TRIXACAR®

GADOR

Modulador del CFTR (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística).

Composición.

Cada comprimido recubierto naranja de Elexacaftor / Tezacaftor/ Ivacaftor contiene: Elexacaftor 100,000 mg, Tezacaftor 50,000 mg, Ivacaftor 75,000 mg. Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa 12,500 mg, Lauril sulfato de sodio 23,731 mg, Hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato 0,469 mg, Polivinipirrolidona 14,700 mg, Croscarmelosa sódica 29,400 mg, Celulosa microcristalina PH 101 106,800 mg, Celulosa microcristalina PH 102 73,900 mg, Estearato de magnesio vegetal 3,500 mg, Hidroxipropilmetilcelulosa 5,600 mg, Triacetina 1,155 mg, Dióxido de titanio 2,133 mg, Óxido de hierro Amarillo (CI N° 77492) 0,090 mg, Óxido de hierro rojo (CI N° 77491) 0,022 mg, Carboximetilcelulosa sódica 0,485 mg, Maltodextrina 0,188 mg Dextrosa monohidrato 0,152 mg, Pigmento perlado con base de mica (CI 77019/CI 77891) 0,100 mg, Lecitina 0,075 mg. Cada comprimido recubierto celeste de Ivacaftor contiene: Ivacaftor 150 mg. Excipientes: Laurilsulfato de sodio 6,5875 mg, Hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato 36,5625 mg, Croscarmelosa sódica 33,900 mg, Celulosa microcristalina PH101 107,605 mg, Polivinilpirrolidona 28,25 mg, Celulosa microcristalina PH102 80,88 mg, Estearato de magnesio vegetal 6,215 mg, Indigotina laca aluminica 0,008 mg, Alcohol polivinílico 5,997 mg, Dióxido de Titanio 3,748 mg, Polietilenglicol 3,028 mg, Talco 2,219 mg, Carboximetilcelulosa Sódica 0,485 mg, Maltodextrina 0,188 mg, Dextrosa Monohidrato 0,152 mg Pigmento perlado con base de mica (CI 77019/CI 77891) 0,100 mg, Lecitina 0,075 mg.

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Farmacología.

Mecanismo de acción: Elexacaftor y tezacaftor, son correctores que se unen a diferentes sitios en la proteína CFTR y tienen un efecto aditivo que facilita el procesamiento y el tráfico celular de mutaciones selectas de CFTR (incluida F508del-CFTR) para aumentar la cantidad de proteína CFTR suministrada a la superficie celular en comparación con cualquiera de las moléculas solas. Ivacaftor potencia la probabilidad de apertura del canal (o activación) de la proteína CFTR en la superficie celular. El efecto combinado de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor es un aumento de la cantidad y la función del CFTR en la superficie celular, dando por resultado una mayor actividad de CFTR medida por el transporte de cloruro mediado por CFTR. Estudio de transporte de cloruro de CFTR en células tiroideas de ratas de Fischer (FRT) que expresan la mutación de CFTR: La respuesta a elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor en relación al transporte de cloruro de la proteína CFTR mutada fue determinada en estudios de electrofisiología con cámara Ussing usando un panel de líneas celulares FRT transfectadas con mutaciones individuales de CFTR. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor aumentó el transporte de cloruro en células FRT que expresan mutaciones de CFTR que dan por resultado que la proteína CFTR llegue a la superficie celular. El umbral de respuesta de transporte de cloruro de CFTR in vitro se especificó como un aumento neto de al menos 10% del valor normal con respecto al inicio, ya que dicho valor es predictivo del beneficio clínico o de lo que se espera razonablemente pueda predecir beneficio clínico. Con respecto a las mutaciones individuales, la magnitud del cambio neto con respecto al valor inicial en el transporte de cloruro mediado por CFTR in vitro no está correlacionado con la magnitud de la respuesta clínica. La Tabla 1 incluye mutaciones de CFTR que presentaron respuesta en base a datos in vitro en células FRT que indican que elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor aumenta el transporte de cloruro en al menos 10% del valor normal con respecto al valor inicial.

Farmacodinamia: Evaluación del cloruro en el sudor: En un estudio en pacientes con una mutación F508del en un alelo y una mutación en el segundo alelo que da por resultado o bien ausencia proteína CFTR o bien una proteína que no responde a ivacaftor ni a tezacaftor/ivacaftor, se observó una reducción del cloruro en el sudor desde el valor inicial en la semana 4 y que se mantuvo durante el período de tratamiento de 24 semanas. En otro estudio con pacientes homocigotas para la mutación F508del, se observó una reducción del cloruro en el sudor desde el valor inicial en la semana 4. En el estudio con pacientes de 6 a menos de 12 años de edad, homocigotas para la mutación F508del o heterocigotas para la mutación F508del y una mutación en el segundo alelo que no produce proteína CFTR o que produce una proteína CFTR sin respuesta a ivacaftor ni a tezacaftor/ivacaftor, la media del cambio absoluto en el cloruro sudoral desde el inicio hasta la semana 24 fue de -60,9 mmol/L (CI (Confidence Interval, intervalo de confianza) del 95 %: -63,7, -58,2). Electrofisiología cardíaca A una dosis de hasta 2 veces la dosis máxima recomendada de elexacaftor y 3 veces la dosis máxima recomendada de tezacaftor e ivacaftor, no se prolongó el intervalo QT/QTc en sujetos sanos en ningún grado clínicamente relevante. Propiedades farmacocinéticas de relevancia clínica: La farmacocinética de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor es similar entre sujetos adultos sanos y pacientes con FQ. Los parámetros farmacocinéticos para elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor en pacientes con FQ de 12 o más años de edad se muestran en la Tabla 2.

Poblaciones especiales: Población pediátrica: Pacientes pediátricos de 6 a menos de 12 años de edad: Las exposiciones de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor observadas en pacientes de 6 a menos de 12 años, según la determinación que utiliza el análisis PK poblacional, se presentan por grupo etario y dosis administrada en la Tabla 3. Las exposiciones de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor en esta población de pacientes están dentro del rango observado en pacientes con 12 y más años de edad.

