STOCRIN

MSD ARGENTINA

Inhibidor de la transcriptasa reversa, no nucleósido, activo contra el virus de la inmunodeficiencia humana tipo I (VIH-1).

Composición.

Comprimidos 600 mg: cada comprimido contiene: Efavirenz 600 mg.

Indicaciones.

STOCRIN® está indicado para el tratamiento antiviral combinado de adultos, adolescentes y niños a partir de 3 años, infectados con el VIH-1.

Dosificación.

Adultos: La dosis recomendada de STOCRIN® en combinación con un inhibidor de la proteasa y/o con inhibidores análogos de nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR), es de 600 mg por vía oral, una vez por día. Se recomienda tomar STOCRIN® con el estómago vacío y preferentemente a la hora de dormir. Las concentraciones incrementadas de efavirenz observadas luego de la administración de STOCRIN® con alimentos pueden conducir a un incremento en la frecuencia de reacciones adversas. A fin de mejorar la tolerabilidad de los efectos secundarios del sistema nervioso, se recomienda la toma antes de acostarse durante las primeras dos a cuatro semanas de tratamiento y en pacientes que continúen experimentando dichos síntomas (ver Reacciones Adversas). Tratamiento Antirretroviral Concomitante: STOCRIN® debe ser administrado en combinación con otras medicaciones antirretrovirales (ver Interacciones medicamentosas). Adolescentes y niños (de 3 a 17 años): La dosis de STOCRIN® recomendada en combinación con un inhibidor de la proteasa y/o con INTR para pacientes de 3 a 17 años de edad, se encuentra descripta en la Tabla 1. Las cápsulas o comprimidos de STOCRIN® sólo deben ser administrados a niños que sean capaces de tragarlos en forma confiable. STOCRIN® no fue estudiado en niños de menos de 3 años de edad, o con un peso inferior a los 13 kilogramos.

Ajuste de la dosis: si STOCRIN® se administra de forma concomitante con voriconazol, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la dosis de STOCRIN® debe reducirse en un 50 %, por ejemplo a 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol finalice, la dosis inicial de efavirenz podría reestablecerse. Si STOCRIN® se coadministra con rifampicina, un aumento en la dosis de STOCRIN® a 800 mg/día podría ser considerado. Alteración renal: no se ha estudiado la farmacocinética de efavirenz en pacientes que padecen insuficiencia renal; sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz se excreta inalterada en la orina, por lo que el impacto de las alteraciones renales sobre la eliminación de efavirenz debería ser mínimo. Alteración hepática: los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada pueden ser tratados con la dosis de efavirenz recomendada normalmente. Estos pacientes deben monitorizarse adecuadamente para controlar la aparición de reacciones adversas dosis-dependientes, especialmente síntomas del sistema nervioso.

Contraindicaciones.

STOCRIN® está contraindicado en aquellos pacientes que muestren una hipersensibilidad clínicamente significativa a cualquiera de sus componentes. Efavirenz no debe administrarse a pacientes con alteraciones hepáticas graves (Child-Pugh Grado C) (ver Propiedades farmacocinéticas). STOCRIN® no debe ser administrado en forma concurrente con terfenadina, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozida, bipridil o derivados del ergot, porque la competencia por la CYP3A4 por parte de efavirenz puede provocar la inhibición del metabolismo de dichos medicamentos y crear la posibilidad de reacciones adversas graves y/o con peligro de vida (por ejemplo, arritmias cardíacas, sedación prolongada o depresión respiratoria). STOCRIN® no debe ser administrado en forma concurrente con dosis estándar de voriconazol debido a que efavirenz disminuye significativamente la concentración plasmática de voriconazol mientras que también voriconazol aumenta las concentraciones plasmáticas de efavirenz (ver Interacciones medicamentosas). No se deben utilizar medicamentos a base de plantas medicinales que contengan Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) durante la utilización de efavirenz debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y los efectos clínicos de efavirenz.

Reacciones adversas.

