TRICIVIR®

GLAXOSMITHKLINE

Antiviral activo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Abacavir (como sulfato de abacavir) 300,00 mg. Lamivudina 150,00 mg. Zidovudina 300,00 mg. Celulosa microcristalina 464,25 mg. Glicolato de almidón sódico tipo A 64,50 mg. Estearato de magnesio 20,25 mg. Opadry Verde 03B11434 21,00-35,00 mg.

Indicaciones.

Tricivir® es una asociación de tres análogos nucleosídicos (abacavir, lamivudina y zidovudina) indicado para el tratamiento antirretrovírico de los adultos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Esta combinación fija reemplaza a los tres componentes (abacavir, lamivudina y zidovudina) usados separadamente en dosis similares. Se recomienda iniciar el tratamiento con abacavir, lamivudina y zidovudina en forma separada durante las primeras 6-8 semanas.

Dosificación.

La dosis oral recomendada de Tricivir® en adultos y adolescentes es un comprimido dos veces al día. No se recomienda el uso de Tricivir® en adultos o adolescentes cuyo peso sea menor a 40 kilogramos puesto que se trata de comprimidos de dosis fija. No se debe prescribir Tricivir® a pacientes que requieran ajuste de dosis como aquellos que presenten un clearance de creatinina < 50 ml/min o que experimenten eventos adversos dosis limitante, debido a que el comprimido presenta dosis fija. Tricivir® puede tomarse con o sin las comidas. El tratamiento debe ser instituido por un facultativo con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Cuando se indicara la discontinuación de la terapia con uno de los principios activos de Tricivir®, o cuando fuera necesario una reducción de la dosis, se encuentran disponibles preparaciones por separado de abacavir (Ziagenavir), lamivudina (3TC) y zidovudina (Retrovir®). Compromiso renal: Mientras que no es necesario un ajuste de dosis de abacavir en pacientes con disfunción renal, las concentraciones de lamivudina y zidovudina están aumentadas en pacientes con compromiso renal debido a un clearance disminuido. Por lo tanto, como puede ser necesario un ajuste de la dosis de lamivudina o zidovudina en pacientes con compromiso renal, se recomienda que se administren preparaciones por separado de abacavir, lamivudina y zidovudina a pacientes con la función renal reducida (clearance de creatinina ≤50 ml/min). Tricivir® no debería ser administrado a pacientes con daño renal terminal. Compromiso hepático: Datos limitados en pacientes con cirrosis sugieren que podría ocurrir acumulación de zidovudina, debido a una disminución de la glucuronidación. Abacavir es principalmente metabolizado por el hígado. Debido a los escasos datos disponibles sobre la administración de abacavir a pacientes con compromiso hepático, no se recomienda el uso de Tricivir® en pacientes con compromiso hepático moderado y está contraindicado en aquellos con compromiso hepático severo. Ancianos: No hay datos farmacocinéticos en la actualidad sobre pacientes de más de 65 años de edad. Se aconseja tener un cuidado especial en el caso de este grupo etario debido a los cambios asociados con la edad, tales como la disminución de la función renal y alteraciones de los parámetros hematológicos. Ajustes posológicos en pacientes con reacciones hematológicas adversas: Pudiera ser necesario ajustar la dosis de zidovudina si el nivel de hemoglobina bajara a menos de 9 g/dl o 5,59 mmol/l, o si la cuenta de neutrófilos descendiera a menos de 1,0 x 109/l. Por lo tanto, deberían administrarse preparados de abacavir, zidovudina y lamivudina por separado a estos pacientes.

Contraindicaciones.

Tricivir® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a abacavir, lamivudina o zidovudina, o a cualquiera de los excipientes. Tricivir® está contraindicado en pacientes con daño renal terminal. Debido a la presencia del principio activo abacavir, Tricivir® está contraindicado en pacientes con compromiso hepático severo. Debido a la presencia del principio activo zidovudina, Tricivir® está contraindicado en pacientes con cuentas de neutrófilos anormalmente bajas ( < 0,75 x 109/l), o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (7,5 g/dl o 4,65 mmol/l).

Reacciones adversas.