Pacientes pediátricos de 12 a menos de 18 años de edad: Las siguientes conclusiones acerca de las exposiciones entre los adultos y la población pediátrica se basan en análisis farmacocinéticos (PK) de la población. Después de la administración oral de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor a pacientes de 12 a menos de 18 años de edad (elexacaftor 200 mg una vez por día/tezacaftor 100 mg una vez por día / ivacaftor 150 mg cada 12 horas), la media (SD) de AUCss fue de 147 (36,8) mcgh/ mL 88,8 (21,8) mcgh/mL y 10,6 (3,35) mcgh/mL, respectivamente, para elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor, similar a AUCss en pacientes adultos. Pacientes con insuficiencia renal: La excreción renal de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor es mínima. No se ha estudiado elexacaftor sólo o en combinación con tezacaftor e ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) < 30 mL/min/1,73 m2) o con enfermedad renal terminal. En base a análisis farmacocinéticos de la población, la depuración de elexacaftor y tezacaftor fue similar en pacientes con insuficiencia renal leve (eGFR 60 a < 90 mL/min/1,73 m2) o moderada (eGFR 30 a < 60 mL/min/1,73 m2) en comparación con pacientes con función renal normal (ver Uso en Poblaciones Especiales). Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha estudiado elexacaftor sólo o en combinación con tezacaftor e ivacaftor en sujetos con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C, puntaje de 10-15). En un estudio clínico, después de múltiples dosis de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor durante 10 días, los sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntaje de 7 a 9) tenían una AUC 25% mayor y una Cmáx 12% mayor para elexacaftor, una AUC 73% mayor y una Cmáx 70% mayor para M23-ELX, una AUC 36% mayor y una Cmáx 24% mayor para elexacaftor y M23-ELX combinados, una AUC 20% mayor pero una Cmáx similar para tezacaftor y una AUC 1,5 veces mayor y una Cmáx 10% mayor para ivacaftor en comparación con sujetos sanos comparables demográficamente. (ver Dosificación, Uso en Poblaciones Especiales). Tezacaftor e ivacaftor: Después de múltiples dosis de tezacaftor e ivacaftor durante 10 días, los sujetos con función hepática moderadamente deteriorada tuvieron una AUC aproximadamente 36% mayor y una Cmáx. 10% mayor para tezacaftor, y una AUC 1,5 veces mayor, pero una Cmáx. similar para ivacaftor en comparación con los sujetos sanos con características demográficas coincidentes. Ivacaftor: En un estudio con ivacaftor sólo, los sujetos con función hepática moderadamente deteriorada tenían una Cmáx de ivacaftor similar, pero una AUC0-inf de ivacaftor aproximadamente 2,0 veces mayor en comparación con los sujetos sanos con características demográficas coincidentes. Pacientes de sexo masculino y femenino: En base a los análisis farmacocinéticos de población, las exposiciones de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor son similares en hombres y mujeres.

Indicaciones.

TRIXACAR® está indicado para el tratamiento de la fibrosis quística (FQ) en pacientes adultos y pediátricos a partir de los de 6 años de edad y con un peso de 30kg o mas, que tienen al menos una mutación F508del en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) o una mutación en el gen CFTR que responde según los datos in vitro (ver Farmacología). En caso de desconocerse el genotipo de un paciente, debe efectuarse un análisis de mutaciones del gen de la FQ para confirmar la presencia de al menos una mutación F508del o una mutación que responde según los datos in vitro.

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Dosificación.

Información de la dosificación en adultos y pacientes pediátricos a partir de los de 6 años de edad y con un peso de 30kg o más. La dosis recomendada es de dos comprimidos naranjas (cada uno contiene elexacaftor 100 mg, tezacaftor 50 mg e ivacaftor 75 mg) tomados por la mañana y un comprimido celeste de ivacaftor (con ivacaftor 150 mg) tomado por la noche, separados por aproximadamente 12 horas. TRIXACAR® es para uso oral. Indicar a los pacientes que traguen los comprimidos enteros. TRIXACAR® debe tomarse con alimentos con contenido graso. Ejemplos de alimentos que contienen grasa son aquellos preparados con manteca o aceites o aquellos que contienen huevos, quesos, nueces, leche entera, o carnes. Evitar alimentos o bebidas que contengan pomelo durante el tratamiento con TRIXACAR®. (ver Farmacología). Ajustes de la dosis: Dosis omitidas: Si pasaron 6 horas o menos desde la dosis omitida de la mañana o de la noche, el paciente debe tomar la dosis omitida tan pronto como sea posible y continuar con el cronograma original. Si pasaron más de 6 horas desde: La dosis omitida de la mañana, el paciente debe tomar la dosis omitida tan pronto como sea posible y no debe tomar la dosis de la noche. La siguiente dosis programada de la mañana debe tomarse a la hora habitual. La dosis omitida de la noche, el paciente no debe tomar la dosis omitida. La siguiente dosis programada de la mañana debe tomarse a la hora habitual. No se deben tomar la dosis de la mañana y de la noche al mismo tiempo. Posología en poblaciones especiales: Ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática: No se recomienda un ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) (Ver Uso en Poblaciones específicas y Propiedades farmacológicas). Ver tabla 4. Las pruebas de laboratorio de la función hepática deberán monitorearse atentamente (ver Advertencias). No se recomienda el tratamiento para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B). El uso de TRIXACAR® en pacientes con insuficiencia hepática moderada solo debe considerarse cuando hay una necesidad evidente y el beneficio supere el riesgo. Si se usa TRIXACAR® debe usarse con precaución y con una dosis reducida (ver Tabla 4) (Ver uso en Poblaciones específicas y Farmacología). Las pruebas de laboratorio de la función hepática deben monitorearse atentamente (ver Advertencias). Elexacftor/tezacaftor/ivacaftor no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C), pero se prevé que la exposición sea mayor que en pacientes con insuficiencia hepática moderada. TRIXACAR® no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Ajuste de dosis para pacientes que toman fármacos que son inhibidores de la CYP3A La Tabla 5 describe la modificación recomendada de la dosis para TRIXACAR® cuando se coadministra con inhibidores potentes de la CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina) o moderados (por ejemplo, fluconazol, eritromicina). Evitar alimentos o bebidas que contengan pomelo durante el tratamiento con TRIXACAR® (ver Advertencias. Interacciones con otros Fármacos, Farmacología).



Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a algunos de los principios activos o algunos de los excipientes.

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Reacciones adversas.

Las siguientes reacciones adversas se comentan con mayores detalles en otras secciones del prospecto: Elevaciones de las pruebas de función hepática (ver Advertencias). Cataratas (ver Advertencias) Experiencia en estudios clínicos: Como los estudios clínicos se realizan bajo condiciones que varían ampliamente, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden ser comparadas directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. El perfil de seguridad general de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor se basa en datos de 510 pacientes con FQ de 12 o más años de edad en dos estudios, doble ciego, controlados, con tratamientos de 24 semanas y 4 semanas de duración (estudios 1 y 2). Los pacientes elegibles también podían participar en un estudio abierto de extensión de seguridad (hasta 96 semanas de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor). En los dos estudios controlados, un total de 257 pacientes de 12 o más años de edad recibieron al menos una dosis de elexacaftor/ tezacaftor/ ivacaftor. Además, también se llevaron a cabo los siguientes estudios clínicos (ver Uso en Poblaciones Especiales y Farmacología). Un estudio abierto de 24 semanas de duración en 66 pacientes con FQ desde 6 hasta menos de 12 años de edad, que eran homocigotas para la mutación F508del o heterocigotas para la mutación F508del y una mutación en el segundo alelo que trae como resultado ya sea ausencia de proteína CFTR o una proteína CFTR sin respuesta a ivacaftor y a tezacaftor/ivacaftor (Estudio 3). En el estudio 1, la proporción de pacientes que discontinuaron la administración del fármaco del estudio prematuramente debido a eventos adversos fue de 1% para los pacientes tratados con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor y 0% para los pacientes tratados con placebo. En el estudio 1, las reacciones adversas graves que ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes tratados con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor comparado con el placebo fueron erupción (1% vs. < 1%) e influenza (1% vs. 0%). No hubo muertes en los estudios 1, 2 y 3. La Tabla 8 muestra las reacciones adversas que ocurrieron en ≥5% de los pacientes tratados con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor y con una frecuencia mayor que con placebo en ≥1% en el estudio controlado con placebo de grupos paralelos, que duró 24 semanas (estudio 1).

Las reacciones adversas adicionales que ocurrieron en pacientes tratados con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor con una frecuencia de 2 a < 5% y con mayor frecuencia que con placebo en ≥1% incluyen las siguientes: flatulencia, distensión abdominal, conjuntivitis, faringitis, infección de las vías respiratorias, amigdalitis, infección de las vías urinarias, aumento de la proteína c-reactiva, hipoglucemia, mareos, dismenorrea, acné, eczema y prurito. El perfil de seguridad para los pacientes con FQ inscriptos en el estudio 2 y el estudio 3 fue similar al observado en el estudio 1. Eventos eruptivos: En el estudio 1, la incidencia general de los eventos eruptivos fue del 10% en pacientes tratados con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor y del 5% en pacientes tratados con placebo (ver Tabla 8). La incidencia de los eventos eruptivos fue mayor en las pacientes mujeres tratadas con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (16%) que en los pacientes hombres tratados con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (5%). Los anticonceptivos hormonales pueden tener un rol en la aparición de la erupción. Para las pacientes que toman anticonceptivos hormonales y que desarrollan erupción, debe considerarse la interrupción de TRIXACAR® y de los anticonceptivos hormonales. Después de la resolución de la erupción, debe considerarse reanudar la administración de TRIXACAR® sin los anticonceptivos hormonales. Si no reaparece la erupción, se puede considerar reiniciar la toma de los anticonceptivos hormonales. Anomalías de laboratorio y signos vitales: Elevaciones de las pruebas de función hepática: En el estudio 1, la incidencia de un valor máximo de transaminasas (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 veces el ULN fue del 1%, 2% y 8% en pacientes tratados con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor y del 1%, 1% y 5% en pacientes tratados con placebo. La incidencia de reacciones adversas de elevaciones de las transaminasas (AST y/o ALT) fue del 11% en pacientes tratados con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor y del 4% en los pacientes tratados con placebo. En el estudio 1, la incidencia de una elevación máxima de la bilirrubina total > 2 veces el ULN fue del 4% en pacientes tratados con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor y de < 1% en los pacientes tratados con placebo. Se observaron elevaciones máximas de la bilirrubina indirecta y directa > 1,5 veces el ULN en el 11% y el 3% de los pacientes tratados con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, respectivamente. Ningún paciente tratado con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor desarrolló una elevación máxima de la bilirrubina directa > 2 veces el ULN. Durante el estudio 3, en los pacientes de 6 a menos de 12 años de edad, la incidencia de transaminasas máximas (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 veces el ULN fue del 0 %, 1,5 % y 10,6 % respectivamente. Los pacientes que no fueron tratados con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor tuvieron elevación de transaminasa > 3 veces el ULN asociada con elevación de bilirrubina total de 2 veces el ULN o discontinuaron el tratamiento a causa de las elevaciones de transaminasas. Creatina fosfoquinasa elevada En el estudio 1, la incidencia de una elevación máxima de la creatina fosfoquinasa > 5 veces el ULN, fue del 10% en pacientes tratados con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor y del 5% en los pacientes tratados con placebo. Entre los pacientes tratados con elexacaftor/tezacaftor/ ivacaftor con una elevación de la creatina fosfoquinasa > 5 veces el ULN, el 14% (3/21) requirió la interrupción del tratamiento y ninguno discontinuó el tratamiento. Aumento de la presión arterial En el estudio 1, el aumento máximo desde el inicio en la media de la presión arterial sistólica y diastólica fue de 3,5 mmHg y de 1,9 mmHg, respectivamente, para los pacientes tratados con elexacaftor/ tezacaftor/ivacaftor (valor inicial: 113 mmHg de sistólica y 69 mmHg de diastólica) y 0,9 mmHg y 0,5 mmHg, respectivamente, para los pacientes tratados con placebo (valor inicial: 114 mmHg de sistólica y 70 mmHg de diastólica). La proporción de pacientes que presentaron un valor de sistólica > 140 mmHg y un aumento de la presión arterial de 10mmHg en al menos dos ocasiones fue del 4% en los pacientes tratados con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor y del 1% en los pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes que presentaron > 90 mmHg y un aumento de la presión arterial diastólica de 5 mmHg desde el inicio en al menos dos ocasiones fue del 1% en los pacientes tratados con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor y del 2% en los pacientes tratados con placebo. Con la excepción de las diferencias por sexo en las erupciones, el perfil de seguridad de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor fue en general similar en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo el análisis por edad, sexo, ppVEF1 al inicio y regiones geográficas. Notificación de Sospecha de Reacciones Adversas: Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: https://www.argentina.gob.ar/anmat/farmacovigilancia/notificanos/ eventosadversos y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR S.A. vía email a farmacovigilancia@gador.com o telefónicamente al 0800-220-2273.

