TERBAI®

BIOSIDUS

Antineoplásico.

Composición.

Cada cápsula TERBAI® 20 mg contiene: Temozolomida 20mg, Excipientes: Glicolato sódico de almidón 5mg, Acido esteárico 4mg, Acido Tartárico 2mg, Dióxido de silicio coloidal 0.3mg, Lactosa anhidra c.s.p 250mg, Gelatina 57.0mg, Dióxido de titanio (E171) 3.50mg. Cada cápsula TERBAI® 100 mg contiene: Temozolomida 100mg. Excipientes: Glicolato sódico de almidón 25mg, Acido esteárico 7mg, Acido Tartárico 4mg, Dióxido de silicio coloidal 0.6mg, Lactosa anhidra c.s.p 450mg, Gelatina 57.0mg, Dióxido de titanio (E171) 3.50mg. Cada cápsula TERBAI® 250 mg contiene: Temozolomida 250mg. Excipientes: Glicolato sódico de almidón 40mg, Acido esteárico 9mg, Acido Tartárico 5mg, Dióxido de silicio coloidal 0.8mg, Lactosa anhidra c.s.p 550mg, Gelatina 57.0mg, Dióxido de titanio (E171) 3.50mg.

Farmacología.

Mecanismo de acción: La temozolomida no actúa directamente sino que a través de una rápida conversión noenzimática y a un pH fisiológico del compuesto reactivo MTIC. La citotoxicidad del MTIC es permanente debido a una alquilación del DNA. Esta alquilación ocurre principalmente en las posiciones O6 y N7 de guanina. La eficacia antitumoral de la temozolomida fue comprobada en animales de experimentación. En tumores murinos, temozolomida (40 a 100mg/kg/día) prolongó significativamente la vida de roedores con leucemia o linfoma por más del 50%. También demostró una actividad antitumoral contra tumores sólidos en murinos, incluyendo sarcoma, plasmacitoma, melanoma y en carcinoma de pulmón de Lewis. Temozolomida demostró que interfiere con la proteína quinasa C-dependiente de la fosforilación de la molécula de adhesión a la alfa-6-integrina. Este efecto parece reducir la unión dependiente de la integrina fosforilada de las células cancerosas del tejido endotelial, minimizando la ocurrencia de metástasis distantes. En estudios clínicos se ha demostrado la eficacia clínica de pacientes con glioblastoma multiforme, en progresión o recaída después de cirugía y radioterapia, en pacientes con astrocitoma anaplásico y melanoma metastásico.

Farmacocinética.

Absorción: La temozolomida es rápida y completamente absorbida después de la administración oral, la concentración pico en el plasma ocurre en la primera hora. Las comidas disminuyen el promedio y la extensión de la absorción de la temozolomida. La concentración del pico plasmático y el AUC disminuyen de 32% y 9% y en el Tmáx aumentó de 2 veces (de 1,1 a 2,25 horas) cuando la medicación es administrada después de un desayuno con alto contenido en grasas. Metabolismo y Eliminación: Temozolomida se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico en especies activas, 3-metil-(triazen-l-yl)imidazol-4-carboxamida (MTIC) y en el metabolito ácido temozolomida. MTIC se hidroliza aún en 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC). Las enzimas del citocromo P450 sólo juegan un papel menor en el metabolismo de temozolomida y MTIC. Con relación a AUC de temozolomida, la exposición a MTIC y AIC es 2,4% y 23%, respectivamente. Aproximadamente 38% de dosis radiactiva total de temozolomida administrada se recuperó después de 7 días; 37,7% en orina y 0,8% en heces. La mayoría de la recuperación de radioactividad en orina es en forma de temozolomida sin cambios (5,6%), AIC (12%), metabolito de ácido temozolomida (2,3%) y metabolito(s) polar sin identificación (17%). El clearence global de temozolomida es aproximadamente 5,5 L/h/m2. Poblaciones especiales: No hay influencia de la edad entre 19 a 78 años sobre farmacocinética del producto. Se debe tener precaución cuando temozolomida se administra a pacientes con deterioro renal severo. No se ha estudiado temozolomida en pacientes sometidos a diálisis. Pacientes con insuficiencia hepática: La farmacocinética de temozolomida en pacientes con deterioro hepático leve a moderado (Child's-Pugh, Clase I- II) fueron similares a los observados en pacientes con función hepática normal. Se debe tener precaución cuando se administre temozolomida a pacientes con deterioro hepático severo. Pacientes pediátricos: No hay experiencias clínicas del uso de temozolomida en niños por debajo de los 3 años de edad. Género: Los análisis farmacocinéticos de la población indican que las mujeres tienen un clearence aproximadamente 5% menor (ajustado por área de superficie corporal) para temozolomida que los varones. Las mujeres tienen mayor incidencia de neutropenia y trombocitopenia Grado 4 en el primer ciclo de terapia que los varones. Raza: No se ha estudiado el efecto de la raza sobre la farmacocinética de temozolomida. Uso de Tabaco: Los análisis farmacocinéticos de la población indican que el clearence oral de temozolomida es similar en fumadores y en no-fumadores. Clearence de Creatinina: Los análisis farmacocinéticos de la población indican que el clearance de creatinina superior al rango 36-130 mL/mín/m2 no tiene efecto sobre el clearence de la temozolomida después de la administración oral. No se ha estudiado la farmacocinética de temozolomida en pacientes con función renal seriamente deteriorada. (CLcr < 36mL/mín/m2).