Se han reportado reacciones adversas con abacavir, lamivudina y zidovudina usados individualmente o en combinación para la terapia de la enfermedad por VIH. Debido a que Tricivir® contiene abacavir, lamivudina y zidovudina, pueden esperarse las reacciones adversas asociadas con estos componentes. El establecimiento del perfil de seguridad de Tricivir® en estudios clínicos no está aún disponible. Los eventos adversos reportados con abacavir, lamivudina y zidovudina están listados en la Tabla 2. Hipersensibilidad al abacavir: Los signos y síntomas asociados con la hipersensibilidad al abacavir se resumen en la Tabla 1. En general, en los estudios clínicos conducidos antes de la introducción de la detección del alelo HLA B*5701, aproximadamente el 5% de las personas que recibieron abacavir desarrollaron una reacción de hipersensibilidad; algunos de éstos fueron amenazadores para la vida y resultó ser fatal a pesar de las precauciones tomadas. Esta reacción se caracteriza por la aparición de síntomas que indican la afección de varios órganos/sistemas del cuerpo. Casi todos los pacientes que desarrollen reacciones de hipersensibilidad tendrán fiebre y/o rash (generalmente maculopapular o urticarial) como parte del síndrome, sin embargo han ocurrido reacciones de hipersensibilidad sin rash o fiebre. Se pensó al principio que algunos de los pacientes que sufrían reacciones de hipersensibilidad tenían gastroenteritis, una enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis), o algo parecido a la gripe. Esta demora del diagnóstico de la hipersensibilidad condujo a que se continuara con el abacavir o a que volviera a instituirse, lo que ocasionó reacciones de hipersensibilidad más graves e incluso la muerte. Por lo tanto, deberá considerarse cuidadosamente el diagnóstico de una reacción de hipersensibilidad si el paciente presentara síntomas de estas enfermedades. Los síntomas generalmente suelen aparecer en las primeras seis semanas de iniciado el tratamiento con abacavir (tiempo medio hasta el comienzo, 11 días), aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante la terapia. Es necesaria una estricta supervisión médica durante los dos primeros meses, consultando cada dos semanas. No han sido identificados los factores de riesgo que pueden predecir la ocurrencia o severidad de hipersensibilidad al abacavir. Sin embargo, es probable que la terapia intermitente pueda incrementar el riesgo de desarrollar sensibilización y por lo tanto la ocurrencia de reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas. Consecuentemente, los pacientes deberán ser advertidos de la importancia de tomar Tricivir® regularmente. La reinstauración de Tricivir®, u otro medicamento conteniendo abacavir, tras una reacción de hipersensibilidad conduce a un rápido regreso de los síntomas, en cuestión de horas. Esta recurrencia de la reacción de hipersensibilidad fue generalmente más seria que la anterior, y puede incluir una gravísima hipotensión e incluso causar la muerte. Independientemente de su condición HLA B*5701, los pacientes que desarrollen esta reacción de hipersensibilidad deben interrumpir el tratamiento con Tricivir® y nunca deben volver a ser tratados con Tricivir® o con cualquier otro medicamento que contenga abacavir (por ej.: Ziagenavir® o Kivexa®). Para evitar una demora en el diagnóstico y minimizar el riesgo de una reacción de hipersensibilidad amenazadora para la vida, Tricivir® debe ser discontinuado si una reacción de hipersensibilidad no puede ser determinada con certeza, aún cuando otros diagnósticos son posibles (Enfermedad respiratoria, enfermedad similar a la gripe, gastroenteritis o reacciones a otros medicamentos). Si se considera que la reintroducción es necesaria, ésta debe realizarse bajo control médico. Reacciones de hipersensibilidad de rápida aparición, incluyendo reacciones amenazadoras para la vida, han ocurrido seguidas a la reintroducción de abacavir en pacientes quienes habían tenido un único síntoma de hipersensibilidad (Rash cutáneo, fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios o constitutivos tales como letargo y malestar) previos a la interrupción de abacavir. En muy raras ocasiones se han reportado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han reiniciado la terapia y quienes no habían tenido síntomas precedentes de una reacción de hipersensibilidad. Si se ha tomado la decisión de reiniciar la terapia con Tricivir®, ésta debe realizarse bajo estricto control médico. Cada paciente debe ser advertido acerca de la reacción de hipersensibilidad al abacavir.

Efectos adversos reportados con los componentes individuales:Los efectos adversos reportados con los componentes individuales de Tricivir® se presentan en la Tabla 2. Sin embargo, debe tenerse cuidado en eliminar la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad si alguno de estos síntomas ocurre.

