TELZIR®

GLAXOSMITHKLINE

Inhibidor de proteasa.

Composición.

Cada comprimido de TELZIR® contiene: Fosamprenavir cálcico (equivalente a 700 mg de Fosamprenavir) 853,2 mg; Celulosa microcristalina 182,9 mg; Croscarmelosa sódica 57,0 mg; Povidona K30 34,2 mg; Estearato de magnesio 11,4 mg; Sílice anhidro coloidal 1,4 mg; Opadry Rosa 03K14881 34,2 mg. Cada ml de TELZIR® Suspensión Oral contiene: Fosamprenavir Cálcico (equivalente a 50 mg de Fosamprenavir) 61,0 mg; Propilenglicol 10,2 mg; Hipromelosa 4000 cps 4,1 mg; Sucralosa 3,1 mg; Parahidroxibenzoato de metilo 1,5 mg; Parahidroxibenzoato de propilo 0,2 mg; Polisorbato 80 1,0 mg; Cloruro de calcio dihidratado 0,5 mg; Sabor artificial a uva #998 10,2 mg; Sabor a menta natural #104 2,0 mg; Agua purificada c.s.p. 1,0 ml.

Indicaciones.

TELZIR® está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en combinación con otros agentes antirretrovirales. Al comenzar un tratamiento con TELZIR® más ritonavir en pacientes que ya utilizaron inhibidores de la proteasa deberán tenerse en cuenta los siguientes puntos: El estudio en pacientes con experiencia en el uso de inhibidores de la proteasa no fue lo suficientemente grande como para lograr una conclusión definitiva en cuanto a que TELZIR® más ritonavir y lopinavir más ritonavir sean clínicamente equivalentes. La administración de TELZIR® más ritonavir una vez al día no está recomendada en adultos que ya recibieron inhibidores de la proteasa ni en pacientes pediátricos.

Dosificación.

TELZIR® comprimidos puede tomarse con los alimentos o lejos de las comidas. Los adultos deben tomar TELZIR® suspensión oral lejos de las comidas. Los pacientes pediátricos deben tomar TELZIR® suspensión oral con la comida. Si el paciente vomita dentro de los 30 minutos después de la dosis deberá administrarse una nueva dosis de TELZIR® suspensión oral. No se recomienda utilizar TELZIR® conjuntamente con ritonavir en dosis superiores a las aprobadas debido a que aumentan el riesgo de elevación de transaminasas. Adultos: Adultos sin tratamiento previo: TELZIR® 1.400 mg dos veces al día (sin ritonavir). TELZIR® 1.400 mg una vez al día más ritonavir 200 mg una vez al día. TELZIR® 1.400 mg una vez al día más ritonavir 100 mg una vez al día. TELZIR® 700 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg dos veces al día. Adultos que recibieron tratamiento con inhibidores de la proteasa: TELZIR® 700 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg dos veces al día. Pacientes pediátricos (2 a 18 años): La dosis recomendada de TELZIR® en pacientes ≥2 años de edad debe ser calculada según el peso corporal (kg) y no debe exceder la dosis recomendada para el adulto. No existen datos suficientes para recomendar: (1) la administración de TELZIR® una vez al día solo o combinado con ritonavir ni (2) cualquier dosis de TELZIR® en pacientes de 2 a 5 años de edad que ya han recibido inhibidores de la proteasa con anterioridad. Pacientes de 2 a 5 años sin tratamiento previo: TELZIR® suspensión oral, 30 mg/kg dos veces al día sin exceder la dosis de TELZIR® para adultos de 1.400 mg dos veces al día. Pacientes ≥6 años sin tratamiento previo: La dosis de 30 mg/kg dos veces al día de TELZIR® suspensión oral no debe exceder la dosis de TELZIR® para adultos de 1.400 mg dos veces al día, como así tampoco la dosis de TELZIR® suspensión oral de 18 mg/kg más ritonavir 3 mg/kg dos veces al día no debe exceder la dosis para adultos de TELZIR® 700 mg más ritonavir 100 mg dos veces al día. Pacientes ≥6 años que recibieron inhibidores de la proteasa: TELZIR® suspensión oral, 18 mg/kg más ritonavir 3 mg/kg dos veces al día sin exceder la dosis de TELZIR® para adultos de 700 mg más ritonavir 100 mg dos veces al día. En pacientes pediátricos que pesen al menos 47 kg puede utilizarse el régimen para adultos de TELZIR® 1.400 mg dos veces al día siempre que se administre sin ritonavir. TELZIR® puede utilizarse en combinación con ritonavir en pacientes pediátricos que pesen al menos 39 kg; las cápsulas de ritonavir pueden utilizarse en pacientes pediátricos que pesen al menos 33 kg. Pacientes con insuficiencia hepática: Insuficiencia hepática leve (puntaje Child-Pugh de 5 a 6): TELZIR® debe utilizarse con precaución en dosis bajas de 700 mg dos veces al día sin ritonavir (en pacientes sin tratamiento previo) o 700 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg una vez al día (tanto en pacientes sin tratamiento previo como en aquellos que ya utilizaron IP). Insuficiencia hepática moderada (puntaje Child-Pugh de 7 a 9): TELZIR® debe utilizarse con precaución en dosis bajas de 700 mg dos veces al día sin ritonavir (en pacientes sin tratamiento previo) o 450 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg una vez al día (tanto en pacientes sin tratamiento previo como en aquellos que ya utilizaron IP). Ya que no es posible alcanzar esta última dosis de TELZIR® usando la formulación en comprimidos, estos pacientes deberían ser tratados con TELZIR® suspensión oral. Insuficiencia hepática severa (puntaje Child-Pugh de 10 a 15): TELZIR® debe utilizarse con precaución en dosis bajas de 350 mg dos veces al día sin ritonavir (en pacientes sin tratamiento previo) o 300 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg una vez al día. No se dispone de datos en cuanto al uso de TELZIR® combinado con ritonavir en pacientes con insuficiencia hepática severa. TELZIR® suspensión oral debería ser utilizado para alcanzar la reducción de dosis. Aún con estos ajustes de dosis para adultos con insuficiencia hepática, algunos pacientes pueden tener concentraciones en plasma de amprenavir y ritonavir más altas que las esperadas dada la variabilidad interpaciente, se deberían realizar pruebas de laboratorio apropiadas para evaluar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y a intervalos periódicos durante el tratamiento (Ver Advertencias). No se puede hacer una recomendación de dosis en niños (de 2 a 12 años de edad) y adolescentes (de 12 a 17 años de edad) con insuficiencia hepática severa.