Indicaciones.

Las cápsulas de temozolomida se indican para el tratamiento de pacientes adultos con astrocitoma anaplásico refractario, es decir en pacientes con una primera recaída que han experimentado progresión de la enfermedad con un régimen de dosis que contiene nitrosourea y procarbazina. Esta indicación se basa en la tasa de respuesta en la población indicada. No se encuentran disponibles resultados de estudios controlados randomizados en el astrocitoma anaplásico recurrente que demuestre el beneficio clínico que resulta del tratamiento, tales como mejora de los síntomas relacionados con la enfermedad, demora de la progresión de la enfermedad o mejora de la sobrevida.

Dosificación.

La dosis de temozolomida debe ajustarse de acuerdo al nadir y recuento de neutrófilos y de plaquetas en el ciclo previo y a los recuentos de neutrófilos y plaquetas al momento de iniciar el siguiente ciclo, (Ver Tabla 1). La dosis es de 150 mg/m2 por via oral una vez al día durante 5 días por cada ciclo de tratamiento de 28 días. Si tanto el nadir y el día de la dosis (Día 29, Día 1 del siguiente ciclo), el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) son > 1,5 x 109/L (1500/uL), y ambos, el nadir y el Día 29, Día 1 del siguiente ciclo, el recuento de plaquetas es > 100 109/L (100.000/uL), la dosis se puede aumentar a 200 mg/m2/día durante 5 días consecutivos por cada ciclo de tratamiento de 28 días. Durante el tratamiento, se debe obtener un recuento sanguíneo completo el Día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de ese día, y semanalmente hasta que RAN se encuentre por encima de 1,5 x 109/L (1500/uL) y el recuento de plaquetas exceda los 100 x 109/L (100.000/uL). El siguiente ciclo con temozolomida no debe comenzarse hasta que el recuento de plaquetas y RAN sobrepasen estos niveles. Si RAN cae por debajo de < 1,0 x 109/L (1000/uL) o el recuento de plaquetas es < 50 x 109/L (50000/uL) durante cualquier ciclo, el siguiente ciclo debe reducirse en 50mg/m2, pero no por debajo de los 100 mg/m2, la dosis más baja recomendada. La terapia con temozolomida puede continuarse hasta la progresión de la enfermedad. En el estudio clínico, el tratamiento podría continuarse durante un máximo de 2 años, pero se desconoce el tiempo de duración óptimo de la terapia. Para el cálculo de la dosis de temozolomida basado en el área de superficie corporal (ASC), ver Tabla 2. Para la sugerencia de combinaciones de la cápsula basadas en la dosis diaria, ver Tabla 3. En el estudio clínico, temozolomida se administró en condiciones de ayuno y sin ayuno; sin embargo, dado que la absorción se ve afectada por la comida se recomienda la consistencia de la administración con respecto a la comida. No existen restricciones en la dieta con temozolomida. Para reducir las náuseas y vómitos, temozolomida se debe tomar con el estómago vacío. Se recomienda su administración antes de acostarse. Se puede administrar terapia antiemética antes y/o después de la administración de temozolomida. Las cápsulas de temozolomida no deben ser abiertas o masticadas. Deben ser tragadas enteras con un vaso de agua.