La incidencia de estos eventos depende de múltiples factores incluyendo la combinación particular de drogas antirretrovirales. Eventos adversos con abacavir: Alguno de los eventos adversos listados más arriba para abacavir (náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, fatiga, rash) comunmente ocurren como parte de la hipersensibilidad al abacavir. Por lo tanto, los pacientes con cualquiera de esos síntomas deberían ser evaluados cuidadosamente ante la presencia de esta reacción de hipersensibilidad. Si Tricivir® es discontinuado debido a la aparición de estos síntomas y luego se decide reiniciar la terapia, ésta debe ser bajo estricta vigilancia médica (Ver Tratamiento luego de la interrupción de la terapia con Tricivir®). Acidosis láctica: El tratamiento con análogos nucleosídicos ha sido asociado con casos de acidosis láctica, algunas veces fatal, usualmente asociada con severa hepatomegalia y esteatosis hepática. (Ver Precauciones). Eventos hematológicos adversos con zidovudina: Anemia, neutropenia, leucopenia y anemia aplásica aparecen más frecuentemente a dosis elevadas (1.200 a 1.500 mg/día) y en pacientes afectados con la infección avanzada del VIH (especialmente en pacientes con pobre reserva de médula ósea previo al tratamiento) y particularmente en pacientes con cuentas de las células CD4 menores de 100/mm3. Pudiera ser necesario disminuir la dosis o cesar el tratamiento. (Ver Precauciones). La anemia puede requerir transfusiones. La incidencia de neutropenia también aumentó en aquellos pacientes cuyas cuentas de neutrófilos, niveles de hemoglobina y de la vitamina B12 en el suero fueron bajos al comenzar el tratamiento con zidovudina.

Precauciones.