Contraindicaciones.

Telzir® está contraindicado: En pacientes con antecedentes comprobados de hipersensibilidad clínicamente significativa (por ej.: Síndrome de Stevens-Johnson) a cualquiera de los componentes del producto o a amprenavir. Cuando se administra concomitantemente con fármacos cuya depuración depende en gran medida del CYP3A4 y cuyas concentraciones plasmáticas se asocian con eventos serios o con riesgo de muerte (Tabla 13).

Reacciones adversas.

Reacciones de la piel severas o potencialmente fatales han sido informados con el uso de TELZIR® (Ver Advertencias). Las reacciones adversas moderadas a severas más comunes en estudios clínicos fueron: diarrea, rash, náuseas, vómitos y cefalea. La discontinuación del tratamiento debido a eventos adversos ocurrió en el 6,4% de los pacientes que recibieron TELZIR® y en el 5,9% de los pacientes que recibieron el tratamiento comparador. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la discontinuación de TELZIR® (incidencia ≤1% de los pacientes) incluyeron diarrea, náuseas, vómitos, aumento de AST, aumento de ALT y rash. Ensayos clínicos en adultos: La información proveniente de 3 estudios clínicos activos controlados que se describen a continuación reflejan la exposición a los comprimidos de TELZIR® de 700 pacientes infectados con VIH-1, incluyendo 599 pacientes expuestos a TELZIR® por > 24 semanas, y 409 pacientes expuestos por > 48 semanas. La edad de la población osciló entre los 17 y los 72 años. De estos pacientes, el 26% eran mujeres, el 51% caucásicos, el 31% blancos, el 16% hispanos, y el 70% eran pacientes sin tratamiento previo con antirretrovirales. El 61% recibió TELZIR® 1.400 mg una vez al día más ritonavir 200 mg una vez al día, el 24% recibió TELZIR® 1.400 mg dos veces al día, y el 15% recibió TELZIR® 700 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg dos veces al día. Debido a que los ensayos clínicos se desarrollan bajo condiciones muy variables, el porcentaje de reacciones adversas de un fármaco observado en los mismos no puede compararse directamente con los porcentajes de los ensayos clínicos de otro fármaco y posiblemente no refleje aquellos observados en la práctica clínica. Algunas de las reacciones adversas reportadas durante los estudios de eficacia clínica de TELZIR® se muestran en las Tablas 15 y 16. Cada tabla muestra las reacciones adversas de intensidad moderada o severa en pacientes tratados con terapia combinada por hasta 48 semanas.



