TAFAZIC

ADIUM

Producto para el sistema nervioso.

Composición.

Cada cápsula blanda contiene: Tafamidis meglumina 20,0000 mg Polietilenglicol 481,000 mg Polisorbato 66,0000 mg Monooleato de sorbitan 33,0000 mg Gelatina 213,3286 mg Glicerina 77,1826 mg Sorbitol-Sorbitan 73,9014 mg Óxido de hierro amarillo (CI: 77.492) 0,9853 mg Dióxido de titanio (CI: 77.891) 1,2021 mg Agua Purificada 80 mg.

Farmacología.

Mecanismo de acción: Tafamidis es un estabilizador selectivo de la TTR. Tafamidis se une a la TTR en los sitios de unión de la tiroxina, estabiliza el tetrámero y ralentiza la disociación en monómeros, el paso limitante en el proceso amiloidogénico. Efectos farmacodinámicos: La amiloidosis por transtiretina es una enfermedad muy debilitante inducida por la acumulación de varias proteínas fibrilares insolubles, o amiloide, dentro de los tejidos en cantidades suficientes como para afectar a la función normal. La disociación del tetrámero de transtiretina en monómeros es el paso limitante en la patogenia de la amiloidosis por transtiretina. Los monómeros plegados sufren una desnaturalización parcial para producir unos amiloidógenos monoméricos intermedios con un plegamiento diferente. El mal ensamblaje posterior de estos productos intermedios da lugar a oligómeros solubles, profilamentos, filamentos y fibrillas de amiloide. Tafamidis se une con cooperatividad negativa a los dos sitios de unión de la tiroxina en la forma tetramérica nativa de la transtiretina y evita su disociación en monómeros. La inhibición de la disociación del tetrámero de TTR es el fundamento del uso de tafamidis para retrasar la progresión de la enfermedad en pacientes con ATTR-PN en estadio 1. Se utilizó un ensayo de estabilización de la TTR como marcador farmacodinámico y se evaluó la estabilidad del tetrámero de TTR. Tafamidis estabilizó tanto el tetrámero de TTR nativa como los tetrámeros de 14 variantes de TTR probados clínicamente después de una dosis diaria de tafamidis. Tafamidis también estabilizó el tetrámero de TTR de 25 variantes probadas ex vivo, demostrando así la estabilización de la TTR de 40 genotipos de la TTR amiloidogénicos. Farmacocinética: Absorción: Tras la administración oral de la cápsula blanda una vez al día, se alcanza la concentración pico máxima (Cmax) en una mediana de tiempo (tmax) de 4 horas en su administración en ayunas. La toma concomitante de una comida con alto contenido en grasas y en calorías, alteró la velocidad de la absorción, pero no su magnitud. Estos resultados respaldan la administración de tafamidis con o sin alimentos. Distribución: Tafamidis se une en gran medida a las proteínas plasmáticas ( > 99%). El volumen de distribución aparente en estado de equilibrio es de 16 litros. La extensión de la unión de tafamidis a las proteínas plasmáticas se ha evaluado utilizando plasma animal y humano. La afinidad de tafamidis por la TTR es mayor que por la albúmina. Por lo tanto, en plasma, es probable que tafamidis se una preferentemente a la TTR a pesar de la concentración significativamente más alta de albúmina (600 mM) en relación con la TTR (3,6 mM). Biotransformación y eliminación: No hay pruebas explícitas de una eliminación biliar de tafamidis en las personas. Los datos preclínicos sugieren que tafamidis se metaboliza por glucuronidación y se elimina por vía biliar. Esta vía de biotransformación es verosímil en el ser humano, ya que aproximadamente el 59% de la dosis administrada total se recupera en las heces, y aproximadamente el 22%, en la orina. Según los resultados farmacocinéticos poblacionales, el aclaramiento oral aparente de tafamidis meglumina es de 0,228 l/h y la media de la vida media de la población es de aproximadamente 49 horas. Linealidad con la dosis y el tiempo: La exposición a una dosis diaria de tafamidis meglumina aumentó al aumentar la dosis hasta 480 mg en dosis única y en dosis múltiples hasta 80 mg/día. En general, los aumentos fueron proporcionales o casi proporcionales a la dosis y el aclaramiento de tafamidis fue estacionario con el tiempo. Los parámetros farmacocinéticos fueron similares tras la administración única y repetida de 20 mg de tafamidis meglumina, indicando que no se produce inducción ni inhibición del metabolismo de tafamidis. Farmacocinética en poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: Los datos farmacocinéticos indicaron una disminución de la exposición sistémica (aproximadamente el 40%) y un aumento del aclaramiento total (0,52 l/h frente a 0,31 l/h) de tafamidis meglumina en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child- Pugh de 7-9, ambos extremos incluidos) en comparación con los voluntarios sanos, debido a una mayor fracción no unida de tafamidis. Puesto que los pacientes con insuficiencia hepática moderada presentan unas concentraciones menores de TTR que los voluntarios sanos, no es necesario ajustar la dosis porque la estequiometría de tafamidis con su proteína objetivo TTR sería suficiente para estabilizar el tetrámero de TTR. Se desconoce la exposición a tafamidis en los pacientes con insuficiencia hepática grave. Insuficiencia renal: Tafamidis no se ha evaluado específicamente en un estudio especializado de pacientes con insuficiencia renal. La influencia del aclaramiento de creatinina en la farmacocinética de tafamidis se evaluó en un análisis farmacocinético poblacional en pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 18 ml/min. Las estimaciones farmacocinéticas no indicaron diferencias en el aclaramiento oral aparente de tafamidis en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 80 ml/min en comparación con aquellos con un aclaramiento de creatinina mayor o igual a 80 ml/min. No se considera necesario ajustar la dosis en estos pacientes. Personas de edad avanzada: En base a los resultados de farmacocinética poblacional, el aclaramiento oral aparente en estado de equilibrio estimado en los sujetos ≥65 años fue un promedio del 15% más bajo que el de los sujetos menores de 65 años. Sin embargo, la diferencia en el aclaramiento da lugar a < 20% de aumento en la Cmax y el AUC medios en comparación con los sujetos más jóvenes y no es clínicamente significativa. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, fertilidad, desarrollo embrionario temprano, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En los estudios de toxicidad a dosis repetidas y de carcinogenicidad, el hígado apareció como órgano diana para la toxicidad en las diferentes especies analizadas. Los efectos sobre el hígado se observaron a exposiciones aproximadamente ≥ 2,5 veces el AUC humano en estado de equilibrio a la dosis clínica de 20 mg de tafamidis meglumina. En un estudio de toxicidad sobre el desarrollo en el conejo, se observaron un ligero aumento de malformaciones y variaciones esqueléticas, una disminución de la supervivencia embriofetal y una reducción del peso fetal a exposiciones aproximadamente ≥ 7,2 veces el AUC humano en estado de equilibrio a la dosis clínica de 20 mg de tafamidis meglumina. En el estudio de desarrollo prenatal y posnatal en la rata con tafamidis, se observó una disminución de la supervivencia y del peso de las crías tras la administración de la dosis materna durante la gestación y la lactancia en dosis de 15 y 30 mg/kg/día. El descenso del peso de las crías macho se asoció a un retraso de la maduración sexual (separación del prepucio) a 15 mg/kg/día. Se observó una afectación del rendimiento en la prueba de aprendizaje y memoria con el laberinto de agua a 15 mg/kg/día. El NOAEL de viabilidad y crecimiento de la descendencia de la generación F1 tras la administración de la dosis materna con tafamidis durante la gestación y la lactancia fue de 5 mg/kg/día (dosis humana equivalente de 0,8 mg/kg/día), en una dosis aproximadamente 4,6 veces mayor que la dosis clínica de 20 mg de tafamidis meglumina.

