SOVALDI^®

GADOR

Grupo farmacoterapéutico: antiviral de acción directa; código ATC: J05AP08.

Composición.

Cada comprimido recubierto de SOVALDI^® contiene: Sofosbuvir 400 mg. Excipientes: Manitol, Celulosa microcristalina, Croscaramelosa sódica, Dióxido de silicio coloidal, Estearato de magnesio, Opadry II amarillo 85F92259* c.s. *Contiene alcohol polivinilico, polietilenglicol/macrogol, talco, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo.

Farmacología.

Descripción: SOVALDI^® (sofosbuvir), es un análogo nucleotídico inhibidor de la polimerasa NS5B del VHC. La denominación del sofosbuvir según la IUPAC es (S)-isopropil 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)-(fenoxi) fosforilamino)propanoato. Su fórmula molecular es C22H29FN3O9P, y su peso molecular es 529,45. Tiene la siguiente fórmula estructural:

El sofosbuvir es un sólido cristalino de color blanco a blanquecino que tiene una solubilidad -2 mg/ml en el intervalo de pH de 2-7,7 a 37° C y es ligeramente soluble en agua. Los comprimidos de SOVALDI^® se administran por vía oral. Cada comprimido contiene 400 mg de sofosbuvir. Los comprimidos contienen los siguientes ingredientes inactivos: dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio, manitol y celulosa microcristalina. Los comprimidos están recubiertos, y el material de recubrimiento contiene los siguientes ingredientes inactivos: alcohol polivinilico, polietilenglicol/macrogol, talco, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo. Farmacología clínica: Mecanismo de acción: El sofosbuvir es un antiviral de acción directa contra el virus de la hepatitis C [ver Microbiología]. Farmacodinámica: Electrofisiología cardíaca: Se evaluó el efecto de 400 y 1200 mg de sofosbuvir (tres veces la dosis recomendada) en el intervalo QTc en un ensayo de examen exhaustivo del intervalo QT, aleatorizado, de dosis únicas, controlado con placebo y principio activo (400 mg de moxifloxacina), con cruzamiento en cuatro períodos, realizado en 59 sujetos sanos. Al administrar una dosis tres veces mayor que la dosis máxima recomendada, SOVALDI^® no prolonga el intervalo QTc en una medida que sea clínicamente relevante. Farmacocinética: Absorción: Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas del sofosbuvir y del metabolito predominante en circulación GS-331007 en sujetos adultos sanos y en sujetos con hepatitis C crónica. Luego de la administración oral de SOVALDI^®, el sofosbuvir se absorbió y alcanzó la concentración plasmática máxima al cabo de ~0,5-2 horas posteriores a la dosis, independientemente del nivel de dosis. La concentración plasmática máxima del GS-331007 se observó entre las 2 y las 4 horas posteriores a la dosis. De acuerdo con el análisis farmacocinético poblacional realizado en sujetos infectados por los genotipos 1 a 6 del VHC a quienes se les coadministró ribavirina (con o sin interferón pegilado), los valores medios geométricos en estado estacionario del ABC0-24 fueron de 969 nghr/ml para el sofosbuvir (N=838) y de 6790 nghr/ml para el GS-331007 (N=1695). En comparación con los sujetos sanos a quienes se les administró sofosbuvir como monoterapia (N=272), el ABC0-24 del sofosbuvir fue un 60 % más alta y el ABC0-24 del GS-331007 fue un 39 % más baja, respectivamente, en los sujetos infectados por el VHC. Las ABC correspondientes al sofosbuvir y al GS-331007 son casi proporcionales a la dosis en el intervalo de dosis de 200 mg a 1200 mg. Efecto