Advertencias.

Elevaciones de las pruebas de función hepática: Se han observado transaminasas elevadas en pacientes con FQ tratados con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor. También se han observado elevaciones de la bilirrubina con el tratamiento con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor. Se recomienda realizar evaluaciones de las pruebas de función hepática (ALT, AST y bilirrubina) en todos los pacientes antes de comenzar con la administración de TRIXACAR®, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y luego anualmente. En el caso de elevaciones significativas en las pruebas de función hepática, por ejemplo, ALT o AST > 5 veces el límite superior del rango normal (ULN), o ALT o AST > 3 veces el ULN con bilirrubina > 2 veces el ULN, la administración debe ser interrumpida y deben seguirse atentamente las pruebas de laboratorio hasta que se resuelvan las anomalías. Después de la resolución de las elevaciones en las pruebas de función hepática deben considerarse los beneficios y los riesgos de reanudar el tratamiento. Para los pacientes con antecedentes de enfermedad hepatobiliar o elevaciones de las pruebas de función hepática, debe considerarse un monitoreo más frecuente (ver Reacciones adversas y Empleo en insuficiencia hepática). Uso concomitante con inductores de la CYP3A: El uso concomitante de inductores potentes de la CYP3A disminuye significativamente la exposición a ivacaftor y se prevé que disminuya también la exposición a elexacaftor y tezacaftor, lo que puede reducir la eficacia terapéutica de TRIXACAR®. Por lo tanto, no se recomienda la coadministración con inductores potentes de la CYP3A (ver Interacciones con otros Fármacos, Farmacología). Uso concomitante con inhibidores de la CYP3A: La exposición a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor aumenta cuando se coadministran con inhibidores potentes o moderados de la CYP3A. Por lo tanto, la dosis de TRIXACAR® debe reducirse cuando se usa en forma concomitante con inhibidores moderados o potentes de la CYP3A (ver Posología y forma de administración, Interacciones con otros Fármacos, Farmacología). Cataratas: Se han informado casos de opacidades del cristalino no congénitas en pacientes pediátricos tratados con regímenes que contienen ivacaftor. Aunque se encontraban presentes otros factores de riesgo en algunos casos (como el uso de corticosteroides, exposición a radiación), no se puede excluir un posible riesgo atribuible al tratamiento con ivacaftor. Se recomienda realizar exámenes oftalmológicos iniciales y de seguimiento en pacientes pediátricos al iniciar el tratamiento con TRIXACAR® (ver Uso en Poblaciones Especiales e Información para Pacientes). Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

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Interacciones.