Efavirenz fue generalmente bien tolerado en los ensayos clínicos. Efavirenz fue estudiado en más de 9.000 pacientes. En un subgrupo de 1.008 pacientes que recibieron 600 mg/día de efavirenz, en combinación con inhibidores de la proteasa y/o con INTR en los estudios clínicos controlados, las experiencias adversas más frecuentes informadas en relación con el tratamiento y con una severidad al menos moderada y al menos en 5% de los pacientes fueron: rash (11,6%), mareos (8,5%), náusea (8,0%), cefalea (5,7%), fatiga (5,5%). Las náuseas se informaron con mayor frecuencia en los grupos control. Las reacciones adversas más notables asociadas con efavirenz son rash y síntomas del sistema nervioso. La administración de STOCRIN® con alimentos puede incrementar las concentraciones de efavirenz, pudiendo conducir a un aumento en la frecuencia de efectos indeseables (ver Precauciones). Otros efectos indeseados, menos frecuentes y clínicamente significativos relacionados con el tratamiento en todos los ensayos clínicos incluyen: reacción alérgica, coordinación anormal, ataxia, confusión, estupor, vértigo, vómito, diarrea, hepatitis, concentración alterada, insomnio, ansiedad, sueños anormales, somnolencia, depresión, pensamientos anormales, agitación, amnesia, delirio, labilidad emocional, euforia, alucinación y psicosis. Otros efectos indeseados reportados en la farmacovigilancia de post-marketing incluyen neurosis, reacción paranoide, alteraciones en el equilibrio y coordinación cerebelar, convulsiones, prurito, dolor abdominal, visión borrosa, rubor, ginecomastia, insuficiencia hepática, dermatitis fotoalérgica, pancreatitis y redistribución/acumulación de la grasa corporal en áreas tales como la nuca, mamas, abdomen y retroperitoneo, tinnitus, temblor. Unos pocos reportes post-marketing de insuficiencia hepática, incluyendo casos de pacientes sin enfermedad hepática preexistente u otros factores de riesgo identificables, fueron caracterizados por un curso fulminante, progresando en algunos casos al transplante o la muerte. El tipo y frecuencia de los efectos indeseables en niños fueron generalmente similares a los del paciente adulto con la excepción de que el rash fue reportado más frecuentemente en niños y fue más comúnmente de mayor grado que en los adultos. Rash: En los estudios clínicos, el 26% de los pacientes tratados con 600 mg de STOCRIN® experimentaron rash cutáneo comparado con 17% de los pacientes en los grupos control. El rash cutáneo fue considerado como relacionado con el medicamento en el 18% de los pacientes tratados con STOCRIN®. El rash severo tuvo lugar en menos de 1% de los pacientes tratados con STOCRIN® y 1,7% discontinuó la terapia debido al rash. La incidencia de eritema multiforme o de Síndrome de Stevens-Johnson fue de 0,14%. El rash fue reportado en 26 de 57 niños (46%) tratados con efavirenz y fue severo en 3 pacientes (5%). Se podría considerar la profilaxis con antihistamínicos apropiados antes de iniciar la terapia con efavirenz en niños. Los rash son usualmente erupciones maculopapulares leves a moderadas en la piel que tienen lugar dentro de las primeras dos semanas de iniciada la terapia con STOCRIN®. En la mayoría de los pacientes, el rash se resuelve dentro del mes de continuar la terapia con STOCRIN®. STOCRIN® puede ser reiniciado en pacientes que hayan interrumpido el tratamiento debido a erupción cutánea. Se recomienda el uso de antihistamínicos y/o de corticosteroides apropiados cuando se reinicie la terapia con STOCRIN® (ver Precauciones). Es limitada la experiencia con STOCRIN® en pacientes que discontinuaron otros agentes antirretrovirales de la clase INTR. Diecinueve pacientes que discontinuaron nevirapina debido a rash fueron tratados con STOCRIN®. Nueve de ellos desarrollaron rash leve a moderado mientras recibían la terapia con STOCRIN® y dos discontinuaron debido al rash. Síntomas Psiquiátricos: Se reportaron serias reacciones adversas psiquiátricas en pacientes tratados con efavirenz. En ensayos clínicos de 1.008 pacientes tratados con regímenes que contenían efavirenz por un promedio de 1,6 años y en 635 pacientes tratados con regímenes control por un promedio de 1,3 años, la frecuencia de eventos serios psiquiátricos específicos entre los pacientes que recibieron efavirenz o regímenes de control respectivamente, fueron: depresión severa (1,6%; 0,6%), ideación suicida (0,6%; 0,3%), intentos de suicidio no-fatales (0,4%; 0%), comportamiento agresivo (0,4%; 0,3%), reacciones paranoides (0,4%; 0,3%) y reacciones maníacas (0,1%; 0%). Los pacientes con una historia de desórdenes psiquiátricos parecen tener un riesgo mayor para estas reacciones adversas serias psiquiátricas, con una frecuencia, para cada uno de los eventos arriba citados, que va de 0,3% para la reacción maníaca a 2,0% para la depresión severa e ideación suicida. También ha habido reportes ocasionales de reportes de post-marketing de muerte por suicidio, delirios, comportamientos de tipo psicótico, aunque no se puede determinar en estos reportes una relación causal con el uso de efavirenz. Síntomas del Sistema Nervioso: se informaron con frecuencia ciertos síntomas que incluyen, pero no se limitan a: mareos, insomnio, somnolencia, concentración deficiente y sueños anormales en pacientes que recibieron STOCRIN® 600 mg diarios en estudios clínicos. En los estudios clínicos controlados en los cuales STOCRIN® se administró junto con otros agentes antirretrovirales, el 19,4% de los pacientes experimentó síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a severa, comparado con el 9% de los pacientes que recibieron regímenes control. Estos síntomas fueron severos en un 2.0% de los pacientes que recibieron STOCRIN® 600 mg al día y en 1,3% de los pacientes que recibieron regímenes de control. En los ensayos clínicos, el 2,1% de los pacientes tratados con 600 mg de STOCRIN® discontinuaron la terapia debido a síntomas del sistema nervioso. Los síntomas del sistema nervioso usualmente comienzan durante los primeros uno o dos días de tratamiento y generalmente se resuelven luego de las primeras 2-4 semanas. En un estudio clínico, la prevalencia mensual de síntomas del sistema nervioso de al menos moderada severidad, entre las semanas 4 y 48, se situaban entre 5%-9% en pacientes tratados con regímenes que contenían efavirenz y 3%-5% en pacientes tratados con el régimen control. En un estudio realizado en voluntarios no infectados, un síntoma representativo del sistema nervioso tuvo un tiempo mediano de aparición de 1 hora post dosis y una duración mediana de 3 horas. La administración al acostarse mejora la tolerabilidad de dichos síntomas y es la recomendada durante las primeras semanas de tratamiento y para pacientes que continúan experimentando dichos síntomas (ver Posología y Administración). La reducción o el fraccionamiento de la dosis diaria, no demostró ofrecer beneficios y no están recomendados. Hallazgos en las Pruebas de Laboratorio: Anormalidades de Laboratorio: Enzimas hepáticas: Se observaron elevaciones de AST y ALT a un nivel cinco veces mayor al límite superior del rango normal en 3% de los 1.008 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz. Se observaron elevaciones similares en pacientes tratados con regímenes control. En 156 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz y que eran seropositivos para la hepatitis B y/o C, 7% desarrolló AST mayor a cinco veces el límite superior del rango normal, lo mismo que el 8% para la ALT. En 91 pacientes seropositivos para la hepatitis B y/o C tratados con los regímenes control, 5% desarrolló elevaciones de AST a estos mismos niveles y 4% hizo lo mismo para la ALT. Se observaron elevaciones de GGT a niveles mayores a cinco veces el límite superior del rango normal en 4% de todos los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz y en 10% de los pacientes seropositivos para la hepatitis B o C. En pacientes tratados con regímenes control, la incidencia de la elevación de GGT a estos niveles fue de 1,5-2%, sin relación a la serología para la hepatitis B o C. Elevaciones aisladas de GGT en pacientes que reciben efavirenz puede reflejar la inducción enzimática no asociada con la toxicidad hepática (ver Precauciones). Lípidos: Se observaron aumentos en el colesterol total de 10-20% en algunos voluntarios no infectados que recibieron efavirenz. Los aumentos en el colesterol total (sin ayuno) y de HDL en aproximadamente 20% y 25%, respectivamente, en pacientes tratados con efavirenz + ZDV + 3TC y de aproximadamente 40% y 35%, en pacientes tratados con efavirenz + IDV. Los efectos de efavirenz sobre los triglicéridos y la LDL no fueron bien caracterizados. En otro estudio, aumentos en el colesterol total, HDL colesterol, LDL colesterol en ayunas, triglicéridos en ayunas de un 21%, 24%, 18% y 23 % respectivamente fueron observados en pacientes tratados con efavirenz + ZDV+3TC por 48 semanas. La significación clínica de estos hallazgos es desconocida.