Indicaciones.

TAFAZIC está indicado en el tratamiento de la amiloidosis por transtiretina en pacientes adultos con polineuropatía sintomática en estadio 1 para retrasar la alteración neurológica periférica.

Dosificación.

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de pacientes con polineuropatía amiloidótica por transtiretina (ATTR-PN). Posología: La dosis recomendada de tafamidis meglumina es de 20 mg por vía oral una vez al día. Si el paciente vomita poco después de la administración y se identifica la cápsula de TAFAZIC intacta, se debe administrar una dosis adicional de TAFAZIC siempre que sea posible. Si no se identifica la cápsula, no es necesaria una dosis adicional, sino que se reanudará la administración de TAFAZIC al día siguiente de forma habitual. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (≥65 años). Insuficiencia hepática y renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve o moderada. Se dispone de datos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor o igual a 30 ml/min). No se ha estudiado tafamidis meglumina en pacientes con insuficiencia hepática grave y se recomienda precaución. Población pediátrica: El uso de tafamidis en la población pediátrica no es relevante. Forma de administración: Vía oral. Las cápsulas blandas deben tragarse enteras y sin aplastar ni cortar. TAFAZIC se puede tomar con o sin alimentos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes del producto.

Reacciones adversas.

Se enumeran a continuación las reacciones adversas asociadas al uso de tafamidis en estudios clínicos según la clasificación de órganos del sistema de MedDRA y las categorías de frecuencia utilizando la convención estándar: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Cualquier notificación de reacciones adversas, aunque estas sean conocidas, puede contribuir a detectar problemas relacionados con el uso de los medicamentos. Se invita a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Departamento de Farmacovigilancia del laboratorio vía email: fvigilancia@raffo.com.ar o a través del siguiente enlace https://adium.creoscro.com/Safety/PublicGeneral y/o al Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente enlace: https://vigiflow-eforms.who-umc.org/ar/medicamentos

Precauciones.

