TAGRISSO

ASTRAZENECA

Agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína kinasa.

Composición.

Cada comprimido recubierto de Tagrisso^® 40 mg contiene: Osimertinib (como osimertinib mesilato) 40 mg. Excipientes: Manitol; Celulosa microcristalina; Hidroxipropil celulosa de baja sustitución; Estearil fumarato de sodio; Alcohol polivinílico; Dióxido de titanio; Macrogol 3350; Talco; Óxido de hierro amarillo; Óxido de hierro rojo; Óxido de hierro negro. Cada comprimido recubierto de Tagrisso^® 80 mg contiene: Osimertinib (como osimertinib mesilato) 80 mg. Excipientes: Manitol; Celulosa microcristalina; Hidroxipropil celulosa de baja sustitución; Estearil fumarato de sodio; Alcohol polivinílico; Dióxido de titanio; Macrogol 3350; Talco; Óxido de hierro amarillo; Óxido de hierro rojo; Óxido de hierro negro.

Indicaciones.

TAGRISSO^® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón a células no pequeñas (CPCNP) con mutación positiva T790M del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor) localmente avanzado o metastásico.

Dosificación.

El tratamiento con Tagrisso^® debe ser iniciado por un médico con experiencia en el uso de terapias antineoplásicas. Al considerar el uso de Tagrisso^® como un tratamiento para el CPCNP localmente avanzado o metastásico, es necesario que se determine el estado de la mutación T790M del EGFR. El estado de la mutación T790M del EGFR debe ser determinado por un laboratorio clínico utilizando un método de ensayo validado (ver Advertencias). Posología: La dosis recomendada es de 80 mg de osimertinib una vez por día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Si se omite una dosis de Tagrisso^®, la dosis se debe recuperar a menos que la dosis siguiente se deba recibir dentro de las 12 horas. Tagrisso^® se puede tomar con o sin alimentos a la misma hora todos los días. Ajustes de la dosis: Se puede requerir la interrupción de la dosificación y/ o la reducción de la dosis sobre la base de la seguridad y tolerabilidad individual. Si es necesario realizar una reducción de la dosis, entonces la dosis se debe reducir a 40 mg tomados una vez por día. Los lineamientos para la reducción de la dosis por reacciones adversas, toxicidades se proporcionan en la Tabla 2.