de los alimentos: En comparación con las condiciones en ayuno, la administración de una dosis única de SOVALDI^® junto con una comida estandarizada de alto contenido graso no afectó de manera sustancial la Cmáx ni el ABC0-inf del sofosbuvir. La exposición al GS-331007 no se vio alterada en presencia de la comida de alto contenido graso. Por lo tanto, SOVALDI^® puede administrarse independientemente de los alimentos. Distribución: Aproximadamente el 61-65 % del sofosbuvir se une a las proteínas plasmáticas humanas, y la unión es independiente de la concentración del fármaco en el intervalo de 1 microgramo/ml a 20 microgramos/ ml. La unión del GS-331007 a las proteínas fue mínima en el plasma humano. Después de una dosis única de 400 mg de sofosbuvir-[14C] en sujetos sanos, la relación sangre:plasma de la radiactividad -14C fue de aproximadamente 0,7. Metabolismo: El sofosbuvir se metaboliza en gran medida en el hígado para formar el trifosfato análogo nucleosídico farmacológicamente activo GS-461203. La vía de activación metabólica involucra una hidrólisis secuencial de la fracción éster carboxílico catalizada por la catepsina A (CatA) o la carboxilesterasa 1 (CES1) humanas, y una escisión del fosforamidato mediada por la proteína de unión a nucleótidos de triadas de histidina 1 (HINT1) seguida de una fosforilación mediada por la vía de biosíntesis de nucleótidos de pirimidina. La desfosforilación hace que se forme el metabolito nucleosídico GS-331007, que no puede volver a fosforilarse de manera eficaz y carece de actividad anti VHC in vitro. Después de una dosis oral única de 400 mg de sofosbuvir-[14C], el sofosbuvir y el GS-331007 representaron aproximadamente el 4 % y mayor que 90 % de la exposición sistémica al material relacionado con el fármaco (suma de los valores de ABC ajustados en función del peso molecular correspondientes al sofosbuvir y sus metabolitos), respectivamente. Eliminación: Luego de administrar una dosis oral única de 400 mg de sofosbuvir-[ 14C], la recuperación total media de la dosis fue superior al 92 %, y consistió en aproximadamente un 80 %, 14 % y 2,5 % de sustancia recuperada en la orina, las heces y el aire exhalado, respectivamente. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir que se recuperó en la orina consistió en el GS-331007 (78 %), mientras que el 3,5 % se recuperó en forma de sofosbuvir. Estos datos indican que el aclaramiento renal es la principal vía de eliminación para el GS-331007. La mediana de las semividas terminales del sofosbuvir y del GS-331007 fue de 0,4 y 27 horas, respectivamente. Poblaciones específicas: Raza: El análisis farmacocinético poblacional realizado en sujetos infectados por el VHC indicó que la raza no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la exposición al sofosbuvir y al GS-331007. Sexo: No se han observado diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes entre los hombres y las mujeres con respecto al sofosbuvir y al GS-331007. Pacientes pediátricos: La farmacocinética de sofosbuvir y GS-331007 fueron determinadas en 50 sujetos pediátricos de 12 o más años de edad, infectados con VHC genotipos 2 o 3, que recibieron una dosis diaria de SOVALDI^® (sofosbuvir 400 mg). Las propiedades farmacocinéticas de sofosbuvir y GS-331007 en sujetos pediátricos de 12 o más años de edad son provistos en la Tabla 1. Las exposiciones en sujetos pediátricos fueron similares a aquellas observadas en adultos.