Interacciones: En un estudio en voluntarios sanos, 20 mg de tafamidis meglumina no indujo ni inhibió la enzima del citocromo P450 CYP3A4. Tafamidis inhibe in vitro el transportador de salida BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama) con CI50 = 1,16 mM y puede provocar interacciones entre medicamentos en concentraciones clínicamente relevantes con los sustratos de dicho transportador (por ejemplo, metotrexato, rosuvastatina e imatinib) tras una dosis de 20 mg de tafamidis meglumina. De igual modo, tafamidis inhibe los transportadores de captación OAT1 y OAT3 (transportadores de aniones orgánicos) con CI50 = 2,9 mM y CI50 = 2,36 mM, respectivamente, y puede provocar interacciones entre medicamentos en concentraciones clínicamente relevantes con los sustratos de dichos transportadores (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos, bumetanida, furosemida, lamivudina, metotrexato, oseltamivir, tenofovir, ganciclovir, adefovir, cidofovir, zidovudina, zalcitabina). Según los datos in vitro, se determinó que los cambios máximos previstos en el AUC de los sustratos de OAT1 y OAT3 eran inferiores a 1,25 para la dosis de 20 mg de tafamidis meglumina; por lo tanto, no se espera que la inhibición de los transportadores OAT1 u OAT3 por tafamidis dé lugar a interacciones clínicamente significativas. No se han realizado estudios de interacciones que evalúen el efecto de otros medicamentos sobre tafamidis meglumina. Anomalías en las pruebas de laboratorio: Tafamidis puede disminuir las concentraciones séricas de tiroxina total, sin un cambio concomitante en la tiroxina libre (T4) u hormona estimulante del tiroides (TSH). Esta observación en los valores de tiroxina total probablemente sea el resultado de la reducción de la unión de la tiroxina a la transtiretina (TTR) o al desplazamiento debido a la alta afinidad de unión que tafamidis tiene con el receptor de la tiroxina TTR. No se han observado hallazgos clínicos correspondientes con disfunción tiroidea. Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con tafamidis meglumina, y hasta un mes tras finalizar el tratamiento, debido a su prolongada vida media. Embarazo: No hay datos relativos al uso de tafamidis meglumina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para el desarrollo. No se recomienda utilizar tafamidis meglumina durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Lactancia: Los datos disponibles en animales muestran que tafamidis se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Tafamidis meglumina no debe utilizarse durante la lactancia. Fertilidad: No se ha observado alteración de la fertilidad en los estudios preclínicos. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Sobre la base del perfil farmacodinámico y farmacocinético, se cree que la influencia de tafamidis meglumina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Advertencias.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante la administración de tafamidis meglumina y continuar utilizándolos durante un mes tras la suspensión del tratamiento con tafamidis meglumina. Tafamidis meglumina se debe añadir al tratamiento estándar de los pacientes con ATTR-PN. Como parte de este tratamiento estándar, los médicos deben hacer un seguimiento de los pacientes y continuar evaluando la necesidad de otro tratamiento, incluyendo el trasplante hepático. No hay datos disponibles sobre el uso de tafamidis meglumina después del trasplante hepático; por lo tanto, el tratamiento con tafamidis meglumina debe suspenderse en pacientes receptores de trasplante hepático. Este medicamento contiene una cantidad de sorbitol no superior a 44 mg en cada cápsula. El sorbitol es una fuente de fructosa. Se debe tener en cuenta el efecto aditivo de los medicamentos administrados de forma concomitante que contienen sorbitol (o fructosa) y la ingesta alimentaria de sorbitol (o fructosa). El contenido en sorbitol en medicamentos por vía oral, puede afectar a la biodisponibilidad de otros medicamentos administrados de forma concomitante por vía oral.

Conservación.

Mantener a temperatura ambiente preferentemente no mayor a 25° C.

Sobredosificación.

Síntomas: Existe una experiencia clínica mínima con la sobredosis. Durante los ensayos clínicos, dos pacientes diagnosticados de miocardiopatía amiloide por transtiretina (ATTR-CM) ingirieron accidentalmente una dosis única de tafamidis meglumina de 160 mg sin que apareciera ningún acontecimiento adverso relacionado. La máxima dosis de tafamidis meglumina administrada a voluntarios sanos en un ensayo clínico fue de 480 mg como una dosis única. Hubo una reacción adversa relacionada con el tratamiento de orzuelo leve a esta dosis. Tratamiento: En caso de sobredosis, se deben establecer medidas de apoyo estándar según sea necesario. ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: Teléfono: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: Teléfono: (011) 4654-6648/4658-7777. Centro de Asistencia Toxicológica de La Plata: Teléfono: (0221) 451-5555.

Presentación.

Envases conteniendo 30 cápsulas.

Revisión.

Marzo 2024. (DI-2024-2596-APN-ANMAT#MS)