La erupción cutánea (sin considerar la causalidad) ocurrió en el 19% de los pacientes tratados con TELZIR® en los estudios fundamentales de eficacia. Las erupciones fueron usualmente maculopapulares y de intensidad leve o moderada, algunas con prurito. La erupción tuvo una mediana de inicio de 11 días luego del comienzo con TELZIR® y una mediana de duración de 13 días. La erupción cutánea condujo a la discontinuación del tratamiento de TELZIR® en el < 1% de los pacientes. En algunos pacientes con erupción leve o moderada, la dosis de TELZIR® se continuó a menudo sin interrupción, si se interrumpió, la reintroducción de TELZIR® generalmente no resultó en una recurrencia de la erupción. En las Tablas 17 y 18 se muestra el porcentaje de pacientes con alteraciones de laboratorio Grado 3 o 4 en los estudios de eficacia clínica con TELZIR®.

La incidencia de hiperglucemia Grado 3 o 4 en pacientes sin tratamiento previo con antirretrovirales que recibieron TELZIR® en los estudios básicos fue < 1%.


Anormalidades metabólicas: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia. Hiperglucemia: En pacientes que reciben tratamiento antirretroviral con inhibidores de la proteasa, se han comunicado nuevos casos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbaciones de diabetes mellitus existente. Rabdomiólisis: Se ha notificado aumento de la CPK, mialgia, miositis y, raramente, rabdomiólisis, con inhibidores de la proteasa, más específicamente en asociación con análogos de nucleósidos. Los eventos adversos se enumeran a continuación, clasificados por órganos y sistemas según MedDRA. La mayoría de los eventos listados a continuación provienen de dos extensos estudios clínicos en adultos. Se incluyeron los eventos adversos clínicos más frecuentes relacionados a las drogas en estudio, de al menos intensidad moderada (grado 2 o mayor) y que ocurrieron en al menos 2% de los sujetos. Trastornos de metabolismo y nutrición: Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia (ver Precauciones). Trastornos del sistema nervioso: Cefalea. Parestesia oral. Trastornos cardíacos: Infarto de miocardio. Trastornos gastrointestinales: Diarrea, náuseas y vómitos. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Rash, síndrome de Stevens-Johnson, angioedema. Erupciones cutáneas eritematosas o maculopapulares, con o sin prurito, pueden ocurrir durante el tratamiento. El rash se resuelve en general de forma espontánea sin la necesidad de discontinuar el tratamiento con fosamprenavir. El tratamiento con fosamprenavir debe ser interrumpido definitivamente en el caso de rash severo o en el caso de rash leve o moderado asociado a signos sistémicos o que involucra las mucosas. Trastornos renales y urinarios: Cálculos renales.

Advertencias.