Las precauciones y advertencias relevantes a abacavir, lamivudina y zidovudina están incluidas en esta sección. No hay precauciones y advertencias adicionales a la combinación Tricivir®. Reacción de hipersensibilidad: En general, en estudios clínicos conducidos antes de la introducción de la detección del alelo HLA B*5701, aproximadamente el 5% de las personas que reciben abacavir (Ziagenavir®) desarrollan una reacción de hipersensibilidad. Algunos de estos casos fueron amenazadores para la vida y resultaron fatales a pesar de haber tomado precauciones. Factores de riesgo: Estudios han mostrado que la portación del alelo HLA B*5701 está asociada con un significativo aumento del riesgo de una reacción de hipersensibilidad al abacavir. En el estudio prospectivo CNA106030 (PREDICT-1), el uso de un pretratamiento para la detección del alelo HLA B*5701 y posteriormente, evitando el abacavir en pacientes con este alelo, redujo la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al abacavir clínicamente sospechosas de 7,8% (66 de 847) a 3,4% (27 de 803) (p < 0,0001) y la incidencia de reacciones de hipersensibilidad confirmadas por pruebas de parches cutáneos de 2,7% (23 de 842) a 0,0% (0 de 802) (p < 0,0001). En base a este estudio, se estimó que de 48% a 61% de los pacientes con el alelo HLA B*5701 desarrollarán una reacción de hipersensibilidad en el transcurso del tratamiento comparado con un 0% a un 4% de los pacientes que no tienen el alelo HLA B*5701. Los médicos deberían considerar la detección de la portación del alelo HLA B*5701 en cualquier paciente infectado con VIH sin exposición previa al abacavir. Se recomienda la detección antes del reinicio de abacavir en pacientes con estado HLA B*5701 desconocido que previamente han tolerado abacavir (Ver Tratamiento luego de la interrupción de la terapia con Tricivir®). No se recomienda el uso de abacavir en pacientes portadores conocidos del alelo HLA B*5701 y debería ser considerado solamente en circunstancias excepcionales donde el beneficio potencial supere al riesgo y con una cuidadosa supervisión médica. En cualquier paciente tratado con abacavir, el diagnóstico clínico de la sospecha de hipersensibilidad debe seguir siendo la base para la toma de decisiones clínicas. Aun en ausencia del alelo HLA B*5701, es importante discontinuar el abacavir en forma permanente y no reinstaurarlo si una reacción de hipersensibilidad no ha podido ser desestimada por motivos clínicos, debido al potencial de reacciones severas o hasta fatales. Descripción clínica: Las reacciones de hipersensibilidad se caracterizan por la aparición de síntomas que indican la afección de varios órganos. La mayoría de los pacientes afectados tienen fiebre y/o exantema como parte del síndrome. Otros signos y síntomas pueden incluir síntomas respiratorios tales como disnea, dolor de garganta, tos y hallazgos anormales en las radiografías torácicas (predominantemente infiltraciones, las cuales pueden ser localizadas); síntomas gastrointestinales tales como náusea, vómito, diarrea o dolor abdominal, y pueden llevar a un diagnóstico equivocado de hipersensibilidad como enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis), o gastroenteritis. Otros signos y síntomas frecuentemente observados de la reacción de hipersensibilidad pueden incluir letargo o malestar o síntomas musculoesqueléticos (mialgia, raramente miolisis, artralgia). Los síntomas relacionados con la reacción de hipersensibilidad empeoran si se continúa con la terapia y pueden ser amenazadores para la vida. Estos síntomas usualmente se resuelven con la suspensión de abacavir. Tratamiento clínico: Los síntomas de la reacción de hipersensibilidad usualmente aparecen dentro de las primeras seis semanas del inicio del tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante la terapia. Los pacientes deberán ser monitoreados estrictamente especialmente durante los primeros dos meses de tratamiento con Tricivir®, consultando cada dos semanas. Independientemente de su condición HLA B*5701, cualquier paciente que desarrolle signos o síntomas de hipersensibilidad debe contactarse con su médico por consejos. Los pacientes a los que se les diagnostique una reacción de hipersensibilidad durante la terapia deben discontinuar Tricivir® inmediatamente. Tricivir® y cualquier otro medicamento conteniendo abacavir no debe nunca volver a instituirse en pacientes en los que se haya suspendido la terapia debido a una reacción de hipersensibilidad. El reinicio con abacavir seguido a una reacción de hipersensibilidad resulta en un rápido retorno de los síntomas dentro de horas. Esta recurrencia es usualmente más severa que la que se presentó inicialmente y puede incluir hipotensión amenazadora para la vida y muerte. Para evitar una demora en el diagnóstico y minimizar el riesgo de una reacción de hipersensibilidad amenazadora para la vida, Tricivir® debe ser discontinuado permanentemente en caso de no poder determinar con certeza si se trata de una reacción de hipersensibilidad o