA), cloruro de potasio, propofol, clorhidrato de ranitidina, teofilina y tobramicina. Los siguientes medicamentos no deben administrarse simultáneamente a través de la misma línea con tigeciclina: anfotericina B, anfotericina B complejo lipídico y diazepam, esomeprazol y omeprazol.

Conservación.

Antes de reconstituir: Conservar a temperatura ambiente entre 20°C y 25°C. Después de reconstituido: La tigeciclina puede conservarse a temperatura ambiente por 24 horas (hasta 6 horas en el frasco ampolla y el tiempo restante en la bolsa IV). La tigeciclina mezclada con solución parenteral de cloruro de sodio al 0.9%, USP o solución parenteral de dextrosa al 5%, USP también puede conservarse en la heladera entre 2°C y 8°C durante 48 horas después de la transferencia inmediata de la solución a la bolsa IV. La solución reconstituida debe transferirse y diluirse luego para infusión I.V.

Sobredosificación.

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con tigeciclina. La administración endovenosa de tigeciclina en una dosis única de 300 mg durante 60 minutos a voluntarios sanos produjo una mayor incidencia de náuseas y vómitos. En estudios de toxicidad de dosis únicas IV llevados a cabo con tigeciclina en ratones, la dosis letal media (DL50) estimada fue de 124 mg/kg en machos y de 98 mg/kg en hembras. En ratas, la DL50 estimada fue de 106 mg/kg para ambos sexos. La tigeciclina no es eliminada en cantidades significativas por hemodiálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con alguno de los Centros de Toxicología del país. Entre otros: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/658-7777. Hospital de Pediatría "Dr. Garrahan" (011) 4943-1455.

Presentación.

Estuche que contiene 10 frascos ampolla.

Revisión.

Mayo 2017. LPD: 03/Abr/2014.

Principios Activos de Tygacil

Laboratorio que produce Tygacil