Reacciones cutáneas: Se han observado reacciones cutáneas severas y con riesgo de muerte incluyendo un caso de síndrome de Stevens-Johnson entre 700 pacientes tratados con TELZIR® en estudios clínicos. El tratamiento con TELZIR® debe discontinuarse ante la aparición de erupciones severas o potencialmente fatales o erupciones moderadas acompañadas de síntomas sistémicos. Alergia a las sulfas: TELZIR® debe utilizarse con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfonamidas. Fosamprenavir contiene un grupo sulfonamida. Se desconoce la posibilidad de sensibilidad cruzada entre fármacos de la clase sulfonamida y fosamprenavir. Hepatotoxicidad: Se desaconseja el uso de TELZIR® con ritonavir en dosis mayores a las recomendadas, ya que puede ocasionar aumento de transaminasas. TELZIR® con o sin ritonavir debe utilizarse con precaución y en dosis reducida en adultos con insuficiencia hepática leve, moderada o severa. Los pacientes con hepatitis B o C subyacente o aumentos importantes de transaminasas previo al tratamiento pueden estar en mayor riesgo de desarrollar o empeorar un aumento de transaminasas. Antes de comenzar un tratamiento con TELZIR® deben realizarse las pruebas de laboratorio pertinentes y durante el tratamiento los pacientes deben ser controlados atentamente. Anemia hemolítica: Se ha informado un caso de anemia hemolítica en un paciente tratado con amprenavir. Pacientes con hemofilia: Se ha informado la aparición de hemorragias espontáneas en pacientes con hemofilia A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se requiere el uso adicional de factor VIII. El tratamiento con inhibidores de la proteasa continuó o fue reanudado en muchos de estos casos informados. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de la proteasa y tales episodios. Diabetes/Hiperglucemia: Durante la fase de vigilancia post-comercialización se ha descrito diabetes mellitus o exacerbación de diabetes mellitus preexistente e hiperglucemia en pacientes infectados por VIH que reciben inhibidores de la proteasa. Algunos pacientes requirieron comenzar con insulina o hipoglucemiantes orales o ajustar sus dosis para tratar estos eventos. Algunos casos desarrollaron cetoacidosis diabética. En algunos casos persistió la hiperglucemia a pesar de discontinuar el tratamiento con inhibidores de la proteasa. No ha podido calcularse la frecuencia ni establecerse una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de la proteasa y estos eventos. Síndrome de reconstitución inmune: Se ha informado síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluyendo TELZIR®. Durante la fase inicial de tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes con un sistema inmune competente pueden desarrollar una respuesta inflamatoria ante infecciones oportunistas insidiosas o subyacentes (tales como infecciones por Mycobacterium avium y citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii [PCP] o tuberculosis). Redistribución de la grasa corporal: En pacientes que reciben terapia antirretroviral, incluyendo TELZIR®, se ha observado redistribución o acumulación de grasa corporal, incluyendo obesidad central, acumulación de grasa dorsocervical (giba de búfalo), adelgazamiento periférico y facial, agrandamiento mamario y "aspecto cushingoide". En la actualidad se desconoce el mecanismo y las secuelas de estos eventos. No se ha establecido una relación causal. Elevación de los niveles lipídicos: El tratamiento con TELZIR® ha ocasionado aumentos de la trigliceridemia y colesterolemia. Antes de iniciar un tratamiento con TELZIR® debe realizarse la determinación de triglicéridos y colesterol, y luego periódicamente durante el tratamiento. Los trastornos lipídicos deben manejarse clínicamente. Resistencia/Resistencia cruzada: Ya que la potencial resistencia cruzada entre inhibidores de la proteasa y VIH no ha sido completamente estudiada, se desconoce el efecto que TELZIR® pueda tener sobre la actividad de los inhibidores de la proteasa administrados con posterioridad.

Interacciones.

Los estudios de interacciones han sido llevados a cabo sólo en adultos. Inhibidores e inductores del CYP: El metabolito activo de fosamprenavir, amprenavir, es un inhibidor del metabolismo del citocromo P450 3A4 y por lo tanto no debe administrarse concomitantemente con medicamentos de margen terapéutico estrecho que sean sustratos del CYP3A4. Los datos disponibles sugieren además que amprenavir induce el CYP3A4. Amprenavir es metabolizado por el CYP3A4. La administración conjunta de TELZIR® y fármacos inductores del CYP3A4 como la rifampicina puede reducir las concentraciones de amprenavir y disminuir su efecto terapéutico. La administración simultánea de TELZIR® con fármacos que inhiben al CYP3A4 puede incrementar los niveles de amprenavir y aumentar la incidencia de efectos adversos. La posibilidad de producirse interacciones medicamentosas con TELZIR® cambia si TELZIR® se administra junto con un potente inhibidor del CYP3A4 como ritonavir. La magnitud de las interacciones medicamentosas mediadas por el CYP3A4 (efecto sobre amprenavir o efecto sobre el fármaco coadministrado) puede modificarse si TELZIR® se administra junto con ritonavir. Debido a que ritonavir inhibe al CYP2D6, es posible que ocurran interacciones medicamentosas clínicamente significativas con los fármacos metabolizados por el CYP2D6 cuando se co- administran con TELZIR® más ritonavir. Interacciones medicamentosas establecidas o potencialmente significativas: La información de la tabla corresponde a TELZIR® con o sin ritonavir, a menos que se indique lo contrario.