Advertencias.

STOCRIN® no debe ser utilizado como agente único para tratar el VIH ni debe agregarse como agente único a un régimen que haya fracasado. Cuando se prescriba medicamentos en forma concomitante con STOCRIN®, el médico deberá referirse al prospecto del fabricante del producto correspondiente. Si se interrumpiera cualquier medicación antirretroviral en un régimen de combinación debido a una sospecha de intolerancia, se deberá considerar seriamente la discontinuación simultánea de todas las medicaciones antirretrovirales. Dichas medicaciones deberán reiniciarse al mismo tiempo luego de resueltos los síntomas de intolerancia. No se recomienda ni la monoterapia intermitente, ni la reintroducción secuencial de los agentes antirretrovirales, debido a un aumento del potencial de selección de virus mutantes resistentes a la droga. La co-administración de STOCRIN® con productos que contienen efavirenz no está recomendada. En animales tratados con efavirenz se observaron malformaciones en los fetos (ver Embarazo); por lo tanto en aquellas mujeres que reciban STOCRIN® se deberá evitar el embarazo. Se debe utilizar siempre la anticoncepción por barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo anticonceptivos orales u otros anticonceptivos hormonales) (ver Interacciones medicamentosas). Erupción Cutánea: en los estudios clínicos realizados con STOCRIN®, se informó acerca de erupción cutánea leve a moderada, la cual comúnmente se resolvió durante el tratamiento continuado. La administración de antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados puede mejorar la tolerabilidad y acelerar la resolución de la erupción. Menos de 1% de los pacientes tratados con STOCRIN® informaron acerca de erupción cutánea severa asociada con ampollas, descamación húmeda o ulceración. La incidencia de eritema multiforme o de Síndrome de Stevens-Johnson fue del 0,14%. En pacientes que desarrollen erupción cutánea severa asociada con ampollas, descamado, compromiso de las mucosas o fiebre, STOCRIN® debe ser discontinuado. Si se discontinúa la terapia con STOCRIN®, también se deberá considerar la interrupción de la terapia con otros agentes antirretrovirales a fin de evitar el desarrollo de virus resistentes a las drogas (ver Reacciones adversas). Se informó acerca de erupción cutánea en 26 de 57 niños (46%) tratados con STOCRIN®, y resultó ser severa en 3 de los pacientes (5%). Previo a iniciar el tratamiento con STOCRIN® en niños, se puede considerar la profilaxis con antihistamínicos apropiados. Síntomas Psiquiátricos: se reportaron reacciones adversas psiquiátricas en pacientes tratados con efavirenz. Los pacientes con historia de desórdenes psiquiátricos parecen estar expuestos a un mayor riesgo de estas reacciones adversas serias. También han habido reportes ocasionales de post-marketing de muertes por suicidio, de estado alucinatorio y comportamientos símil psicótico, aunque no se puede determinar una relación causal con el uso de efavirenz a partir de estos reportes. Los pacientes deben ser advertidos para que se contacten con el médico si experimentan estos síntomas para evaluar la posibilidad de que estos síntomas estén relacionados con el uso del efavirenz, y de ser así, para determinar si los riesgos de la continuación del uso supera el beneficio (ver Reacciones adversas). Síntomas del sistema nervioso: se reportaron frecuentemente los siguientes efectos no deseados: síntomas incluyendo, pero no limitados a: mareo, insomnio, somnolencia, trastorno de la concentración y sueños anormales (ver Reacciones adversas). Los síntomas del sistema nervioso, usualmente comienzan durante los primeros dos días de tratamiento y generalmente se resuelven luego de las primeras 2 a 4 semanas. Se debe informar a los pacientes que si ocurren, estos síntomas comunes, muy probablemente se resuelvan con el tratamiento continuado y no son predictivos de la aparición subsecuente de ninguno de los síntomas psiquiátricos menos comunes. Convulsiones: las convulsiones han sido raramente observadas en pacientes que reciben efavirenz, generalmente en presencia de un historial conocido de convulsiones. Los pacientes que reciben concomitantemente anticonvulsivantes metabolizados primariamente por el hígado, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, pueden requerir monitoreos periódicos de los niveles plasmáticos. En un estudio de interacciones de droga, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron cuando la carbamazepina fue co-administrada con efavirenz (ver Interacciones medicamentosas). Se debe tener precaución en cualquier paciente con historial de convulsiones. Alteraciones hepáticas: algunas notificaciones post-comercialización de fallo hepático ocurrieron en pacientes que no tenían enfermedad hepática pre-existente u otros factores de riesgo identificables. Debe considerarse la monitorización de las enzimas hepáticas para pacientes sin insuficiencia hepática preexistente u otros factores de riesgo. Efecto de los alimentos: la administración de STOCRIN® con alimentos puede incrementar las concentraciones de efavirenz observadas y pueden conducir a un incremento en la frecuencia de reacciones adversas. La toma de STOCRIN® con el estómago vacío y preferentemente a la hora de dormir, puede ser considerada. Síndrome de reconstitución inmunológica: Se ha reportado un síndrome de reconstitución inmunológica en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluyendo STOCRIN®. Durante la fase inicial del tratamiento, un paciente cuyo sistema inmunológico responda a la terapia antirretroviral combinada, puede presentar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas subclínicas o residuales, que pueden requerir evaluación y tratamiento adicionales. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (anteriormente conocido como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos efectos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y tratamiento con IPs y entre lipoatrofia y el tratamiento con INTIs. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores dependientes del individuo como la edad avanzada y con factores dependientes del fármaco como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y con trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado. Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología de esta patología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse. Poblaciones Especiales: Enfermedad hepática: debido al extenso metabolismo de efavirenz mediado por el citocromo P450 y que la experiencia clínica en pacientes con enfermedad hepática crónica es limitada, se recomienda precaución en la administración de efavirenz a pacientes con enfermedad hepática de leve a moderada. Los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente por si se producen reacciones adversas dosis-dependientes, especialmente síntomas del sistema nervioso. Se realizarán análisis clínicos a intervalos periódicos para evaluar su enfermedad hepática. No se ha establecido la seguridad y eficacia de efavirenz en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes importantes. Efavirenz está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapias antirretrovirales combinadas presentan un riesgo mayor de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. Los pacientes con alteración hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y deben monitorizarse según la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la alteración hepática o elevaciones persistentes de las transaminasas séricas que superen en más de 5 veces el límite superior del rango normal, es necesario evaluar el beneficio de la continuación del tratamiento con efavirenz frente a los riesgos potenciales de toxicidad hepática significativa. En estos pacientes, se debe considerar la interrupción del tratamiento. En pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, también se recomienda la monitorización de las enzimas hepáticas. En el caso de recibir un tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, se debe consultar también la información relacionada con esos medicamentos. Insuficiencia renal: no se ha estudiado la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, en orina se excreta menos del 1% de la dosis de efavirenz inalterada, de modo que el impacto de la insuficiencia renal en la eliminación de efavirenz debería ser mínimo. No hay experiencia del tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave y se recomienda que los pacientes en esta población se monitoricen cuidadosamente. Embarazo: El embarazo deber ser evitado en mujeres tratadas con efavirenz. Una barrera anticonceptiva debería ser siempre usada en combinación con otros métodos de anticoncepción (por ejemplo, anticonceptivos orales u hormonales de otro tipo). Debido a la larga vida media de efavirenz, el uso de medidas anticonceptivas adecuadas es recomendado luego de 12 semanas posteriores a la discontinuación de STOCRIN®. Las mujeres en edad fértil deberían realizarse un test de embarazo antes de iniciar la terapia con efavirenz. Efavirenz no debería ser usado durante el embarazo al menos que el beneficio potencial de la madre sea claramente mayor que el riesgo del feto y que no haya otra opción de tratamiento adecuada. Si una mujer toma efavirenz durante el primer trimestre de embarazo o queda embarazada mientras toma efavirenz, la misma debe ser informada del daño potencial al feto. No hay estudios adecuados y bien controlados de efavirenz en mujeres embarazadas. En experiencias post-comercialización a través del registro de antirretrovirales en el embarazo, más de 400 embarazadas expuestas en el primer trimestre a efavirenz como parte de un régimen antirretroviral combinado han reportado un patrón de malformaciones no específico. En este registro, un pequeño número de casos de defectos en el tubo neural, incluyendo meningomilosis, han sido reportados; la mayoría de estos reportes fueron retrospectivos y la causalidad no ha sido establecida. Lactancia: No se sabe si el efavirenz se excreta en la lecha materna. Puesto que los datos en animales sugieren que la sustancia puede pasar a la leche, se recomienda que las madres que toman efavirenz no amamanten a sus bebés. Se recomienda que las mujeres infectadas con VIH no amamanten a sus niños bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH. Pacientes de edad avanzada: no se ha evaluado un número suficiente de pacientes de edad avanzada en ensayos clínicos para determinar si responden de manera diferente a pacientes más jóvenes. Uso Pediátrico: STOCRIN® no fue estudiado en pacientes pediátricos menores de 3 años ni cuyo peso fuese inferior a los 13 kilogramos. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: efavirenz puede producir mareos, trastornos de la concentración y/o somnolencia. Se debe informar a los pacientes que, si presentan estos síntomas, deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir o utilizar máquinas.

Interacciones.