Probabilidad de que otros fármacos afecten a elexacaftor/ tezacaftor/ivacaftor: Inductores de la CYP3A: Elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor son sustratos de la CYP3A (ivacaftor es un sustrato sensible de la CYP3A). El uso concomitante de inductores de la CYP3A puede dar por resultado exposiciones reducidas y por lo tanto una eficacia de TRIXACAR® reducida. La coadministración de ivacaftor con rifampicina, un potente inductor de la CYP3A, disminuyó significativamente AUC de ivacaftor un 89%. Se espera también que las exposiciones de elexacaftor y tezacaftor disminuyan significativamente durante la coadministración con inductores potentes de la CYP3A. Por lo tanto, no se recomienda la coadministración de TRIXACAR® con inductores potentes de la CYP3A (ver Advertencias, Farmacología). Ejemplos de inductores potentes de la CYP3A incluyen: Rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Inhibidores de la CYP3A: La coadministración de itraconazol, un potente inhibidor de la CYP3A, aumentó el AUC de elexacaftor 2,8 veces y el AUC de tezacaftor de 4,0 veces a 4,5 veces. Cuando se coadministró con itraconazol y ketoconazol el AUC de ivacaftor aumentó 15,6 veces y 8,5 veces, respectivamente. La dosificación de TRIXACAR® debe ser reducida cuando se coadministra con inhibidores potentes de la CYP3A (ver Dosificación, Advertencias, Farmacología). Ejemplos de inhibidores potentes de la CYP3A incluyen: Ketoconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol. Telitromicina y claritromicina. Simulaciones realizadas indicaron que la coadministración con inhibidores moderados de la CYP3A puede aumentar el AUC de elexacaftor y tezacaftor de 1,9 a 2,3 veces aproximadamente y 2,1 veces, respectivamente. La coadministración de fluconazol aumentó el AUC de ivacaftor 2,9 veces. La dosificación de TRIXACAR® debe ser reducida cuando se coadministra con inhibidores moderados de la CYP3A. (ver Dosificación, Advertencias, Propiedades farmacológicas). Ejemplos de inhibidores moderados de la CYP3A incluyen: Fluconazol. Eritromicina. La coadministración de TRIXACAR® con jugo de pomelo, que contiene uno o más componentes que inhiben moderadamente la CYP3A, puede aumentar la exposición de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor; por lo tanto, deben evitarse los alimentos o las bebidas que contienen pomelo durante el tratamiento con TRIXACAR® (ver Dosificación). Ciprofloxacina: La ciprofloxacina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la exposición de tezacaftor o ivacaftor y no se espera que afecte la exposición de elexacaftor. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de la dosis durante la administración concomitante de TRIXACAR® con ciprofloxacina (ver Farmacología). Probabilidad de que elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor afecte a otros fármacos: Sustratos de la CYP2C9: Ivacaftor puede inhibir a la CYP2C9; por lo tanto, se recomienda el monitoreo del índice internacional normalizado (INR) durante la coadministración de TRIXACAR® con warfarina. Otros medicamentos que pueden ver aumentada su exposición por TRIXACAR® incluyen glimepirida y glipizida; estos medicamentos deben ser usados con precaución (ver Farmacología). Transportadores: La coadministración de ivacaftor o tezacaftor/ivacaftor con digoxina, un sustrato sensible de la glucoproteína P (P-gp), aumentó el AUC de digoxina 1,3 veces, consistente con una inhibición débil de la P-gp por ivacaftor. La administración de TRIXACAR® puede aumentar la exposición sistémica de medicamentos que son sustratos sensibles de la P-gp, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. Cuando se usa en forma concomitante con digoxina u otros sustratos de la P-gp con un índice terapéutico estrecho, tales como ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus, se debe tener precaución y realizar un monitoreo apropiado (ver Farmacología). Elexacaftor y M23-ELX inhiben la captación por OATP1B1 y OATP1B3 in vitro. La coadministración de TRIXACAR® puede aumentar las exposiciones de medicamentos que son sustratos de estos transportadores, tales como estatinas, gliburida, nateglinida y repaglinida. Cuando se usa en forma concomitante con sustratos de OATP1B1 u OATP1B3, se debe tener precaución y realizar un monitoreo apropiado (ver Propiedades farmacológicas). La bilirrubina es un sustrato de OATP1B1 y OATP1B3. Anticonceptivos hormonales: Se ha estudiado elexacaftor/ tezacaftor/ivacaftor con etinilestradiol/ levonorgestrel y se halló que no tenía ningún efecto clínicamente relevante sobre las exposiciones de los anticonceptivos orales. No se prevé que TRIXACAR® tenga un impacto sobre la eficacia de los anticonceptivos orales. Estudios de interacciones con otros fármacos: Se realizaron estudios de interacciones farmacológicas con elexacaftor, tezacaftor y/o ivacaftor y otros fármacos que probablemente sean coadministrados o fármacos usados con frecuencia, como sondeos para los estudios de interacción farmacocinética (ver Interacciones con otros Fármacos). Probabilidad de que elexacaftor, tezacaftor y/o Ivacaftor afecten a otros fármacos: En base a resultados in vitro, elexacaftor y tezacaftor tienen un bajo potencial para inhibir a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, mientras que ivacaftor tiene el potencial para inhibir a CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A. Sin embargo, estudios clínicos mostraron que el régimen combinado de tezacaftor/ivacaftor no es un inhibidor de CYP3A e ivacaftor no es un inhibidor de CYP2C8 o CYP2D6. En base a resultados in vitro, no es probable que elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor induzcan a CYP3A, CYP1A2 y CYP2B6. En base a resultados in vitro, elexacaftor y tezacaftor tienen un bajo potencial para inhibir los transportadores de P-gp, mientras que ivacaftor tiene el potencial para inhibir la P-gp. La coadministración de tezacaftor/ivacaftor con digoxina, un sustrato sensible de P-gp, aumentó la exposición de digoxina 1,3 veces en un estudio clínico. En base a los resultados in vitro, elexacaftor y M23-ELX pueden inhibir la captación de OATP1B1 y OATP1B3. Tezacaftor tiene un bajo potencial para inhibir a BCRP, OCT2, OAT1 u OAT3. Ivacaftor no es un inhibidor de los transportadores OCT1, OCT2, OAT1 u OAT3. Los efectos de elexacaftor, tezacaftor y/o ivacaftor sobre la exposición de fármacos coadministrados se muestra en la Tabla 6 (ver Interacciones con otros fármacos).

Probabilidad de que otros fármacos afecten a elexacaftor, tezacaftor y/o Ivacaftor: Estudios in vitro mostraron que elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor son todos metabolizados por CYP3A. La exposición a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor puede verse reducida por la administración concomitante de inductores de CYP3A y aumentada por la administración concomitante de inhibidores de CYP3A. Estudios in vitro mostraron que elexacaftor y tezacaftor son sustratos del transportador de eflujo P-gp, pero ivacaftor no. Elexacaftor e ivacaftor no son sustratos de la proteína OATP1B1 u OATP1B3; tezacaftor es un sustrato de OATP1B1, pero no de OATP1B3. Tezacaftor es un sustrato de la proteína BCRP. Los efectos de fármacos coadministrados sobre la exposición de elexacaftor, tezacaftor y/o ivacaftor se muestran en la Tabla 7 (ver Dosificación e Interacciones con otros fármacos).

Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de la fertilidad y de la reproducción: No se realizaron estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad, o problemas de fertilidad con la combinación de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor, sin embargo, se describen a continuación estudios individuales de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor. Elexacaftor: Un estudio de 6 meses realizado en ratones transgénicos Tg.rasH2 no mostró evidencia de tumorigenicidad a una dosis de 50 mg/kg/día, la dosis máxima testeada. Elexacaftor resultó negativo para genotoxicidad en los siguientes análisis: prueba de Ames para detectar mutaciones genéticas bacterianas, análisis in vitro de micronúcleos de células de mamíferos en células TK6 y prueba in vivo de micronúcleos de ratón. Elexacaftor no causó toxicidad sistémica reproductiva en ratas machos con dosis de 55 mg/kg/día ni en ratas hembras con dosis de 25 mg/kg/ día, equivalente a aproximadamente 6 veces y 4 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos (MRHD), respectivamente (en base a la suma de las AUC de elexacaftor y su metabolito). Elexacaftor no causó toxicidad embrionaria con la dosis de 35 mg/kg/día, que fue la dosis máxima testeada, equivalente a aproximadamente 7 veces la MRHD (en base a la suma de las AUC de elexacaftor y su metabolito). Se observaron menores índices de fertilidad en machos y hembras, copulación en machos y concepción femenina, en machos con dosis de 75 mg/kg/día y en hembras con dosis de 35 mg/kg/día, equivalente a aproximadamente 6 veces y 7 veces, respectivamente, la MRHD (en base a la suma de las AUC de elexacaftor y su metabolito). Tezacaftor: Se realizó un estudio de 2 años en ratas Sprague-Dawley y un estudio de 6 meses en ratones transgénicos Tg.rasH2 para evaluar el potencial carcinogénico de tezacaftor. No se observó evidencia de tumorigenicidad de tezacaftor en ratas macho y hembra con dosis orales de hasta 50 y 75 mg/kg/día (aproximadamente 1 y 2 veces la MRHD en base a la suma de las AUC de tezacaftor y sus metabolitos en machos y hembras, respectivamente). No se observó evidencia de tumorigenicidad en ratones transgénicos Tg.rasH2 macho y hembra con dosis de tezacaftor de hasta 500 mg/kg/día. Tezacaftor resultó negativo para genotoxicidad en los siguientes análisis: prueba de Ames para detectar mutaciones genéticas bacterianas, análisis in vitro de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino y prueba in vivo de micronúcleos de ratón. No se observaron efectos sobre la fertilidad en machos o hembras ni en el desarrollo embrionario temprano en ratas con dosis orales de tezacaftor de hasta 100 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces la MRHD en base a la suma de las AUC de tezacaftor y M1-TEZ). Ivacaftor Se realizaron estudios de dos años en ratones CD-1 y ratas Sprague-Dawley para evaluar el potencial carcinogénico de ivacaftor. No se observó evidencia de tumorigenicidad de ivacaftor en ratones o ratas con dosis orales de hasta 200 mg/kg/día y 50 mg/kg/día, respectivamente (equivalentes a aproximadamente 2 y 7 veces la MRHD, respectivamente, en base a la suma de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos). El ivacaftor fue negativo para genotoxicidad en los siguientes análisis: prueba de Ames para detectar mutaciones genéticas bacterianas, análisis in vitro de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino y prueba in vivo de micronúcleos de ratón. El ivacaftor alteró los índices de fertilidad y desempeño reproductivo en ratas macho y hembra con dosis de 200 mg/kg/día (aproximadamente 7 y 5 veces la MRHD, respectivamente, en base a la suma de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos). Se observaron aumentos en el diestro prolongado en hembras con dosis de 200 mg/kg/día. El ivacaftor también aumentó el número de hembras con embriones no viables y disminuyó los cuerpos lúteos, las implantaciones y los embriones viables en ratas con dosis de 200 mg/kg/día (aproximadamente 5 veces la MRHD en base a la suma de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos) cuando se administró a las madres antes y durante la preñez temprana. Estos problemas de fertilidad y de desempeño reproductivo en ratas macho y hembra con dosis de 200 mg/kg/día fueron atribuidos a una toxicidad grave. Embarazo: Hay datos limitados e incompletos en humanos provenientes de los estudios clínicos sobre el uso de elexacaftor/ tezacaftor /ivacaftor o sus componentes individuales en mujeres embarazadas como para informar un riesgo asociado al fármaco. Aunque no hay estudios de reproducción en animales con la administración concomitante de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor, se realizaron estudios reproductivos y de desarrollo separados con cada principio activo (elexacaftor/ tezacaftor / ivacaftor) en ratas y conejas preñadas. En estudios de desarrollo embrionario y fetal (embryo fetal development,EFD) en animales, la administración oral de elexacaftor a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis no demostró teratogenicidad ni efectos adversos sobre el desarrollo con dosis que produjeron exposiciones maternas de hasta aproximadamente 2 veces la exposición a la MRHD en ratas y 4 veces la MRHD en conejas (en base a la suma de las AUC de elexacaftor y su metabolito (para ratas) y del AUC de elexacaftor (para conejas)). La administración oral de tezacaftor a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis no demostró teratogenicidad ni efectos adversos sobre el desarrollo con dosis que produjeron exposiciones maternas de hasta aproximadamente 3 veces la exposición a la MRHD en ratas y 0,2 veces la MRHD en conejas (en base a la suma de las AUC para tezacaftor y M1-TEZ). La administración oral de ivacaftor a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis no demostró teratogenicidad ni efectos adversos sobre el desarrollo con dosis que produjeron exposiciones maternas de hasta aproximadamente 5 y 14 veces la exposición a la MRHD, respectivamente (en base a la suma de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos (para ratas) y del AUC de ivacaftor (para conejas)). No se observaron efectos adversos sobre el desarrollo después de la administración oral de elexacaftor, tezacaftor o ivacaftor a ratas preñadas desde el período de organogénesis hasta la lactancia con dosis que produjeron exposiciones maternas de aproximadamente 1 vez, aproximadamente 1 vez y 3 veces las exposiciones a la MRHD, respectivamente (en base a la suma de las AUC de los fármacos originales y los metabolitos). No se conoce el riesgo asociado de defectos congénitos graves y aborto espontaneo para la población indicada. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de TRIXACAR® durante el embarazo. Datos en animales: Elexacaftor: En un estudio de EFD en ratas preñadas a las que se les administró dosis durante el periodo de organogénesis desde los días 6 a 17 de gestación, elexacaftor no fue teratogénico y no afectó la supervivencia fetal en exposiciones de hasta 9 veces la MRHD (en base a la suma de las AUC para elexacaftor y su metabolito a dosis maternas de hasta 40 mg/kg/día). Se observaron pesos corporales fetales medios inferiores con dosis ≥25 mg/kg/día que produjeron exposiciones maternas ≥4 veces la MRHD. En un estudio de EFD en conejas preñadas a las que se les administró dosis durante el periodo de organogénesis de los días 7 a 20 de gestación, elexacaftor no fue teratogénico en exposiciones de hasta 4 veces la MRHD (en base al AUC de elexacaftor con dosis maternas de hasta 125 mg/kg/día). En un estudio de desarrollo prey posnatal (PPND) en ratas preñadas a las que se les administró dosis desde el día 6 de gestación hasta el día 18 de lactancia, elexacaftor no causó defectos de desarrollo en las crías con dosis maternas de hasta 10 mg/kg/día (aproximadamente 1 vez la MRHD en base a la suma de las AUC de elexacaftor y su metabolito). Se observó transferencia placentaria de elexacaftor en ratas preñadas. Tezacaftor: En un estudio de EFD en ratas preñadas a las que se les administró dosis durante el período de organogénesis desde los días 6 a 17 de gestación y en conejas preñadas a las que se les administró dosis durante el período de organogénesis desde los días 7 a 20 de gestación, tezacaftor no fue teratogénico y no afectó el desarrollo fetal o la supervivencia a exposiciones de hasta 3 y 0,2 veces la MRHD, respectivamente (en base a la suma de las AUC de tezacaftor y M1TEZ). Se observaron pesos corporales fetales inferiores en conejas con una dosis tóxica materna que produjo exposiciones de aproximadamente 1 vez la MRHD (en b