Manipulación y Desecho: Temozolomida causa la rápida aparición de tumores malignos en ratas. Las cápsulas no deben ser abiertas. Si las cápsulas se abren accidentalmente o resultan dañadas, se deben tomar rigurosas precauciones con el contenido de la cápsula para que el mismo no sea inhalado o entre en contacto con la piel o membranas mucosas. Para la manipulación y el desecho adecuado se deben considerar los procedimientos para las drogas anticancerígenas. Con respecto a este tema se han publicado varios manuales de procedimiento. No existe acuerdo general con respecto a que todos los procedimientos recomendados en estos manuales sean necesarios o adecuados.

Contraindicaciones.

Temozolomida está contraindicado en pacientes con una historia de reacciones de hipersensibilidad a sus componentes o a la decarbacina (DTIC). Temozolomida está contraindicado para su uso durante el embarazo y en pacientes con mielosupresión severa.

Reacciones adversas.

En estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento consistieron en náuseas, vómitos, cefaleas y fatiga. Estas reacciones fueron por lo general de grado 1 ó 2 (0-5 episodios de vómito en 24 horas) y fueron de carácter autolimitado o se controlaron rápidamente con tratamiento antiemético estándar. La incidencia de severas náuseas y vómitos fue del 10% y el 6%, respectivamente. La mielosupresión (trombocitopenia) fue la reacción adversa dosis limitante. Esta se presenta dentro de los pocos primeros ciclos de terapia y no fue acumulativa. Reacciones adversas notificadas durante ensayos clínicos y después de la comercialización de temozolomida: Infecciones: Raras: infecciones oportunistas, incluyendo neumonía por Pneumocystis carinii. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy frecuentes: Trombocitopenia, neutropenia o linfopenia (grado 3-4). Poco frecuentes: Pancitopenia, leucopenia, anemia (grado 3-4). Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy frecuentes: Anorexia. Frecuentes: Pérdida de peso. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Cefalea. Frecuentes: Somnolencia, mareo, parestesia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Disnea. Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: Náuseas, vómitos, estreñimiento. Frecuentes: Diarrea, dolor abdominal, dispepsia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Rash, alopecia, prurito. Muy raros: Urticaria, exantema, eritrodermia, eritema multiforme. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy frecuentes: Fatiga. Frecuentes: Fiebre, astenia, dolor, escalofríos, malestar general, alteraciones en el gusto. Muy raros: Reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia, angioedema. La toxicidad dosis limitante fue hematológica y se informó con las dosis de 1000 mg/m2 y de 1250 mg/m2. Hasta 1000 mg/m2 se ha tomado como una sola dosis, con el esperado efecto y neutropenia y trombocitopenia como resultado. En caso de sobredosis, es necesario realizar una evaluación hematológica. De ser necesario se deben adoptar medidas de soporte. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Niños "Dr. Ricardo Gutiérrez" Tel.: (011) 4962-6666/2247. Hospital de Niños "Dr. Pedro de Elizalde" Tel.: (011) 4300- 2115/4362-6063. Hospital Nacional "A. Posadas" Tel.: (011) 4654-6648/ 4568-7777. Hospital de Pediatría "Sor María Ludovica" Tel.: (0221) 4515555. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

Precauciones.

Información para los pacientes: Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas y vómitos. Estas son habitualmente auto-limitantes o rápidamente controladas con terapia antiemética estándar. Las cápsulas no deben ser abiertas. Si las cápsulas se abren accidentalmente o se dañan, se deben tomar severas medidas de precaución con el contenido de la cápsula para evitar la inhalación o contacto con la piel o membranas mucosas. La medicación debe mantenerse alejada de niños y mascotas.

Advertencias.