No se ha establecido la farmacocinética del sofosbuvir en pacientes pediátricos menores a 12 años de edad [ver Uso en poblaciones específicas]. Pacientes geriátricos: El análisis farmacocinético poblacional realizado en sujetos infectados por el VHC mostró que, dentro del intervalo etario analizado (de 19 a 75 años), la edad no tuvo un efecto clínicamente relevante en la exposición al sofosbuvir y al GS-331007 [ver Uso en poblaciones específicas]. Pacientes con disfunción renal: La farmacocinética del sofosbuvir se estudió luego de administrar una dosis única de 400 mg de sofosbuvir a sujetos VHC negativos con disfunción renal leve (TFGe entre 50 y menor que 80 ml/min/1,73 m2), moderada (TFGe entre 30 y menor que 50 ml/ min/1,73 m2) y grave (TFGe menor que 30 ml/min/1,73 m2), y a sujetos con enfermedad renal terminal (ERT) que requerían hemodiálisis. En comparación con los sujetos con función renal normal (TFGe mayor que 80 ml/min/1,73 m2), el ABC0-inf del sofosbuvir fue un 61 %, 107 % y 171 % más alta en los casos de disfunción renal leve, moderada y grave, mientras que el ABC0-inf del GS-331007 fue un 55 %, 88 % y 451 % más alta, respectivamente. En los sujetos con ERT, en comparación con los sujetos con función renal normal, el ABC0-inf del sofosbuvir y del GS-331007 fue un 28% y 1280% más alta al administrar el sofosbuvir 1 hora antes de la hemodiálisis, en comparación con un 60 % y 2070 % más alta al administrar el sofosbuvir 1 hora después de la hemodiálisis, respectivamente. Con una sesión de hemodiálisis de 4 horas, se elimina aproximadamente el 18 % de la dosis administrada. No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. No se han establecido la seguridad ni la eficacia de SOVALDI^® en pacientes con disfunción renal grave o ERT. No se puede recomendar una dosis específica para los pacientes con disfunción renal grave o ERT [ver Dosificación y Uso en poblaciones específicas]. Pacientes con disfunción hepática: La farmacocinética del sofosbuvir se estudió luego de administrar dosis de 400 mg de sofosbuvir durante 7 días a sujetos infectados por el VHC con disfunción hepática moderada y grave (clases B y C de Child-Pugh). En comparación con los sujetos con función hepática normal, el ABC0-24 del sofosbuvir fue un 126 % y 143 % más alta en los casos de disfunción hepática moderada y grave, mientras que el ABC0-24 del GS-331007 fue un 18 % y 9 % más alta, respectivamente. El análisis farmacocinético poblacional realizado en sujetos infectados por el VHC indicó que la cirrosis no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la exposición al sofosbuvir y al GS-331007. No se recomienda ajustar la dosis de SOVALDI^® en los pacientes con disfunción hepática leve, moderada y grave [ver Uso en poblaciones específicas (7.4.7)]. Evaluación de interacciones medicamentosas: Sofosbuvir es un sustrato del transportador de fármacos gp-P- y de la proteína de resistencia del cáncer de mama (PRCM), mientras que GS-331007 no lo es. Los fármacos que son inductores de gp-P en el intestino (por ejemplo, rifampicina o la hierba de San Juan) pueden disminuir la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que lleva a una reducción de efecto terapéutico de SOVALDI^®, y por lo tanto el uso concomitante con SOVALDI^® no se recomienda [ver Advertencias e Interacciones medicamentosas]. La coadministración de SOVALDI^® con fármacos que inhiben la gp-P y/o PRCM puede aumentar la concentración plasmática de sofosbuvir sin aumentar la concentración plasmática de GS-331007; en consecuencia, SOVALDI^® se puede coadministrar con gp-P y/o inhibidores de la PRCM. Sofosbuvir y GS-331 007 no son inhibidores de la gp-P y PRCM y por lo tanto no se espera que aumente la exposición de los fármacos que son sustratos de estos transportadores. La vía de activación metabólica intracelular de sofosbuvir está mediada por lo general por hidrolasas de baja afinidad y de alta capacidad y las vías de fosforilación de nucleótidos que son poco probable que sean afectadas por las drogas concomitantes. En la Tabla 2, se muestran los efectos de los fármacos coadministrados en la exposición al sofosbuvir y al GS-331007. En la Tabla 3, se muestran los efectos del sofosbuvir en la exposición a los fármacos coadministrados [ver Interacciones medicamentosas]. (Ver tabla 2)