El efavirenz es un inductor del CYP3A4. Aquellos compuestos que sean sustratos del CYP3A4 pueden tener concentraciones plasmáticas disminuidas al coadministrarse con STOCRIN®. Agentes antirretrovirales uso concomitante: Amprenavir: Cuando se administró amprenavir (1200 mg cada 12 horas) con efavirenz (600 mg una vez al día) en individuos infectados con VIH, se observaron disminuciones en la Cmáx de amprenavir (33%), AUC (24%) y Cmín (43%). Aunque no se ha establecido el significado clínico de la disminución de las concentraciones de amprenavir, debe tenerse en cuenta la magnitud de la interacción farmacocinética observada cuando se elige un régimen que contenga ambas drogas, efavirenz y amprenavir. Fosamprenavir cálcico: Para la administración concomitante con fosamprenavir y ritonavir, debe consultarse la información para prescribir de fosamprenavir cálcico. Atazanavir: El Efavirenz disminuye la concentración de atazanavir. Consultar la información de prescripción para atazanavir en co-administración con efavirenz. Nelfinavir: El AUC y Cmáx del nelfinavir (750 mg cada 8 horas) es incrementada en un 20 % y 21% respectivamente, cuando fue administrado a voluntarios no infectados con STOCRIN®. La combinación es generalmente bien tolerada y no son necesarios ajustes de dosis cuando nelfinavir es administrado en combinación con STOCRIN®. Indinavir: Cuando se administró indinavir en una dosis incrementada (1000 mg cada 8 horas) concomitantemente con efavirenz (600 mg una vez al día) en voluntarios no infectados, el AUC y la Cmáx de indinavir disminuyeron en aproximadamente un 33-46% y 5-29% respectivamente, comparado a cuando indinavir fue administrado como droga única a la dosis estándar (800 mg cada 8 horas). Diferencias similares en el AUC y la Cmáx de indinavir se observaron también en individuos infectados con el HIV que recibieron indinavir (1000 mg cada 8 horas) concomitantemente con efavirenz (600 mg una vez al día) comparado a indinavir como droga única (800 mg cada 8 horas). Se desconoce la dosis óptima de indinavir, cuando se administra en combinación con efavirenz. Aumentar la dosis de indinavir a 1000 mg cada 8 horas no compensa el metabolismo aumentado de indinavir debido a efavirenz. Cuando el efavirenz 600 mg una vez por día es administrado con indinavir/ritonavir 800/100 mg dos veces al día en voluntarios no infectados (n=14), el AUC, Cmáx y Cmín se vieron disminuidos en aproximadamente 25%, 50% y 17 % respectivamente, en comparación cuando el indinavir/ritonavir 800/100 mg fueron administrados dos veces al día sin efavirenz. La Cmín media para indinavir (0.33 mg/L) cuando fue administrado con ritonavir y efavirenz fue mayor que la Cmín media histórica (0.15 mg/L) cuando indinavir fue administrado solo a 800 mg cada 8 horas. La farmacocinética de efavirenz administrado en combinación con indinavir/ritonavir fue comparable a la de efavirenz solo (600 mg una vez al día). Cuando el efavirenz 600 mg una vez al día fue administrado con indinavir/ritonavir 800/100mg dos veces al día en pacientes infectados con HIV (n=6), la farmacocinética del indinavir y el efavirenz fueron generalmente comparables con los datos de los voluntarios no infectados. Ritonavir: Cuando en voluntarios no infectados, se estudió STOCRIN® 600 mg (administrado una vez por día al acostarse) concomitantemente con ritonavir 500 mg (administrado cada 12 horas), la combinación no fue bien tolerada y estuvo asociada con una mayor frecuencia de experiencias clínicas adversas (por ejemplo: mareos, náuseas, parestesias) y con anormalidades de laboratorio (enzimas hepáticas elevadas). Cuando se utilice STOCRIN® en combinación con ritonavir, se recomienda el monitoreo de las enzimas hepáticas. Saquinavir: Cuando se administró saquinavir (1200 mg 3 veces por día, en formulación de gel blando) concomitantemente con STOCRIN®, el AUC y la Cmáx de saquinavir disminuyeron en 62% y 45-50%, respectivamente. No se recomienda el uso de STOCRIN® en combinación con saquinavir como único inhibidor de la proteasa. Saquinavir/ritonavir: no hay datos disponibles sobre las potenciales interacciones de STOCRIN® con la combinación de saquinavir y ritonavir. Darunavir/ritonavir: Cuando se administró darunavir (300 mg dos veces al día*)/ ritonavir (100 mg dos veces al día) concomitantemente con STOCRIN® (600 mg una vez al día), el AUC y la Cmín del darunavir disminuyeron un 13% y 31%, respectivamente, por inducción del CYP3A4. El AUC y la Cmín del efavirenz aumentaron 21% y 17%, respectivamente, por inhibición del CYP3A4. No se ha establecido el significado clínico de los cambios. Se esperan hallazgos similares con la dosis aprobada dos veces al día de darunavir/ritonavir 600/100 mg. Esta combinación debe utilizarse con precaución. Ver también el apartado de ritonavir. (* más baja que la dosis recomendada). Lopinavir/ritonavir cápsulas blandas o solución oral/Efavirenz: Hubo una reducción significativa en la exposición a lopinavir. Lopinavir/ritonavir comprimidos: Cuando se administró lopinavir (400 mg dos veces al día)/ ritonavir (100 mg dos veces al día) concomitantemente con STOCRIN® (600 mg una vez al día), las concentraciones de Lopinavir disminuyeron un 30-40%. Cuando se administró lopinavir (500 mg dos veces al día)/ ritonavir (125 mg dos veces al día) concomitantemente con STOCRIN® (600 mg una vez al día), las concentraciones de lopinavir fueron similares a lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz. Con efavirenz, debe considerarse un aumento del 33% en las dosis de las cápsulas blandas y la solución oral de lopinavir/ritonavir (4 cápsulas /~6.5 ml dos veces al día en lugar de 3 cápsulas /5 ml dos veces al día). Debe actuarse con precaución en el ajuste de dosis, puesto que puede ser insuficiente en algunos pacientes. La dosificación de lopinavir/ritonavir comprimidos debe incrementarse a 500/125 mg dos veces al día cuando se coadministra con 600 mg de efavirenz una vez al día. Ver también el apartado de ritonavir más abajo. Maraviroc: Cuando se administró maraviroc (100 mg dos veces al día) concomitantemente con efavirenz (600 mg una vez al día) el AUC y la Cmáx del maraviroc disminuyeron 45% y 51%, respectivamente. No se espera que tengan efecto sobre las concentraciones no medidas de Efavirenz. Consultar la información para prescribir para maraviroc como guía de co-administración con STOCRIN®. Inhibidor de la integrasa: Raltegravir: Cuando se administró raltegravir (400 mg dosis única) concomitantemente con STOCRIN®, el AUC, C y la Cmáx del raltegravir disminuyeron en 36%, 21 % y 36%, respectivamente por inducción UGT1A1. No es necesario realizar un ajuste de dosis para raltegravir. Inhibidores nucleósidos análogos de la transcriptasa reversa: un estudio de interacción entre efavirenz y la combinación de zidovudina y lamivudina fue realizado en pacientes infectados con HIV. No se observaron interacciones farmacocinéticas de significancia clínica. Estudios droga-específicos no fueron realizados con STOCRIN® y otros NRTIs. Interacciones clínicas significativas no deberían esperarse debido a que los NRTIs son metabolizados por una ruta diferente a la del efavirenz y debería ser poco probable la competencia por las mismas enzimas metabólicas y las vías de eliminación. Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa: no se han realizado estudios con STOCRIN® en combinación con otros NNRTIs. Agentes antimicrobianos: Rifampicina: La rifampicina redujo el AUC de efavirenz en un 26% y la Cmáx en un 20% en 12 voluntarios no infectados. La dosis de STOCRIN® debe incrementarse a 800 mg/día cuando se toma con rifampicina. No se recomienda ajustar la dosis de rifampicina cuando se la administra con STOCRIN®. En un estudio en voluntarios no infectados, efavirenz indujo una reducción de la Cmáx y el AUC de rifabutina en un 32% y 38% respectivamente y aumentó el clearence de la rifabutina. Rifabutina no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de efavirenz. Estos datos sugieren que la dosis diaria de rifabutina debe ser aumentada en un 50% cuando se la administra con efavirenz y que la dosis de rifabutina puede duplicarse para los regímenes en los que la rifabutina se administre dos o tres veces por semana en combinación con efavirenz. Antibióticos macrólidos: Azitromicina: la co-administración de una sola dosis de azitromicina y múltiples dosis de STOCRIN® en voluntarios no infectados no resultó en ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa. No es necesario el ajuste de dosis cuando la azitromicina es administrada en combinación con STOCRIN®. Claritromicina: La co-administración de 400 mg de STOCRIN® una vez por día con claritromicina administrada a 500 mg cada 12 horas durante siete días, tuvo como resultado un efecto significativo de efavirenz sobre la farmacocinética de la claritromicina. El AUC y la Cmáx de la claritromicina disminuyeron 39% y 26%, respectivamente, mientras que el AUC y la Cmáx del hidroximetabolito de claritromicina se vieron incrementados en 34% y 49% respectivamente, cuando se utilizó en combinación con STOCRIN®. Se desconoce la importancia clínica de estos cambios en los niveles plasmáticos de la claritromicina. En estudios realizados con voluntarios no infectados, el 46% desarrolló erupción cutánea mientras recibía STOCRIN® concomitantemente con claritromicina. No se recomienda realizar ajustes de dosis de STOCRIN® cuando se administre con claritromicina. Se deben considerar terapias alternativas a la claritromicina. Agentes antifúngicos: Voriconazol: La co-administración de efavirenz (400 mg oralmente una vez al día) con voriconazol (200 mg oralmente cada 12 horas) en voluntarios no infectados resultó en dos rutas de interacción. El AUC en estado estable y Cmáx de voriconazol se redujeron un 77% y 61% respectivamente, mientras que el AUC estado estable y la Cmáx del efavirenz se incrementó en un 44% y 38% respectivamente. La co-administración de dosis estándar de efavirenz y voriconazol está contraindicada. Seguida a la co-administración de efavirenz (300 mg dos veces al día) con voriconazol (300 mg dos veces por día) en voluntarios no infectados, el AUC y la Cmáx disminuyeron un 55% y 36% respectivamente, comparados con voriconazol solo, 200 mg dos veces al día; el AUC de efavirenz fue equivalente, pero la Cmáx de efavirenz disminuyó un 14% comparado con efavirenz solo, 600 mg una vez al día. Seguida a la co-administración de efavirenz (300 mg oralmente una vez al día) con voriconazol (400 mg dos veces al día) en voluntarios no infectados, el AUC de voriconazol disminuyó un 7 % y Cmáx fue incrementada un 23% en comparación con el voriconazol solo, 200 mg dos veces al día. Estas diferencias no fueron consideradas clínicamente significativas. El AUC del efavirenz fue incrementada en un 17% y la Cmáx fue equivalente comparada con el efavirenz administrado solo, 600 mg una vez al día. Cuando efavirenz es co-administrado con voriconazol, la dosis de mantenimiento de voriconazol debería ser incrementada a 400 mg dos veces al día y la dosis de efavirenz debería ser reducida un 50%, por ejemplo a 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol es terminado, la dosis inicial de efavirenz puede ser restaurada. Itraconazol: La co-administración de efavirenz (600 mg oralmente una vez al día) con itraconazol (200 mg oralmente cada 12 horas) en voluntarios no infectados, disminuyó el AUC en estado estable, la Cmáx y la Cmín de itraconazol en un 39%, 37% y 44% respectivamente, y el hidroxitraconazol en un 37%, 35% y 43% respectivamente, comparado con el itraconazol administrado solo. La farmacocinética de efavirenz no fue afectada. Ya que no hay recomendación de cambios en la dosis para itraconazol que se puedan hacer, un tratamiento antifúngico alternativo debería ser considerado. Fluconazol: No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se co-administró fluconazol y STOCRIN® a voluntarios no infectados. No es necesario el ajuste de las dosis cuando se utilizan estas dos drogas en combinación. La potencial interacción con STOCRIN® y otros antifúngicos imidazólicos, como ketoconazol, no ha sido estudiada. Posaconazol: la co-administración de STOCRIN® (400 mg oralmente una vez por día) con posaconazol (400 mg oralmente dos veces por día) disminuye el AUC y Cmáx de posaconazol en un 50% y 45% respectivamente, comparado con pasaconazol administrado solo. El uso concomitante de posaconazol y STOCRIN® debe ser evitado a menos que los beneficios para el paciente supere el riesgo. Agentes hipolipemiantes: La co-administración de efavirenz con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, atrovastatina, pravastatina o simvastatina no ha mostrado una reducción de la concentración plasmática de las est