inclusive cuando otros diagnósticos son posibles (enfermedad respiratoria, enfermedad tipo gripe, gastroenteritis o reacciones a otros medicamentos). Si la reintroducción del tratamiento se considera necesaria, la misma debe ser realizada bajo vigilancia médica. Es necesario un cuidado especial para aquellos pacientes que están comenzando simultáneamente un tratamiento con Tricivir® y otros productos medicinales inductores de toxicidad cutánea (por ej.: Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa reversa). Esto se debe a que podría dificultarse la diferenciación entre los rashes inducidos por estos productos y las reacciones de hipersensibilidad debidas al abacavir. Tratamiento luego de la interrupción de la terapia con Tricivir®: Independientemente de la condición HLA B*5701 del paciente, si por alguna razón ha sido discontinuada la terapia con Tricivir® y su reinicio está bajo consideración debe establecerse la razón de la discontinuación para determinar si el paciente tuvo síntomas de una reacción de hipersensibilidad anterior a la discontinuación. Reacciones de hipersensibilidad de un comienzo súbito, incluyendo reacciones amenazadoras para la vida han ocurrido luego del reinicio con abacavir en pacientes que habían tenido uno solo de los síntomas de hipersensibilidad anterior a la discontinuación de la terapia con abacavir (rash cutáneo, fiebre, síntomas gastrointestinales, síntomas respiratorios o sintomatología constitucional como letargo y malestar). En muy raras ocasiones las reacciones de hipersensibilidad han sido reportadas en pacientes quienes habían reiniciado la terapia los cuales no tuvieron síntomas precedentes de una reacción de hipersensibilidad. Si se ha decidido reiniciar la terapia con Tricivir® la misma debe ser realizada bajo estricta vigilancia médica. Se recomienda la detección de la portación del alelo HLA B*5701 previo al reinicio con abacavir en pacientes con estado HLA B*5701 desconocido que previamente han tolerado abacavir. No se recomienda el reinicio con abacavir en aquellos pacientes cuyo test para HLA B*5701 resultó positivo y sólo debe considerarse bajo circunstancias excepcionales cuando el beneficio potencial supere al riesgo y con una cuidadosa supervisión médica. Información esencial para el paciente: Los médicos deben asegurarse que los pacientes están completamente informados acerca de la siguiente información de reacciones de hipersensibilidad: Los pacientes deben estar advertidos de la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad a abacavir que podría resultar en una reacción amenazadora para la vida y que el riesgo de una reacción de hipersensibilidad se incrementa si son HLA B*5701 positivos. Los pacientes deben ser informados que aun siendo HLA B*5701 negativos también pueden experimentar una reacción de hipersensibilidad al abacavir. Debe recordarse a los pacientes hipersensibles a abacavir que nunca deben volver a tomar Tricivir® o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Ziagenavir® o Kivexa®), independientemente de su condición HLA B*5701. Para evitar el reinicio de la terapia con Tricivir®, los pacientes que hayan experimentado una reacción de hipersensibilidad deben devolver todo el Tricivir® no utilizado a su médico. Los pacientes que han suspendido la terapia con Tricivir® por alguna razón, y particularmente debido a posibles reacciones adversas o enfermedad, deben ser advertidos de consultar a su médico antes de reiniciar la terapia. Los pacientes deben ser advertidos de la importancia de tomar Tricivir® regularmente. Se debe recordar a cada paciente de leer la Información para el paciente contenida en este prospecto y de retirar la Tarjeta de Alerta incluida en el estuche, y llevarla siempre consigo. Acidosis láctica/severa hepatomegalia con esteatosis: Se han descripto casos de acidosis láctica (en ausencia de hipoxemia), algunas veces fatal, asociados con severa hepatomegalia y esteatosis hepática tras el uso de análogos nucleosídicos. Se debe tener precaución al administrar análogos nucleosídicos a cualquier paciente (particularmente mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis o cualquier otro factor de riesgo conocido de enfermedad hepática. Estos pacientes deben ser estrictamente vigilados. El tratamiento con Tricivir® debe ser suspendido en pacientes que desarrollen síntomas clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad (la cual puede incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de una marcada elevación de las transaminasas). Redistribución adiposa: Redistribución / acumulación de la grasa corporal, incluyendo obesidad central, agrandamiento adiposo dorsocervical (joroba de búfalo), adelgazamiento periférico y facial, agrandamiento mamario, elevación de los niveles de lípidos séricos y glucosa plasmática, han sido observados en forma separada o conjunta en algunos pacientes bajo terapia combinada con antirretrovirales. Reacciones hematológicas adversas: Puede esperarse que aparezcan anemia, neutropenia y leucopenia (habitualmente secundaria a la neutropenia) en pacientes que reciben zidovudina. Esto sucede con mayor frecuencia a las dosis más elevadas (1.200 a 1.500 mg/día) y en pacientes con pobre reserva de la médula ósea antes del tratamiento, especialmente en presencia de una infección avanzada por VIH. Por lo tanto, deberán vigilarse cuidadosamente los parámetros hematológicos de los pacientes que tomen Tricivir®. Estos efectos hematológicos no suelen observarse antes de las cuatro a seis semanas de tratamiento. Además, pudiera ser necesario ajustar la dosis de zidovudina si aparecieran una seria anemia o mielosupresión durante el tratamiento con Tricivir®, o en el caso de pacientes con un compromiso ya existente de la médula ósea (por ej.: Hemoglobina 9g/dl o 5,59 mmol/l o una cuenta de neutrófilos de 1,0 x 109/l). Como no es posible ajustar la dosis de Tricivir®, tendrán que usarse preparados de zidovudina, abacavir y lamivudina por separado. Los médicos deben referirse a la información de prescripción individual para estos productos medicinales. Pancreatitis: Excepcionalmente ha habido casos de pancreatitis en pacientes tratados con abacavir, lamivudina y zidovudina. No obstante, no está claro si fueron debidos al tratamiento con esos medicamentos o a la infección subyacente con el VIH. El tratamiento con Tricivir® deberá abandonarse inmediatamente si aparecieran signos y síntomas clínicos o anomalías de laboratorio que sugieran pancreatitis. Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B: Las pruebas clínicas y el uso comercial de lamivudina demostraron que algunos pacientes con una infección crónica con el virus de la hepatitis B (VHB) pueden experimentar signos clínicos o de laboratorio de hepatitis recurrente cuando se abandona la lamivudina, lo cual puede tener consecuencias más serias en el caso de aquellos con una hepatología descompensada. Si se abandonara el Tricivir® en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B (VHB), deberá considerarse la posibilidad de vigilarles periódicamente tanto la función hepática como los marcadores de la duplicación del VHB. Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C: Se ha informado la exacerbación de la anemia debido a la rivabirina cuando la zidovudina es parte del régimen usado para tratar el VIH. En consecuencia, la coadministración de ribavirina y zidovudina no es aconsejada y debería considerarse el reemplazo de zidovudina en un régimen combinado de antiretrovirales, si ésta ya ha sido establecida. Esto es particularmente importante en pacientes con historia conocida de anemia inducida por zidovudina. Síndrome de reconstitución inmune: En pacientes infectados con VIH con severa deficiencia inmune al inicio del tratamiento antirretroviral, puede aparecer una reacción inflamatoria debida a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, causando condiciones clínicas serias o agravamiento de los síntomas. Típicamente, tales reacciones se han observado dentro de las primeras semanas o meses del tratamiento antirretroviral. Ejemplos relevantes son citamegalovirus, retinitis, infecciones micobacterianas focalizadas o generalizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci (P.carinii). Cualquier síntoma inflamatorio debe ser evaluado sin demora e iniciar tratamiento cuando sea necesario. Uso pediátrico: Tricivir® no está destinado para su uso en pacientes pediátricos. Insuficiencia hepática moderada: No están actualmente disponibles datos que soporten el uso de Tricivir® en pacientes con insuficiencia hepática moderada, por lo tanto, la administración de Tricivir® debe ser evitada en estos pacientes. Infecciones oportunistas: Los pacientes deben ser advertidos de que el tratamiento con Tricivir® o cualquier otro antirretroviral no cura la infección por VIH y que los mismos pueden todavía desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por lo tanto, los pacientes deben ser controlados rigurosamente por profesionales con experiencia en el tratamiento de enfermedades asociadas al VIH. Varios: Los pacientes deben ser advertidos, que no ha sido demostrado que la terapia antirretroviral actual incluyendo Tricivir® prevenga el riesgo de transmisión de VIH a otros sujetos a través del contacto sexual o la contaminación de la sangre. Se deben continuar tomando precauciones apropiadas. Al momento hay datos insuficientes de la eficacia y seguridad de Tricivir® administrado concomitantemente con inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa reversa o inhibidores de la proteasa. Infarto de miocardio: La totalidad de la información disponible proveniente de cohortes observacionales y de estudios clínicos controlados no es concluyente respecto a la relación entre el tratamiento con abacavir y el riesgo de infarto de miocardio. Como precaución, el riesgo subyacente de enfermedad coronaria debería ser considerado cuando se prescribe una terapia antirretroviral, incluyendo abacavir, y deberían tomarse acciones para minimizar todos los factores de riesgo modificables.