ase a la suma de las AUC de tezacaftor y M1-TEZ con una dosis materna de 50 mg/kg/día). En un estudio de PPND en ratas preñadas a las que se les administró tezacaftor desde el día 6 de gestación hasta el día 18 de lactancia, tezacaftor no tuvo efectos adversos sobre el desarrollo en crías a una exposición de aproximadamente 1 vez la MRHD (en base a la suma de las AUC para tezacaftor y M1-TEZ con una dosis materna de 25 mg/kg/día). Pesos corporales fetales disminuidos y retrasos del desarrollo temprano en la separación del pabellón auricular, la apertura de los ojos y el reflejo de enderezamiento ocurrieron con una dosis tóxica materna (en base a la pérdida de peso materna) que produjo exposiciones de aproximadamente 1 vez la exposición a la MRHD (en base a la suma de las AUC para tezacaftor y M1-TEZ con una dosis oral materna de 50 mg/kg/día). Se observó transferencia placentaria de tezacaftor en ratas preñadas. Ivacaftor: En un estudio de EFD en ratas preñadas a las que se les administró dosis durante el período de organogénesis desde los días 7 a 17 de gestación y en conejas preñadas a las que se les administró dosis durante el período de organogénesis desde los días 7 a 19 de gestación, ivacaftor no fue teratogénico y no afectó la supervivencia fetal con exposiciones de hasta 5 y 14 veces, respectivamente, la MRHD (en base a la suma de las AUC para ivacaftor y sus metabolitos (para ratas) y el AUC de ivacaftor (para las conejas)). En un estudio de PPND en ratas preñadas a las que se les administró dosis desde el día 7 de gestación hasta el día 20 de lactancia, ivacaftor no tuvo efectos sobre el parto o el crecimiento ni en el desarrollo de las crías a exposiciones de hasta 3 veces la MRHD (en base a la suma de las AUC para ivacaftor y sus metabolitos con dosis orales maternas de hasta 100 mg/kg/día). Se observaron disminuciones en los pesos corporales fetales con una dosis materna tóxica que produjo exposiciones de 5 veces la MRHD (en base a la suma de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos). Se observó transferencia placentaria de ivacaftor en ratas y conejas preñadas. Lactancia: No hay información con respecto a la presencia de elexacaftor, tezacaftor o ivacaftor en la leche humana, efectos en el bebé lactante o efectos en la producción de leche. Elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor, son excretados en la leche de ratas lactantes (ver Datos en animales). Deberían considerarse los beneficios de la lactancia sobre el desarrollo y la salud junto con la necesidad clínica de la madre de recibir TRIXACAR® y cualquier efecto adverso potencial sobre el bebé amamantado debido a TRIXACAR® o por la condición materna subyacente. Datos en animales: Elexacaftor: Se demostró la eliminación a través de la leche materna de elexacaftor en ratas después de una sola dosis oral (10 mg/kg) de 14C-elexacaftor administrado a ratas madres durante la lactancia 6 a 10 días después del parto. La exposición de 14C-elexacaftor en la leche fue de aproximadamente 0,4 veces el valor observado en el plasma (en base al AUC0-72hs). Tezacaftor: Se demostró la eliminación a través de la leche materna de tezacaftor en ratas después de una sola dosis oral (30 mg/kg) de 14C-tezacaftor administrado a ratas madres durante la lactancia 6 a 10 días después del parto. La exposición de 14C-tezacaftor en la leche fue aproximadamente 3 veces mayor que en el plasma (en base al AUC0-72hs). Ivacaftor: Se demostró la eliminación a través de la leche materna de ivacaftor en ratas después de una sola dosis oral (100 mg/kg) de 14C-ivacaftor administrado a ratas madres durante la lactancia 9 a 10 días después del parto. La exposición de 14C-ivacaftor en la leche fue aproximadamente 1,5 veces mayor que en el plasma (en base al AUC0-24hs). Poblaciones especiales Empleo en población pediátrica: Se ha establecido la seguridad y eficacia de elexacaftor/tezacaftor/ ivacaftor para el tratamiento de la FQ en pacientes pediátricos de 6 a menos de 18 años de edad que tienen al menos una mutación F508del en el gen CFTR o una mutación en el gen CFTR con respuesta, sobre la base de los datos in vitro. El uso de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor para esta indicación fue respaldado por la evidencia de dos estudios adecuados y controlados en pacientes con FQ de 12 años o más (estudio 1 y estudio 2) y un estudio abierto en pacientes con FQ de 6 hasta menos de 12 años de edad (estudio 3). En estos estudios clínicos un total de 138 pacientes (con edades comprendidas entre 6 y menos de 18 años) recibieron elexacaftor/ tezacaftor /ivacaftor, incluyendo: En el Estudio 1, 56 adolescentes (de 12 hasta menos 18 años de edad) que tenían una mutación F508del en un alelo y una mutación en el segundo alelo que producía ausencia de proteína CFTR o una proteína CFTR que no respondía a ivacaftor ni a tezacaftor/ivacaftor (ver Reacciones Adversas). En el Estudio 2, 16 adolescentes (de 12 hasta menos 18 años de edad) que eran homocigotas para la mutación F508del (ver Reacciones Adversas). En el Estudio 3, 66 niños (de 6 hasta menos 12 años de edad) que eran homocigotas para la mutación F508del o heterocigotas para la mutación F508del con una mutación en el segundo alelo que producía ausencia de proteína CFTR o una proteína CFTR que no respondía a ivacaftor ni a tezacaftor/ivacaftor (ver Reacciones Adversas). La eficacia de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor en pacientes de 6 a menos de 12 años de edad se extrapoló a partir de pacientes de 12 y más años, con el respaldo de los análisis farmacocinéticos poblacionales que mostraron niveles de exposición de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor en pacientes de 