Poblaciones especiales: No se requiere ajuste de la dosis debido a la edad, peso corporal, sexo, origen étnico y tabaquismo del paciente. Insuficiencia hepática: No se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total < límite superior de normalidad (LSN) y aspartato aminotransferasa (AST) entre 1 a 1,5. x LSN o bilirrubina total entre 1,0 a 1,5 x LSN y cualquier AST) pero se debe tener precaución al administrar Tagrisso^® a estos pacientes. La seguridad y eficacia de este producto farmacéutico no han sido establecidas en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa. Hasta que se disponga de datos adicionales, el uso en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa no se recomienda. Insuficiencia renal: No se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada. Se dispone de datos limitados en pacientes con insuficiencia renal severa. La seguridad y eficacia de este producto farmacéutico no han sido establecidas en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal [depuración de creatinina (CLcr) < 15 ml/min, calculada por la ecuación de Cockcroft y Gault], o en diálisis. Se debe tener precaución al tratar pacientes con insuficiencia renal severa y en etapa terminal. Población pediátrica: La seguridad y eficacia de Tagrisso^® en niños o adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas. No hay datos disponibles. Método de administración: administración oral. El comprimido se debe tragar entero con agua y no se debe aplastar, partir o masticar. Si el paciente no puede tragar el comprimido, el mismo puede ser dispersado primero en 50 ml de agua no carbonatada. Se debe colocar en el agua, sin aplastar, se agita hasta que se disperse y se ingiere de inmediato. Se debe agregar una mitad adicional en el vaso de agua para asegurarse que no quede ningún residuo y luego se ingiere de inmediato. No se debe agregar ningún otro líquido. Si se requiere la administración por sonda nasogástrica, se debe seguir el mismo proceso que el anterior, pero utilizando volúmenes de 15 ml para la dispersión inicial y 15 ml para los enjuagues de residuos. Los resultantes 30 ml de líquido se deben administrar de acuerdo con las instrucciones del fabricante de la sonda nasogástrica con enjuagues de agua apropiados. La dispersión y los residuos se deben administrar dentro de los 30 minutos del agregado de los comprimidos en el agua.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. No se debe usar hierba de San Juan (St. John’s wort) junto con Tagrisso^®.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: Estudios en pacientes con CPNM con mutación T790M del EGFR positiva previamente tratados con TKI del EGFR: Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a TAGRISSO en 690 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutación T790M del ERFG positiva que recibieron tratamiento previo con TKI del EGFR. Estos pacientes recibieron TAGRISSO a una dosis de 80 mg diarios en un estudio aleatorizado de Fase 3 (AURA3-segunda línea solamente) y 2 estudios de un único brazo (AURAex y AURA2-segunda línea o posterior). En AURA3, la mediana de duración del tratamiento en estudio fue de 8,1 meses para los pacientes del brazo TAGRISSO (n = 279) y de 4,2 meses para los pacientes en el brazo de quimioterapia (n = 136). La mayoría de los pacientes en los estudios de fase 2 agrupados estaban altamente pretratados: el 68% había recibido al menos 2 pautas de tratamiento previas y el 46% había recibido 3 o más líneas previas de tratamiento. Además de tratamiento con EGFR-TKI, de forma aproximada dos tercios (63%) de los pacientes habían recibido quimioterapia previa basada en platino. En conjunto, la mediana de duración del tratamiento en estudio en AURAex y AURA2 fue 13 meses (N = 411). La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado 1 ó 2 en cuanto a su gravedad. Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) notificadas con mayor frecuencia fueron diarrea (44%) y erupción (41%). La incidencia de los acontecimientos adversos de Grado 3 y Grado 4 en ambos estudios fue del 26% y el 2%, respectivamente. En pacientes tratados con 80 mg de TAGRISSO una vez al día, las reducciones de dosis debidas a reacciones adversas se produjeron en el 2,3% de los pacientes. La suspensión por reacciones adversas o anomalías en los parámetros de laboratorio fue del 6,5%. Los pacientes con antecedentes médicos de EPI, EPI inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirieron tratamiento con esteroides o con cualquier evidencia de EPI clínicamente activa fueron excluidos de los estudios clínicos. Los pacientes con anormalidades clínicamente relevantes en el ritmo y la conducción medida por electrocardiograma en reposo (por ejemplo, intervalo QTc superior a 470 ms) fueron excluidos de estos estudios. Los pacientes fueron evaluados para la FEVI en el screening y después cada 12 semanas. Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Enfermedad pulmonar intersticial (EPI): En los estudios de Fase II, la incidencia de EPI fue del 6,2% en pacientes de origen étnico japonés, del 1,2% en pacientes de origen étnico asiático no japoneses y del 2,4% en pacientes no asiáticos. La mediana del tiempo hasta el comienzo de la EPI o de reacciones adversas similares a la EPI fue de 2,7 meses (ver Advertencias). Prolongación del intervalo QTc: De los 833 pacientes de los estudios AURA tratados con TAGRISSO 80 mg, se encontró que el 0,7% de los pacientes (n=6), presentaban un QTc superior a 500 ms, y el 2,9% de los pacientes (n=24) tenían un aumento del QTc basal superior a 60 ms. Un análisis de farmacocinética con TAGRISSO predijo un aumento de la prolongación del intervalo QTc dependiente de la concentración. No se notificaron arritmias relacionadas con el QTc en los estudios AURA (ver Advertencias). Efectos gastrointestinales: En los estudios AURA, se notificó diarrea en el 43,5% de los pacientes, de los cuales, el 36,8% fueron de Grado 1, el 5,5% de Grado 2 y el 1,0% de Grado 3; No se notificaron acontecimientos de Grado 4 ó 5. Se requirió reducción de dosis en el 0,3% de los pacientes e interrupción de la dosis en el 0,7%. Un acontecimiento (0,1%) condujo a la suspensión. En el estudio AURA3 la mediana del tiempo hasta la aparición de acontecimientos de Grado 2 fue de 22 días y la mediana de la duración fue de 5,5 días. Ancianos: En AURA 3 del número total de pacientes en los estudios clínicos de osimertinib (N = 279), el 41% tenían 65 años y más, de los cuales el 15% tenían 75 años y más. En comparación con los sujetos más jóvenes ( < 65), más sujetos ≥ 65 años tuvieron reacciones adversas que condujeron a modificaciones de la dosis del medicamento del estudio (interrupciones o reducciones) (23% versus 17%). Los tipos de eventos adversos fueron similares independientemente de la edad. Los pacientes mayores experimentaron más reacciones adversas de Grado 3 o superior en comparación con los pacientes más jóvenes (5,3% versus 2,4%). Entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes no se observaron diferencias generales en la eficacia. En el análisis de los estudios AURA Fase 2 se observó un patrón consistente en los resultados de seguridad y eficacia.