atinas en voluntarios no infectados. Los niveles de colesterol deben ser monitoreados periódicamente. Ajustes en la dosis de las estatinas pueden ser requeridos. Atrovastatina: la co-administración de efavirenz (600 mg oralmente una vez al día) con atrovastatina (10 mg oralmente una vez al día) en voluntarios no infectados disminuyó el AUC en estado estable y la Cmáx de atrovastatina en un 43% y 12% respectivamente, de la 2-hidroxiatrovastatina en un 35% y 13% respectivamente, de la 4-hidroxiatrovastatina en un 4% y 47 % respectivamente, y de inhibidores totales activos de HMG-CoA reductasa en un 34% y 20% respectivamente, comparado con la administración de atrovastatina sola. Pravastatina: la co-administración de efavirenz (600 mg oralmente una vez al día) con pravastatina (40 mg oralmente por día) en voluntarios no infectados disminuyó el AUC en estado estable y la Cmáx de paravastina en un 40% y 18% respectivamente comparado con la pravastatina administrada sola. Simvastatina: La co-administración de efavirenz (600 mg oralmente una vez por día) con simvastatina (40 mg oralmente una vez por día) en voluntarios no infectados disminuyó el AUC en estado estable y la Cmáx de simvastatina en un 69% y 76% respectivamente, de simvastatina ácida en un 58% y 51% respectivamente, de inhibidores totales activos HMG-CoA reductasa en un 60% y 62% respectivamente, y de inhibidores totales de HMG-CoA reductasa en un 60% y 70% respectivamente, comparado con la simvastatina administrada sola. La co-administración de efavirenz con atrovastatina, paravastatina, o simvastatina no afectó los valores del AUC o Cmáx de efavirenz. No es necesario el ajuste de la dosis de efavirenz. Anticonvulsivantes: No se realizaron estudios de interacciones entre el efavirenz y los anticonvulsivantes. Cuando se administra efavirenz concomitantemente con anticonvulsivantes como la carbamazepina, fenitoína o el fenobarbital, existe potencialmente la posibilidad de reducción plasmática de las concentraciones de cada agente, por lo que puede requerirse el monitoreo periódico de sus niveles plasmáticos. Carbamazepina: La co-administración de efavirenz (600 mg oralmente una vez al día) con carbamazepina (400 mg oralmente una vez al día) en voluntarios no infectados resultó en dos vías de interacción. El AUC en estado estable, la Cmáx y la Cmín de carbamazepina disminuyeron en un 27%, 20% y 35% respectivamente, mientras que el AUC en estado estable, Cmáx y Cmín de efavirenz disminuyó en 36%, 21% y 47% respectivamente. El AUC en estado estable, Cmáx y Cmín del metabolito epóxido activo de carbamazepina permaneció sin cambios. Los niveles plasmáticos de carbamazepina deben ser monitoreados periódicamente. No hay datos de co-administración a altas dosis de ambos productos medicinales, por consiguiente, no se pueden hacer recomendaciones de dosis, y un tratamiento anticonvulsivante alternativo debe ser considerado. Otros anticonvulsivantes: No hay datos disponibles sobre interacciones potenciales de efavirenz con fenitoína, fenobarbital, u otros anticonvulsivantes que son sustratos de las isoenzimas CYP450. Cuando el efavirenz es administrado concomitantemente con estos agentes, hay una potencial reducción o incremento en las concentraciones plasmáticas de cada agente, por consiguiente, monitoreos periódicos de los niveles plasmáticos deben ser conducidos. No se han llevado a cabo estudios específicos de interacción con efavirenz y vigabatrin o gabapentin. Interacciones clínicamente significativas no deberían esperarse ya que vigabatrin y gabapentin son exclusivamente eliminados sin cambios en orina y debería ser poco probable la competencia por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación del efavirenz. Otras interacciones con drogas: Antiácidos/famotidina: ni los antiácidos de hidróxido de aluminio/magnesio ni la famotidina alteran la absorción de efavirenz en voluntarios no infectados. Los datos sugieren que la alteración del pH gástrico por otras drogas no se esperaría que afecte la absorción de efavirenz. Anticonceptivos Hormonales: Oral: Cuando un anticonceptivo oral (etinilestradiol 0.035 mg/norgestimato 0.25 mg una vez al día) y efavirenz (600 mg una vez al día) fueron co-administrados por 14 días, efavirenz no tuvo efecto sobre las concentraciones de etinilestradiol, pero las concentraciones plasmáticas de norelgestromin y levonogestrel, metabolitos activos de norgestimato, fueron marcadamente disminuidas en presencia de efavirenz (64%, 46% y 82% de disminución en el AUC, Cmáx y Cmín de norelgestromin respectivamente, y 83%, 80% y 86% de disminución en el AUC, Cmáx y Cmín de levonorgestrel respectivamente). La significancia clínica de estos efectos no es conocida. No se observaron efectos del etinilestradiol/norgestimato en las concentraciones plasmáticas de efavirenz. Inyección: existe información limitada respecto a efavirenz y anticonceptivos