6 hasta menos de 12 años dentro del rango de exposiciones observadas en pacientes con 12 y más años de edad. (ver Farmacología). La seguridad de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor en esta población se derivó de un estudio clínico abierto, de 24 semanas de duración, en 66 pacientes de 6 hasta menos de 12 años (media de la edad en el inicio de 9,3 años) que recibieron ya sea una dosis total de elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg en la mañana e ivacaftor 75 mg en la noche (para pacientes con menos de 30 kg de peso) o una dosis total de elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg en la mañana e ivacaftor 150 mg en la noche (para pacientes con 30 o más kg de peso) (estudio 3). El perfil de seguridad de los pacientes en este estudio fue similar al observado en el estudio 1. (ver Reacciones Adversas) No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor en pacientes con FQ menores de 6 años de edad. Datos de toxicidad en animales jóvenes: Se observaron hallazgos de cataratas en ratas jóvenes a las que se les administraron desde el día 7 hasta el día 35 después del nacimiento, niveles de dosis de ivacaftor de 10 mg/kg/día y mayores (0,21 veces la MRHD en base a la exposición sistémica de ivacaftor y sus metabolitos). Este hallazgo no se observó en animales de mayor edad. (ver Advertencias). Se realizaron estudios con tezacaftor en ratas jóvenes comenzando el día 21 después del nacimiento (PND, PostNatal Day) y en un rango comprendido entre el día 35 y 49 PND. Se observaron convulsiones y muerte en las ratas jóvenes que recibieron un nivel de dosis de tezacaftor de 100 mg/kg/día (aproximadamente equivalente a 1,9 veces la MRHD sobre la base de la suma de las AUC de tezacaftor y su metabolito, M1-TEZ). Se identificó una dosis sin efecto a 30 mg/ kg/día (aproximadamente equivalente a 0,8 veces la MRHD sobre la base de la suma de las AUC de tezacaftor y su metabolito, M1-TEZ). Los hallazgos estuvieron relacionados con la dosis y, en general, fueron más graves cuando la dosificación con tezacaftor se iniciaba más temprano en el período posterior al nacimiento (7 PND, que sería aproximadamente equivalente a un ser humano recién nacido). Tezacaftor y su metabolito, M1-TEZ, son sustratos para la glucoproteína P. Menores niveles cerebrales de actividad de glucoproteína P en ratas más jóvenes dieron como resultado mayores niveles cerebrales de tezacaftor y M1-TEZ. Dichas observaciones no son relevantes para la población pediátrica indicada de 6 a 11 años de edad, para quienes los niveles de actividad de glucoproteína P son equivalentes a los niveles observados en adultos. Empleo en pacientes de edad avanzada: Los estudios clínicos de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor no incluyeron ningún paciente de 65 años de edad o más. Empleo en insuficiencia renal: Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal. No se recomienda un ajuste de la dosis para los pacientes con insuficiencia renal leve (eGFR 60 a < 90 mL/min/1,73 m2) o moderada (eGFR 30 a < 60 mL/ min/1,73 m2). Usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2) o enfermedad renal terminal (ver Farmacología). Empleo en Insuficiencia hepática: No se recomienda una modificación de la dosis para los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A). No se recomienda el tratamiento para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B). En un estudio clínico de 11 sujetos con insuficiencia hepática moderada, un sujeto presentó elevaciones de bilirrubina total y directa > 2 veces el ULN y un segundo sujeto presentó una elevación de bilirrubina directa > 4,5 veces el ULN. El uso de TRIXACAR® en pacientes con insuficiencia hepática moderada sólo debe considerarse cuando hay una clara necesidad médica y el beneficio exceda al riesgo. Si se usa en pacientes con insuficiencia hepática moderada, TRIXACAR® debe ser usado con precaución y a una dosis reducida (Ver tabla 4). Las pruebas de función hepática deben ser monitoreadas atentamente en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Çhild-Pugh Clase C), pero se prevé que la exposición sea mayor que en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. TRIXACAR® no debe ser usado en pacientes con insuficiencia hepática grave. (ver Dosifcación, Advertencias, Farmacología). Pacientes con disfunción pulmonar grave: En el Estudio 1 se incluyó un total de 18 pacientes tratados con elexacaftor/ tezacaftor /ivacaftor que tenían un porcentaje pronosticado de volumen espiratorio forzado en el primer segundo (forced expiratory volumen in 1 second ppVEF1) < 40 inicial. La seguridad y la eficacia en este subgrupo eran similares a las observadas en la población general. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas TRIXACAR® puede causar mareos en algunos pacientes que lo toman. Se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareos que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan.

Conservación.

Mantener en su envase original a temperatura ambiente hasta 30°C.

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Sobredosificación.

No se encuentra disponible un antídoto específico para la sobredosis con TRIXACAR®. El tratamiento de la sobredosificación consiste en medidas de soporte generales incluyendo el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

Presentación.

Envases conteniendo 90 comprimidos recubiertos (60 comprimidos recubiertos naranjas de la combinación Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor + 30 comprimidos recubiertos celestes de Ivacaftor).

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Revisión.

08/2021. G00224200-00.

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