No se observó ningún efecto en los parámetros farmacocinéticos del sofosbuvir y del GS-331007 al administrar raltegravir. (Ver tabla 3)

No se observó ningún efecto en los parámetros farmacocinéticos de los siguientes fármacos coadministrados con el uso de sofosbuvir: ciclosporina, darunavir/ritonavir, efavirenz, emtricitabina, metadona o rilpivirina. Microbiología: Mecanismo de acción: El sofosbuvir es un inhibidor de la ARN polimerasa dependiente del ARN NS5B del VHC, que es fundamental para la replicación viral. El sofosbuvir es un profármaco nucleotídico que se metaboliza a nivel intracelular para formar el trifosfato análogo de la uridina farmacológicamente activo (GS-461203), que puede incorporarse al ARN del VHC por acción de la polimerasa NS5B y actúa como terminador de cadena. En un análisis bioquímico, el GS-461203 inhibió la actividad de la polimerasa NS5B recombinante de los genotipos 1b, 2ª, 3ª y 4ª del VHC con valores de CI50 que variaron de 0,7 a 2,6 micromolar. GS-461203 tampoco es un inhibidor de las ADN y ARN polimerasas humanas ni un inhibidor de la ARN polimerasa mitocondrial. Actividad antiviral: En análisis de replicones del VHC, los valores de CE50 del sofosbuvir frente a los replicones de longitud completa de los genotipos 1a, 1b, 2a, 3a y 4a, y los replicones 1b quiméricos que codifican la NS5B de los genotipos 2b, 5a o 6a variaron de 0,014 a 0,11 micromolar. La mediana de los valores de CE50 del sofosbuvir frente a los replicones quiméricos que codifican las secuencias de la NS5B obtenidos de aislamientos clínicos fue de 0,062 micromolarpara el genotipo 1a (intervalo: 0,029-0,128 micromolar; N=67), 0,102 micromolar para el genotipo 1b (intervalo: 0,045-0,170 micromolar; N=29), 0,029 micromolar para el genotipo 2 (intervalo: 0,014-0,081 micromolar; N=15) y 0,081 micromolar para el genotipo 3a (intervalo: 0,024- 0,181 micromolar; N=106). En ensayos de virus infecciosos, los valores de CE50 del sofosbuvir frente a los genotipos 1a y 2a fueron de 0,03 y 0,02 micromolar, respectivamente. La presencia del 40 % de suero humano no tuvo ningún efecto en la actividad anti-VHC del sofosbuvir. La evaluación del sofosbuvir en combinación con interferón alfa o ribavirina no mostró ningún efecto antagonista en la reducción de los niveles de ARN del VHC de las células de replicones. Resistencia: En cultivo celular: Se han seleccionado replicones del VHC con susceptibilidad reducida al sofosbuvir en cultivo celular para varios genotipos, incluidos 1b, 2ª, 2b, 3ª, 4ª, 5ª y 6ª. La susceptibilidad reducida al sofosbuvir estuvo asociada con la sustitución principal S282T de la NS5B en todos los genotipos de replicones examinados. Se desarrolló una sustitución M289L junto con la sustitución S282T en los replicones de los genotipos 2ª, 5 y 6. La mutagénesis dirigida al sitio de la sustitución S282T en los replicones de 8 genotipos redujo la susceptibilidad al sofosbuvir entre 2 y 18 veces, además de reducir la capacidad de replicación viral entre el 89 % y el 99 % en comparación con el tipo natural correspondiente. En análisis bioquímicos, la polimerasa NS5B recombinante de los genotipos 1b, 2ª, 3ª y 4ª que expresó la sustitución S282T mostró una susceptibilidad reducida al GS-461203 en comparación con los tipos naturales respectivos. En ensayos clínicos: En un análisis combinado de 982 sujetos que recibieron SOVALDI^® en los ensayos de fase 3,224 sujetos contaban con datos genotípicos de la NS5B posteriores a la situación basal obtenidos a partir de una secuenciación de nucleótidos de próxima generación (corte del análisis del 1 %). Se detectaron sustituciones L159F (n=6) y V321A (n=5) emergentes del tratamiento en muestras posteriores a la situación basal obtenidas de sujetos infectados por el GT3a en todos los ensayos de fase 3. No se observó ningún cambio detectable en la susceptibilidad fenotípica al sofosbuvir de los aislamientos de los sujetos con sustituciones L159F o V321A. La sustitución S282T asociada con la resistencia al sofosbuvir no se detectó en la situación basal ni en los aislamientos de fracasos virológicos obtenidos en los ensayos de fase 3. Sin embargo, se detectó una sustitución S282T en un sujeto con genotipo 2b que tuvo una recidiva en la semana 4 posterior al tratamiento después de 12 semanas de monoterapia con sofosbuvir en el ensayo de fase 2 P7977-0523 [ELECTRON]. El aislamiento obtenido de este sujeto mostró una susceptibilidad media al sofosbuvir 13,5 veces menor. En este sujeto, la sustitución S282T ya no era detectable en la semana 12 posterior al tratamiento mediante la secuenciación de próxima generación con un corte del análisis del 1 %. En el ensayo efectuado en sujetos con carcinoma hepatocelular en espera de trasplante de hígado, en el que los sujetos recibieron hasta 48 semanas de sofosbuvir y ribavirina, se desarrolló la sustitución L159F en varios sujetos con VHC de GT1a o GT2b que presentaron fracaso virológico (enfermedad intercurrente y recidiva). Asimismo, la presencia de sustituciones L159F y/o C316N en la situación basal estuvo asociada con enfermedad intercurrente y recidiva posteriores al trasplante en varios sujetos infectados por el VHC de GT1b tratados con sofosbuvir. Además, se detectaron sustituciones S282R y L320F durante el tratamiento mediante la secuenciación de próxima generación en un sujeto infectado por el VHC de GT1a con una respuesta parcial al tratamiento. Se desconoce la significación clínica de estas sustituciones. Resistencia cruzada: Los replicones del VHC que expresaron la sustitución S282T asociada con la resistencia al sofosbuvir mostraron susceptibilidad a los inhibidores de la NS5A y a la ribavirina. Los replicones del VHC que expresaron las sustituciones T390I y F415Y asociadas con la ribavirina mostraron susceptibilidad al sofosbuvir. El sofosbuvir tuvo actividad contra los replicones del VHC con variantes resistentes a inhibidores de la proteasa NS3/4A, inhibidores no nucleosídicos de la NS5B e inhibidores de la NS5A.