hormonales inyectables. En un estudio de 3 meses de interacción de drogas de acetato depomedroxiprogesterona (DMPA) y efavirenz, los niveles plasmáticos de progesterona para todos los sujetos permaneció 5 ng/ml, consistentes con la supresión de la ovulación. Implantes: la interacción entre etonorgestrel y efavirenz no ha sido estudiada. Una disminución de la concentración de etonorgestrel puede ser esperada (inducción de CYP3A4), y hubo reportes post-comercialización ocasionales de falla en la anticoncepción con etonorgestrel en pacientes expuestos a efavirenz. Metadona: En un estudio de usuarios de drogas IV infectados con HIV, la co-administración de efavirenz con metadona resultó en una disminución de los niveles plasmáticos de metadona y signos de abstinencia opioide. La dosis de metadona fue incrementada en promedio un 22% para aliviar los signos de abstinencia. Los pacientes deben ser monitoreados por los síntomas de abstinencia y su dosis de metadona debe incrementarse como sea requerido para aliviar los síntomas de abstinencia. Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): pacientes bajo terapia con efavirenz no deben usar concomitantemente productos conteniendo hierba de San Juan (Hypericum perforatum) ya que se espera que reduzca las concentraciones plasmáticas de efavirenz. Este efecto es debido a la inducción de CYP3A4. Esta interacción puede conducir a la pérdida del efecto terapéutico y al desarrollo de resistencia. Antidepresivos: No se presentaron efectos clínicamente significativos sobre los parámetros farmacocinéticos cuando se administraron concomitantemente paroxetina y efavirenz. No es necesario realizar ajustes en la dosificación de paroxetina ni de efavirenz cuando se las administra concomitantemente. Sertralina no alteró significativamente la farmacocinética de efavirenz. Efavirenz disminuyó la Cmáx, la C24 y el AUC de sertralina en 28,6 - 46,3%. La dosis de sertralina debe ser incrementada cuando se administra concomitantemente con efavirenz, para compensar la inducción del metabolismo de sertralina por efavirenz. Los incrementos en la dosis de sertralina deben estar guiados por la respuesta clínica. Cetirizina: La cetirizina no tuvo efecto clínico significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de efavirenz. Efavirenz disminuyó la Cmáx de cetirizina en un 24%, pero no alteró el AUC de cetirizina. No se prevé que estos cambios sean clínicamente significativos. No es necesario realizar ajustes en la dosificación de efavirenz ni de cetirizina, cuando estas drogas se administran concomitantemente. Lorazepan: Efavirenz incrementó la Cmáx y el AUC en 16,3% y 7,3% respectivamente. Es improbable que la interacción farmacocinética de efavirenz sobre lorazepan tenga significación clínica. No es necesario realizar ajustes en la dosificación de efavirenz ni de lorazepan, cuando se las administra concomitantemente. Bloqueantes de los canales de calcio: La co-administración del efavirenz (600 mg oralmente una vez al día) con diltiazem (240 mg oralmente una vez al día) en voluntarios no infectados disminuyó el AUC en estado estable, la Cmáx y la Cmín del diltiazem en un 69%, 60% y 63% respectivamente, el desacetil diltiazem en un 75%, 64% y 62% respectivamente y el N-monodimetil diltiazem en un 37%, 28% y 37% respectivamente, comparado con el diltiazem administrado solo. Los ajustes de la dosis de diltiazem deberían ser guiados por la respuesta clínica (consultar la información para prescribir para diltiazem). Aunque los parámetros farmacocinéticos de efavirenz fueron ligeramente incrementados (11-16%), estos cambios no son considerados clínicamente significativos y, por consiguiente, no son necesarios ajustes en la dosis de efavirenz cuando es co-administrado con diltiazem. No hay datos disponibles sobre la potencial interacción de efavirenz con otros bloqueantes de los canales de calcio que son sustratos de la enzima CYP3A4 (Ej. verapamilo, felodipina, nifedipina, nicardipina). Cuando efavirenz es administrado concomitantemente con uno de estos agentes, hay una potencial reducción en las concentraciones plasmáticas de los bloqueantes de canales de calcio. Los ajustes de la dosis deberían ser guiados por la respuesta clínica (consultar la información para prescribir de cada producto). Análisis de Interacción Canabinoidea: Efavirenz no se une a los receptores canabinoideos. En voluntarios no infectados que recibían STOCRIN® se informó sobre resultados falsos positivos de análisis canabinoideos en orina. Los resultados falsos positivos sólo se observaron con el ensayo THC Multinivel CEDIA DAU, que se utiliza para el screening, mientras que no se observaron con otros ensayos canabinoideos analizados, incluidos los análisis usados para confirmar los resultados positivos.

Presentación.

Comprimidos 600 mg: envase hospitalario 30 comprimidos.

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