Interacciones.

Como Tricivir® contiene abacavir, lamivudina y zidovudina las interacciones que pudieran identificarse entre ellos individualmente también pueden tener lugar con el Tricivir®. Los estudios clínicos han demostrado que no hay interacciones clínicamente importantes entre el abacavir, la zidovudina y la lamivudina. Interacciones pertinentes al abacavir: Según los resultados de los experimentos in vitro y las principales vías metabólicas conocidas del abacavir, el potencial de interacciones de éste con otros productos medicinales mediadas por el P450 es bajo. El P450 no juega un papel principal en el metabolismo de abacavir, y abacavir no inhibe el metabolismo mediado por CYP 3A4. También se ha demostrado in vitro que abacavir no inhibe los sistemas CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6 a concentraciones clínicamente relevantes. Por consiguiente, hay poco potencial de interacciones con inhibidores antirretrovíricos de la proteasa y otros productos medicinales metabolizados por las principales enzimas del P450. Inductores enzimáticos potentes como rifampicina, fenobarbital y fenitoína pueden disminuir levemente las concentraciones plasmáticas de abacavir vía su acción en las UDP-glucuroniltransferasa. El metabolismo del abacavir es alterado por el uso concomitante de etanol, conduciendo a un aumento del ABC del abacavir de alrededor del 41%. Estos hallazgos no se consideran clínicamente importantes. El abacavir no tiene ningún efecto sobre el metabolismo del etanol. Los compuestos retinoides se eliminan a través de la alcohol-deshidrogenasa. Es posible la interacción con el abacavir, pero no se ha estudiado. En un estudio farmacocinético, la coadministración de 600 mg de abacavir dos veces al día con metadona reveló una disminución del 35% de la Cmáx del abacavir y una demora de una hora del tmáx, pero el ABC no cambió. Estos cambios de la farmacocinética del abacavir no se consideran clínicamente relevantes. En ese estudio, el abacavir aumentó la depuración sistémica media de la metadona en un 22%. La inducción de enzimas metabolizadoras de drogas no puede por lo tanto ser excluida. Este cambio no se considera clínicamente relevante para la mayoría de los pacientes, no obstante, a veces pudiera ser necesario volver a titular la dosis de metadona. Interacciones pertinentes a la lamivudina: La posibilidad de interacciones con otros medicamentos administrados concurrentemente con Tricivir® debe ser considerada, particularmente cuando la principal vía de eliminación es la secreción renal activa, especialmente vía el sistema de transporte catiónico (por ej.: Trimetoprima). Los análogos nucleosídicos (por ej.: Zidovudina, didanosina y zalcitabina) y otros medicamentos (por ej.: Ranitidina, cimetidina) son eliminados sólo en parte por este mecanismo y se demostró que no interaccionan con lamivudina. La administración de trimetroprima/sulfametoxazol a 160 mg/800 mg (co-trimoxazol) causa un aumento del 40% en la exposición a lamivudina debido al componente trimetoprima; el componente sulfametoxazol no interacciona. No obstante, a menos que el paciente tenga compromiso renal, no es necesario ajustar la dosis de la lamivudina. La lamivudina no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de la trimetoprima o del sulfametoxazol. Cuando la administración concomitante con co-trimoxazol está garantizada, los pacientes deben ser clínicamente monitoreados. Se debe evitar la coadministración de Tricivir® con dosis elevadas de co-trimoxazol utilizadas para el tratamiento de la neumonía provocada por Pneumocystis carinii y de la toxoplasmosis. La coadministración de lamivudina con ganciclovir o foscarnet intravenosos no se recomienda hasta que haya más información disponible. El metabolismo de lamivudina no incluye el CYP 3A, no siendo probable las interacciones con productos medicinales metabolizados por este sistema (por ej.: inhibidores no nucleosídicos de proteasas). Interacciones pertinentes a la zidovudina: Los escasos datos existentes indican que la coadministración de zidovudina y rifampicina disminuye el ABC de zidovudina por un 48% ± 34%. Sin embargo, se desconoce la importancia clínica de ésto. Los escasos datos existentes indican que el probenecid aumenta la vida media y el área bajo la curva concentración plasmática-tiempo de la zidovudina al disminuir la glucuronidación. La excreción renal del glucurónido (y posiblemente de la zidovudina en sí) disminuye en presencia de probenecid. Se ha comunicado que los niveles hemáticos de fenitoína son bajos en algunos pacientes que reciben zidovudina, y se observó un nivel elevado en un paciente. Estas observaciones indican que deben vigilarse cuidadosamente las concentraciones de fenitoína en los pacientes que reciben Tricivir® y fenitoína. Atovaquone: La zidovudina no parece afectar la farmacocinética del atovaquone. Sin embargo, los datos farmacocinéticos han mostrado que el atovaquone parece disminuir la tasa del metabolismo de zidovudina a su metabolito glucurónido (ABC del estado estable de zidovudina aumentó en un 33% y el pico de concentración plasmática del glucurónido disminuyó en un 19%). A dosis de zidovudina de 500 o 600 mg/día parece poco probable que un curso concominante de tres semanas de atovaquone para el tratamiento de PCP aguda (neumonía por Pneumocystis jiroveci, antes carini), resulte