Indicaciones.

Pacientes adultos: SOVALDI^® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), como un componente de un régimen de tratamiento antiviral combinado [ver Dosificación y Estudios clínicos]. Infección por genotipo 1 o 4 sin cirrosis o con cirrosis compensada para el uso en combinación con interferon pegilado y ribavirina. Infección por genotipo 2 o 3 sin cirrosis o con cirrosis compensada para el uso en combinación con ribavirina. Pacientes pediátricos: SOVALDI^® está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) de genotipo 2 o 3 en pacientes de 12 o más años de edad o que pesan al menos 35 kg, sin cirrosis o con cirrosis compensada para el uso en combinación con ribavirina [ver Dosificación y Estudios clínicos].

Dosificación.

Pruebas previas al inicio de la terapia: Antes de iniciar el tratamiento de VHC con SOVALDI^® examinar a todos los pacientes para detectar la evidencia de infección actual o previa por VHB midiendo el antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) y el anticuerpo de base de hepatitis B (anti-HBc) [ver Advertencias]. Dosis recomendada en adultos: La dosis recomendada de SOVALDI^® consiste en un comprimido de 400 mg, administrado por vía oral, una vez por día con o sin alimentos [ver Farmacología clínica]. Administrar SOVALDI^® en combinación con ribavirina o en combinación con interferón pegilado y ribavirina para el tratamiento del VHC. En la Tabla 4, se indica el régimen de tratamiento recomendado y la duración de la terapia combinada con SOVALDI^®. Para pacientes co-infectados VHC/VIH-1, seguir las recomendaciones de dosis en Tabla 4. Remitirse a Interacciones medicamentosas para recomendaciones de dosis de drogas antivirales VIH-1 de uso concomitante.

Pacientes con VHC genotipo 1 que no son elegibles para recibir un régimen basado en interferón: El tratamiento con SOVALDI^® en combinación con ribavirina durante 24 semanas puede considerarse una opción terapéutica para los pacientes infectados por el genotipo 1 que no son elegibles para recibir un régimen basado en interferón [ver Estudios clínicos]. La decisión con respecto al tratamiento debe orientarse a partir de una evaluación de los posibles beneficios y riesgos para el paciente en particular. Pacientes con carcinoma hepatocelular en espera de trasplante de hígado: Administrar SOVALDI^® en combinación con ribavirina durante un máximo de 48 semanas o hasta el momento del trasplante de hígado, lo que suceda en primera instancia, para prevenir una reinfección por el VHC posterior al trasplante [ver Uso en poblaciones específicas]. Dosis recomendada en pacientes pediátricos de 12 o más años de edad o que pesan al menos 35 kg: La dosis recomendada de SOVALDI^® en pacientes pediátricos de 12 o más años de edad o que pesan al menos 35 kg es un comprimido de 400 mg administrado por vía oral, una vez al día con o sin alimentos en combinación con ribavirina [ver Farmacología Clínica y Estudios Clínicos]. El régimen de tratamiento recomendado y duración para la terapia combinada con SOVALDI^® es provisto en la Tabla 5. La Tabla 6 provee la dosis basada en el peso de ribavirina cuando se usa en combinación con SOVALDI^® para pacientes pediátricos. Para pacientes con coinfección VHC/VIH-1, seguir las recomendaciones de dosis en Tabla 5 y Tabla 6. Referirse a Interacciones Medicamentosas por recomendaciones de dosis con drogas antivirales para el VIH-1 concomitantes.