Advertencias.

Determinación del estado de la mutación T790M del EGFR: Al considerar el uso de Tagrisso^® como un tratamiento para el CPCNP localmente avanzado o metastásico, es importante que se determine el estado de la mutación T790M del EGFR. Se debe realizar una prueba validada utilizando ya sea ADN derivado del tumor a partir de una muestra de tejido, o ADN circulante tumor (ADNct) obtenido a partir de una muestra de plasma. Sólo se deben utilizar pruebas potentes, confiables y sensibles con utilidad demostrada para la determinación del estado de la mutación T790M del ADN derivado del tumor (de una muestra de tejido o de plasma). La determinación positiva del estado de la mutación T790M utilizando una prueba en base a tejido o en base a plasma (DNA ct) indica la elegibilidad para el tratamiento con Tagrisso^®. Sin embargo, si se utiliza una prueba en base a ADNct en plasma y el resultado es negativo, es aconsejable el seguimiento con una prueba tisular siempre que sea posible debido a la posibilidad de resultados falsos negativos utilizando una prueba a base de plasma. Enfermedad pulmonar intersticial (EPI): La Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI) severa, potencialmente fatal o fatal o las reacciones adversas similares a la EPI (por ej., neumonitis) se han observado en estudios clínicos en pacientes tratados con Tagrisso^®. La mayoría de los casos mejoraron o se resolvieron con la interrupción del tratamiento. Los pacientes con antecedentes médicos de EPI, EPI inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirieron tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de EPI clínicamente activa se excluyeron de los estudios clínicos (ver Reacciones adversas). En los ensayos clínicos la enfermedad pulmonar intersticial o reacciones adversas de tipo EPI (p. ej., neumonitis) fueron notificadas en el 3,5% de los 833 pacientes que recibieron Tagrisso^® en los estudios AURA, resultando mortales en el 0,6%. La incidencia de EPI fue del 8,2% en pacientes de etnia japonesa, del 1,9% en los pacientes de origen asiático y del 2,9% en los pacientes no asiáticos (Ver Reacciones adversas). Se debe realizar la evaluación cuidadosa de todos los pacientes con un inicio agudo y/o un empeoramiento inexplicable de los síntomas pulmonares (disnea, tos, fiebre) para excluir EPI. El tratamiento con este producto farmacéutico se debe interrumpir a la espera de una investigación de estos síntomas. Si se diagnostica EPI, Tagrisso^® debe ser discontinuado de forma permanente y se debe iniciar el tratamiento adecuado, según sea necesario. Prolongación del intervalo QTc: En pacientes tratados con Tagrisso^® ocurre prolongación del intervalo QTc. La prolongación del intervalo QTc puede conducir a un mayor riesgo de taquiarritmias ventriculares (por ejemplo, taquicardia ventricular polimorfa en entorchado (torsade de pointes)) o muerte súbita. En AURAex o AURA2 no se informaron eventos arrítmicos (ver Reacciones adversas). Los pacientes con alteraciones clínicamente importantes en el ritmo y la conducción medidos mediante un electrocardiograma (ECG) en reposo (por ejemplo, intervalo QTc mayor de 470 mseg) fueron excluidos de estos estudios (ver Reacciones adversas). Cuando sea posible, se debe evitar la administración de osimertinib en pacientes con síndrome del QT prolongado congénito. Se debe realizar el monitoreo periódico con electrocardiogramas (ECG) y electrolitos en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, alteraciones electrolíticas, o aquellos que se encuentran recibiendo productos farmacéuticos que se sabe que prolongan el intervalo QTc. El tratamiento se debe suspender en los pacientes que desarrollen un intervalo QTc mayor de 500 mseg en por lo menos 2 ECG separados hasta que el intervalo QTc sea menor de 481 mseg o la recuperación del valor basal si el intervalo QTc es mayor o igual a 481 mseg, luego, reanudar Tagrisso^® a una dosis reducida como se describe previamente. Osimertinib se debe discontinuar de forma permanente en pacientes que desarrollan prolongación del intervalo QTc en combinación con cualquiera de los siguientes: taquicardia ventricular polimorfa en entorchado (torsade de pointes), taquicardia ventricular polimorfa, signos/síntomas de arritmia grave. Cambios en la contractilidad cardiaca: En los ensayos clínicos, se produjeron disminuciones en la Fracción de Eyección Ventricular Izquierda (FEVI) mayores o iguales al 10% y un descenso de menos del 50% en el 4,0% (26/655) de los pacientes tratados con Tagrisso^® con evaluación basal de la FEVI y al menos un seguimiento. En base a los datos disponibles de los ensayos clínicos, no es posible determinar una relación causal entre los efectos en los cambios en la contractilidad cardiaca y Tagrisso^®. En pacientes con factores de riesgo cardíaco y en aquellos con condiciones que pueden afectar la FEVI, se debe considerar la monitorización cardiaca, incluida una evaluación basal de la FEVI y durante el tratamiento. En los pacientes que desarrollan signos/síntomas cardiacos relevantes durante el tratamiento, se debe considerar la monitorización cardiaca incluido la evaluación de la FEVI. Queratitis: Se notificó queratitis en el 0,7% (n = 6) de los 833 pacientes tratados con Tagrisso^® en los estudios AURA. Los pacientes que presenten signos y síntomas que sugieran queratitis ya sea aguda o empeoramiento: inflamación ocular, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular y/u ojos rojos, deben ser derivados de inmediato a un especialista en oftalmología (ver Dosificación, Tabla 2). Anticoncepción en hombres y mujeres: A las mujeres en edad fértil se les debe advertir que deben evitar quedar embarazadas mientras reciben Tagrisso^®. A los pacientes se les debe advertir que además utilicen una anticoncepción eficaz durante los períodos siguientes después de la finalización del tratamiento con este producto farmacéutico: por lo menos 2 meses en las mujeres y 4 meses en los hombres. No se puede excluir un riesgo de disminución de la exposición a los anticonceptivos hormonales.

Presentación.

Tagrisso^® se presenta envasado en cajas que contienen 3 blísteres de 10 comprimidos cada uno.

Nota.

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médicas y no puede repetirse sin nueva receta médica. AstraZeneca S.A.

Revisión.

Disposición ANMAT N° 5135/2018. Versión 1.