Eritromicina: No se ha realizado ningún estudio farmacocinético de fosamprenavir con ritonavir en combinación con eritromicina, sin embargo, los niveles plasmáticos de eritromicina pueden aumentar cuando se administra conjuntamente. Atazanavir: La coadministración de fosamprenavir (700 mg dos veces al día) más ritonavir (100 mg dos veces al día) con atazanavir (300 mg una vez al día) por 10 días no tuvo efectos en la farmacocinética plasmática del estado estacionario de amprenavir. El ABC(0-t) de atazanavir disminuyó en un 22%, la Cmáx en un 24% y la Ct permaneció sin cambios relativo a los valores obtenidos a partir de atazanavir (300 mg una vez al día) más ritonavir (100 mg una vez al día). Otros medicamentos con un margen terapéutico estrecho: Algunos fármacos (por ejemplo: Lidocaína por vía sistémica y halofantrina) administrados con TELZIR® pueden causar reacciones adversas graves. No se recomienda el uso concomitante. Halofantrina: La concentración plasmática de halofantrina puede incrementarse cuando se la coadministra con TELZIR® y puede resultar en un incremento en los efectos adversos asociados a la halofantrina como por ejemplo la arritmia cardíaca. No está recomendado el uso concomitante. Fenitoína: Se recomienda monitorear las concentraciones plasmáticas de fenitoína y aumentar la dosis de la misma cuando sea apropiado. El régimen de TELZIR® más ritonavir una vez al día no ha sido estudiado. Metadona: La metadona no pareció alterar los parámetros farmacocinéticos plasmáticos de amprenavir. Efectos similares sobre las concentraciones de metadona fueron observadas cuando se coadministraron amprenavir (sin ritonavir) y metadona. En base a esta información no se requiere ajuste de dosis cuando TELZIR es coadministrado con metadona. Uso en poblaciones especiales: Embarazo: No existen estudios adecuadamente bien controlados en mujeres embarazadas. TELZIR® debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial para el feto justifica los riesgos potenciales. Lactancia: Los Centros para el Control y Prevención de las Enfermedades (CDC) recomiendan que las madres infectadas por el VIH no amamanten a sus niños para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH. Si bien no se sabe si amprenavir es excretado en la leche materna, sí lo hace en la leche de ratas en el período de lactancia. Debido tanto a la posibilidad de transmisión del VIH como a la de producir reacciones adversas serias en los lactantes, se debe instruir a las madres a no amamantar si están recibiendo TELZIR®. Uso en pediatría: La seguridad, el perfil farmacocinético y la respuesta virológica de TELZIR® suspensión oral y comprimidos fueron evaluados en pacientes pediátricos de 2 a 18 años de edad en 2 estudios abiertos. No se dispone de datos sobre pacientes pediátricos < 2 años de edad. El perfil de reacciones adversas observado en pediatría fue similar al observado en adultos. Los vómitos, independientemente de su causalidad, fueron más frecuentes en niños que en adultos. Uso en ancianos: Los estudios clínicos con TELZIR® no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de 65 años para determinar si respondían de forma diferente a los adultos jóvenes. En general, la selección de la dosis para los ancianos debe ser realizada con precaución y teniendo en cuenta la mayor frecuencia de deterioro de la función hepática, renal o cardiaca, así como las enfermedades concurrentes y el uso de otros fármacos. Insuficiencia hepática: Amprenavir es metabolizado principalmente en el hígado; por lo tanto, TELZIR® debe ser administrado con precaución en pacientes con deterioro hepático ya que sus concentraciones plasmáticas pueden estar elevadas. Se necesita reducir la dosis de TELZIR® con o sin ritonavir concomitante en pacientes con insuficiencia hepática. No se dispone de datos sobre el uso de TELZIR® combinado con ritonavir en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Sobredosificación.

En un estudio farmacocinético de dosis repetidas que evaluó combinaciones de TELZIR® más ritonavir en altas dosis en voluntarios sanos, se observó una mayor frecuencia de elevaciones de la ALT de Grado 2/3 ( > 2,5 x LSN) con TELZIR® 1.400 mg dos veces al día más ritonavir 200 mg dos veces al día (en 4 de 25 sujetos). En 3 de esos 4 sujetos se notó una elevación concomitante de la ALT de Grado 1/2 ( > 1,25 x LSN). Estos incrementos en las transaminasas se resolvieron luego de discontinuar el tratamiento. No existe un antídoto para TELZIR®. No se sabe si amprenavir puede ser extraído por diálisis peritoneal o hemodiálisis. Si ocurre una sobredosis, se debe controlar la aparición de signos de toxicidad en el paciente y aplicar el tratamiento de soporte estándar según sea necesario. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología del Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez (011)4962-6666/2247 o al Hospital A. Posadas (011) 4654-6648/4658-7777 - Optativamente a otros centros de Intoxicaciones.

Presentación.

TELZIR® comprimidos: Los comprimidos TELZIR® de 700 mg son de color rosa, están recubiertos por una película, poseen forma de cápsula y son biconvexos. Envases resistentes al alcance de los niños conteniendo 60 comprimidos recubiertos. TELZIR® suspensión oral: Frascos conteniendo 225 ml de suspensión oral. El envase incluye una jeringa graduada de 10 ml y un adaptador.

Nota.

Es información de prescribir abreviada.

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