Modificación de la dosis: No se recomienda reducir la dosis de SOVALDI^®. Si un paciente presenta una reacción adversa grave posiblemente relacionada con el peginterferón alfa y/o la ribavirina, se debe reducir o suspender la dosis de peginterferón alfa y/o ribavirina, según corresponda, hasta que la reacción adversa merme o disminuya en severidad. Consulte la ficha técnica del peginterferón alfa y de la ribavirina para obtener información adicional sobre cómo reducir y/o suspender la dosis de peginterferón alfa y/o ribavirina. Suspensión de la administración de dosis: Si se suspende de modo permanente el uso de los otros agentes administrados en combinación con SOVALDI^®, también debe suspenderse el uso de SOVALDI^®. Disfunción renal grave y enfermedad renal terminal: No se puede recomendar una dosis específica para los pacientes con disfunción renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] menor que 30 ml/min/1,73 m2) o con enfermedad renal terminal (ERT) debido a las altas exposiciones (hasta 20 veces mayor) del metabolito predominante del sofosbuvir [ver Uso en poblaciones específicas y Farmacología clínica]. Formas farmacéuticas y concentraciones: SOVALDI^® está disponible en forma de comprimidos recubiertos de color amarillo, que presentan grabado en bajorrelieve la inscripción "GSI" sobre un lado y "7977" sobre el otro. Cada comprimido contiene 400 mg de sofosbuvir.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes. Cuando se administre SOVALDI^® en combinación con ribavirina o con peginterferón alfa/ribavirina, las contraindicaciones correspondientes a dichos agentes también se aplican a las politerapias. Consulte la ficha técnica del peginterferón alfa y de la ribavirina para obtener una lista de sus contraindicaciones.

Reacciones adversas.

Las siguientes reacciones adversas serias se describen a continuación y en otras partes del presente prospecto: Bradicardia sintomática seria cuando se coadministra con amiodarona [ver Advertencias]. Experiencia en ensayos clínicos: Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones sumamente variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas obtenidas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Cuando SOVALDI^® se administra con ribavirina o peginterferón alfa/ribavirina, consulte la información de prescripción correspondiente para una descripción de las reacciones adversas asociadas a su uso. Reacciones adversas en sujetos adultos: La evaluación de la seguridad de SOVALDI^® se basó en los datos combinados obtenidos de ensayos clínicos de fase 3 (tanto controlados como no controlados) en los que se incluyeron: 650 sujetos que recibieron politerapia con SOVALDI^® + ribavirina (RBV) durante 12 semanas, 98 sujetos que recibieron politerapia con SOVALDI^® + ribavirina durante 16 semanas, 250 sujetos que recibieron politerapia con SOVALDI^® + ribavirina durante 24 semanas, 327 sujetos que recibieron politerapia con SOVALDI^® + peginterferón (Peg IFN) alfa + ribavirina durante 12 semanas, 243 sujetos que recibieron peginterferón alfa + ribavirina durante 24 semanas y 71 sujetos que recibieron placebo (PBO) durante 12 semanas. [ver Estudios Clínicos]. La proporción de sujetos que suspendieron de modo permanente el tratamiento debido a eventos adversos fue del 4 % para los sujetos que recibieron placebo, 1 % para los sujetos que recibieron SOVALDI^® + ribavirina durante 12 semanas, menor que el 1 % para los sujetos que recibieron SOVALDI^® + ribavirina durante 24 semanas, 11 % para los sujetos que recibieron peginterferón alfa + ribavirina durante 24 semanas y 2 % para los sujetos que recibieron SOVALDI^® + peginterferón alfa + ribavirina durante 12 semanas. En la Tabla 20, se indican los eventos adversos observados en al menos el 15 % de los sujetos en los ensayos clínicos de fase 3, descriptos anteriormente. Se ha confeccionado una tabulación paralela para simplificar la presentación; los ensayos no deben compararse de manera directa debido a las diferencias en los diseños de los ensayos. Los eventos adversos más frecuentes (al menos el 20 %) para la politerapia con SOVALDI^® + ribavirina fueron fatiga y dolor de cabeza. Los eventos adversos más frecuentes (al menos el 20 %) para la politerapia con SOVALDI^® + peginterferón alfa + ribavirina fueron fatiga, dolor de cabeza, náuseas, insomnio y anemia.