en un incremento en las reacciones adversas, atribuibles a mayores concentraciones plasmáticas de zidovudina. Es aconsejable tener cuidado adicional y monitorear a los pacientes que reciben una terapia prolongada de atovaquone. Claritromicina: Los comprimidos de claritromicina reducen la absorción de zidovudina. Esto puede evitarse separando la administración de zidovudina y claritromicina hasta por lo menos dos horas. Ácido valproico o metadona coadministrados con zidovudina han demostrado aumentar el ABC, con la correspondiente disminución en su depuración. Debido a los datos disponibles limitados su significancia clínica es desconocida. Otros medicamentos incluyendo, pero no limitados, al ácido acetilsalicílico, codeína, morfina, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina pueden alterar el metabolismo de la zidovudina al inhibir competitivamente la glucuronidación, o al inhibir directamente el metabolismo microsomal hepático. Deberá considerarse cuidadosamente la posibilidad de interacciones antes de utilizar esos medicamentos, especialmente cuando el tratamiento sea a largo plazo, en asociación con Tricivir®. Zidovudina en combinación con ribavirina o stavudina son antagonistas in vitro. Deberá evitarse el uso de Tricivir® al mismo tiempo que ribavirina o stavudina. El tratamiento concomitante, especialmente a corto plazo, con medicamentos potencialmente nefrotóxicos o mielosupresores (por ej., Pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, co-trimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferon, vincristina, vinblastina y doxorubicina) también puede aumentar el riesgo de reacciones adversas a la zidovudina. De necesitarse el tratamiento concomitante con Tricivir® y cualquiera de estos medicamentos, deberá tenerse un cuidado especial de vigilar la función renal y los parámetros hematológicos y, si fuera necesario, se disminuirá la dosis de uno o más de los agentes. Los escasos datos obtenidos en las pruebas clínicas no indican un riesgo mucho mayor de reacciones adversas a la zidovudina en con co-trimoxazol, pentamidina en aerosol, pirimetamina y aciclovir. Se debe evitar la coadministración de Tricivir® con dosis elevadas de co-trimoxazol utilizadas para el tratamiento de la neumonía provocada por Pneumocystis carinii y de la toxoplasmosis. Embarazo: No se recomienda usar Tricivir® en mujeres embarazadas. No hay datos sobre el uso de Tricivir® en el embarazo. Transferencia placentaria de lamivudina y zidovudina ocurren en humanos, y se ha confirmado para abacavir en animales. Estudios con abacavir, lamivudina y zidovudina en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Como los principios activos de Tricivir® pueden inhibir la replicación del ADN, cualquier uso, especialmente durante el primer trimestre, presenta un riesgo potencial para el feto. Se han reportado elevaciones moderadas y transitorias de los niveles de lactato sérico, que pueden deberse a la disfunción mitocondrial, en neonatos y niños expuestos en útero o peri-partum a inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa. Se desconoce la implicancia de los aumentos transitorios de lactato en suero. Se han reportado muy raramente, retrasos en el desarrollo, convulsiones y otras enfermedades neurológicas. Sin embargo, la relación causal entre estos eventos y la exposición de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa en útero o peri-partum no se ha establecido. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales para el uso de la terapia antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical de VIH. Lactancia: Tanto lamivudina como zidovudina se excretan por la leche a concentraciones parecidas a las encontradas en el suero. Se supone que abacavir también sería excretado por la leche materna. Si bien esto no se ha confirmado, se recomienda que las mujeres que tomen Tricivir® no amamanten. Además se recomienda que, cuando sea posible, las mujeres infectadas con el VIH no amamanten a sus hijos a fin de evitar la transmisión del virus.

Sobredosificación.

No ha habido experiencia con sobredosis de Tricivir®. No se identificaron síntomas o signos concretos tras sobredosis agudas de zidovudina o lamivudina, aparte de los enumerados como reacciones adversas. No hubo ninguna muerte, y todos los pacientes se recuperaron. Se han administrado dosis únicas de hasta 1.200 mg, y dosis diarias de hasta 1.800 mg de abacavir a pacientes en estudios clínicos. No se comunicaron reacciones adversas inesperadas. Se desconocen los efectos de dosis más elevadas. De haber una sobredosis, deberá vigilarse al paciente en busca de señales de toxicidad. Se aplicará el tratamiento de apoyo estándar que venga al caso. Como la lamivudina es dializable, puede utilizarse la hemodiálisis continua para tratar sobredosis, si bien esto no se ha investigado. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado sobre la eliminación de zidovudina, pero intensifican la eliminación de su metabolito glucurónido. No se sabe si el abacavir puede eliminarse por diálisis peritoneal o hemodiálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666 / 2247 Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777.

Presentación.

Envases conteniendo 60 comprimidos recubiertos.

Nota.

Es información de prescribir abreviada.

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