El tratamiento con temozolomida puede producir mielosupresión. Antes de iniciar el tratamiento los pacientes deben tener neutrófilos 1,5 x 109/L y plaquetas > 100 x 109/L. El paciente se debe controlar los 21 días después de la primera dosis y semanalmente hasta que los neutrófilos se encuentren por arriba de 1,5 x 109/L y las plaquetas excedan el 100 x 109/L. En estudios clínicos si las plaquetas son < 50 x 109/L o los neutrófilos < 1,0 x 109/L la siguiente dosis se redujo en 50mg/m2pero no menos de 100 mg/m2. Los pacientes que no toleran 100mg/m2 no deben recibir temozolomida. La mielosupresión generalmente ocurre tarde en el ciclo de tratamiento. Las nadires medios ocurrieron a los 26 días para las plaquetas (rango 21 a 40 días) y a los 28 días para los neutrófilos (rango 1 a 44 días). Sólo el 14% (22/158) de los pacientes que tuvieron nadir de neutrófilos y 20% (32/158) que tuvieron nadir plaquetario pudo haber demorado el comienzo del siguiente ciclo. Los recuentos de neutrófilos y plaquetas regresaron al nivel normal, en promedio, dentro de los 14 días de recuento de nadir. Embarazo: Temozolomida puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Cinco días consecutivos de administración oral de 75mg/m2/día en ratas y 150 mg/m2/día en conejos durante el período de organogénesis (3/8 y 3/4 del máximo recomendado para las dosis humanas, respectivamente) provocó numerosas malformaciones de los órganos externos, tejidos blandos y esqueleto en ambas especies. La dosis de 150mg/m2/día en ratas y conejos también provoca embrioletalidad, tal como lo indicaron el aumento de resorciones. No existen estudios adecuados, bien controlados en mujeres embarazadas. Si esta droga se utiliza durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma esta droga, la paciente debe ser advertida del peligro potencial para el feto. Las mujeres con potencial de procreación deben estar advertidas de evitar quedar embarazadas en la terapia con temozolomida.

Interacciones.

La administración de ácido valproico disminuye el clearance de temozolomida en aproximadamente 5%. Se desconoce la implicancia clínica de este efecto. Pacientes con Deterioro Hepático o Renal Severo: se debe tener precaución cuando temozolomida se administra a pacientes con deterioro hepático o renal severo (ver Poblaciones Especiales). Poblaciones Especiales: Ancianos: Los estudios clínicos de temozolomida no incluyen suficiente cantidad de sujetos de 65 años o más para determinar si respondieron de diferente manera que los sujetos más jóvenes. Otras experiencias clínicas informadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los sujetos más jóvenes y los de más edad. Se debe tener precaución cuando se trata a pacientes ancianos. En la población en estudios con astrocitoma anaplásico, los pacientes de 70 años o más tuvieron una mayor incidencia en neutropenia grado 4 y trombocitopenia grado 4 (2/8; 25%, p= 0,31 y 2/10; 20%, p= 0,09, respectivamente) en el primer ciclo de terapia que los pacientes por debajo de los 70 años de edad. Test de Laboratorio: Se debe obtener un recuento completo de sangre el Día 22 (21 días después de la primera dosis). Los recuentos sanguíneos deben realizarse semanalmente hasta la recuperación si ANC cae debajo de 1,5 x 109/L y si el recuento de plaquetas cae por debajo de 100 x 109/L. Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: No se realizaron estudios estándares sobre carcinogenecidad con temozolomida. Temozolomida fue mutagénico in vitro en bacterias (Test de Ames) y clastogénico en células de mamífero (ensayos sobre linfocitos de sangre periférica en humanos). No se han realizado estudios de la función reproductiva con temozolomida. Embarazo y lactancia: Embarazo Categoría D: (Ver Advertencias). Madres que amamantan: Se desconoce si la droga se excreta en la leche humana. Dado que muchas drogas se excretan en la leche humana y dado el potencial de reacciones adversas serias en lactantes con temozolomida, las pacientes que reciban este medicamento deben interrumpir la lactancia.

Uso Pediátrico: No se ha demostrado efectividad de temozolomida en niños. (Ver Tabla 4)

Conservación.

En su envase original a temperatura ambiente entre 15° y 25°C.

Presentación.

TERBAI se presenta en envases con 5 cápsulas.

Principios Activos de Terbai

Patologías de Terbai

Laboratorio que produce Terbai