A excepción de la anemia y la neutropenia, la mayoría de los eventos presentados en la Tabla 20 se produjeron con una intensidad de grado 1 en los regímenes que incluían SOVALDI^®. Reacciones adversas menos frecuentes informadas en ensayos clínicos (menor que el 1 %): Las siguientes reacciones adversas se produjeron en menos que el1 % de los sujetos que recibieron SOVALDI^® bajo un régimen combinado en cualquiera de los ensayos. Estos eventos se han incluido debido a su gravedad o a una evaluación de posible relación causal. Efectos hematológicos: pancitopenia (particularmente en sujetos que recibieron interferón pegilado concomitante). Trastornos psiquiátricos: depresión grave (particularmente en sujetos con antecedentes de enfermedad psiquiátrica preexistente), incluso ideación suicida y suicidio. Anomalías de laboratorio: En la Tabla 21, se describen los cambios en los parámetros hematológicos seleccionados. Se ha confeccionado una tabulación paralela para simplificar la presentación; los ensayos no deben compararse de manera directa debido a las diferencias en los diseños de los ensayos.

Elevaciones de bilirrubina: No se observó una elevación de la bilirrubina total superior a 2,5xLSN en ninguno de los sujetos del grupo tratado con SOVALDI^® + peginterferón alfa + ribavirina por 12 semanas, y se observaron elevaciones en el 1 %, 3 % y 3 % de los sujetos de los grupos tratados con peginterferón alfa + ribavirina por 24 semanas, SOVALDI^® + ribavirina por 12 semanas y SOVALDI^® + ribavirina por 24 semanas, respectivamente. Los niveles de bilirrubina alcanzaron el valor máximo durante la primera y la segunda semana de tratamiento; posteriormente, disminuyeron y volvieron a los niveles basales en la semana 4 posterior al tratamiento. Estas elevaciones de bilirrubina no estuvieron asociadas con elevaciones de transaminasas. Elevaciones de creatina cinasa: La creatina cinasa se evaluó en los ensayos FISSION y NEUTRINO. Se observó una elevación asintomática de la creatina cinasa en casos aislados, que alcanzó un valor mayor o igual que 10xLSN en menos que el 1 %, 1 % y 2 % de los sujetos de los grupos tratados con peginterferón alfa + ribavirina por 24 semanas, SOVALDI^® + peginterferón alfa + ribavirina por 12 semanas y SOVALDI^® + ribavirina por 12 semanas, respectivamente. Elevaciones de lipasa: Se observó una elevación asintomática de lipasa en casos aislados, que alcanzó un valor superior o igual a 3xLSN en menos que el 1 %, 2 %, 2 % y 2 % de los sujetos de los grupos tratados con SOVALDI^® + peginterferón alfa + ribavirina por 12 semanas, SOVALDI^® + ribavirina por 12 semanas, SOVALDI^® + ribavirina por 24 semanas y peginterferón alfa + ribavirina por 24 semanas, respectivamente. Pacientes coinfectados por el VHC/VIH-1 SOVALDI^® usado en combinación con ribavirina fue evaluado en 223 sujetos co infectados con VHC/VIH-1 [ver Estudios clínicos]. El perfil de seguridad en sujetos co infectados con VHC/VIH-1 fue similar a la observada en sujetos mono-infectados por el VHC. Se observó aumento de bilirrubina total (grado 3 o 4) en 30/32 (94%) de los sujetos que recibieron atazanavir como parte del régimen antirretroviral. Ninguno de los sujetos tenía aumentos de transaminasas concomitantes. Entre los sujetos que no toman atazanavir, se observó en 2 (1,5 %) sujetos un aumento de bilirrubina total, grado 3 o 4, similar a la tasa observada en los sujetos mono infectados por el VHC que reciben SOVALDI^® + ribavirina en ensayos de fase 3. Reacciones adversas en sujetos pediátricos de 12 o más años de edad. La evaluación de seguridad de SOVALDI^® en sujetos pediátricos de 12 o más años de edad se basa en los datos de 50 sujetos que fueron tratados con SOVALDI^® más ribavirina por 12 semanas (sujetos con genotipo 2) o 24 semanas (sujetos con genotipo 3) en un ensayo clínico abierto, Fase 2. Las reacciones adversas observadas fueron consistentes con aquellas observadas en los ensayos clínicos de SOVALDI^® más ribavirina en adultos [ver Estudios Clínicos]. Experiencia durante la comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de SOVALDI^® después de su aprobación. Las reacciones que se presentan durante la comercialización son informadas de manera voluntaria por una población de tamaño indeterminado; por lo tanto, no siempre es posible estimar su frecuencia de manera confiable o combiestablecer una relación de causalidad con la exposición al fármaco. Trastornos cardíacos: Se ha informado la presentación de bradicardia sintomática grave en pacientes que toman amiodarona e inician tratamiento con un régimen que contenga sofosbuvir [ver Advertencias, Interacciones medicamentosas]. Trastornos de la piel y del tejido celular subcutáneo: Erupciones cutáneas, a veces con ampollas o hinchazón similar al angioedema. Angioedema. Notificación de Sospecha de Reacciones Adversas: Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: https:// www.argentina.gob.ar/anmat/farmacovigilancia/notificanos/ eventos adversos y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR S.A. vía email a farmacovigilancia@gador.com.ar o telefónicamente al 0800-220-2273.

Advertencias.

Generales: Riesgo de reactivación del virus de Hepatitis B en pacientes coinfectados con VHC y VHB La reactivación del virus de la Hepatitis B (VHB) ha sido reportada en pacientes coinfectados con VHC/VHB que estaban recibiendo o han completado el tratamiento con antivirales de acción directa de VHC y que no estaban recibiendo terapia antiviral para VHB. Algunos casos han resultado en hepatitis fulminante, falla hepática y muerte. Los casos han sido reportados en pacientes con HBsAg positivo y también en pacientes con evidencia serológica de infección resuelta de VHB (es decir, HBsAg negativo y anti-HBc positivo). También se ha reportado reactivación de VHB en pacientes que están recibiendo ciertos agentes inmunosupresores o quimioterápicos; el riesgo de reactivación del VHB asociado con el tratamiento con antivirales de acción directa para el VHC puede verse aumentado en esos pacientes. La reactivación del VHB se caracteriza por un abrupto incremento de la replicación Del VHB manifestándose como un rápido incremento del nivel sérico del ADN del VHB. En pacientes con infección del VHB resuelta puede ocurrir la reaparición de HBsAg. La reactivación de la replicación del VHB puede ir acompañada de hepatitis, en ese caso, pueden ocurrir aumentos en los niveles de aminotransferasas, y en casos severos, pueden ocurrir aumento en los niveles de bilirrubina, falla hepática y muerte. Examinar a todos los pacientes para detectar infección por VHB actual o previa midiendo HBsAg y anti-HBc antes de iniciar el tratamiento de VHC con SOVALDI^®. En pacientes con evidencia serológica de infección por VHB, vigilar los signos clínicos y de laboratorio de inflamación por la hepatitis o la reactivación del VHB durante el tratamiento de VHC con SOVALDI^® y durante el seguimiento post-tratamiento. Inicie el manejo apropiado del paciente con infección por VHB según se indica clínicamente. Bradicardia sintomática grave al coadministrarse con amiodarona: En la experiencia durante su comercialización, se han informado casos de bradicardia sintomática y casos que han requerido el implante de un marcapasos al coadministrar amiodarona con un régimen que contenga sofosbuvir. Se informó un paro cardíaco de desenlace fatal en un paciente que tomaba amiodarona y a quien le fue coadministrado un régimen que incluía sofosbuvir (HARVONI^® [ledipasvir/sofosbuvir]). Por lo general, la bradicardia se ha presentado dentro de unas pocas horas a días después de haber iniciado el tratamiento contra el VHC, pero se han observado casos hasta 2 semanas después de su inicio. Los pacientes que además usan betabloqueantes o aquellos que padecen comorbilidades cardíacas subyacentes y/o enfermedad hepática avanzada pueden tener mayor riesgo de presentar bradicardia sintomática al coadministrar amiodarona. Generalmente, la bradicardia cedió después de suspender el tratamiento contra el VHC. Se desconoce cuál es el mecanismo para este efecto. No se recomienda coadministrar amiodarona con SOVALDI^® en combinación con otro antiviral de acción directa (AAD). En el caso de pacientes que toman amiodarona y que no tienen ninguna otra alternativa terapéutica viable, y a quienes se les coadministrará SOVALDI^® y otro antiviral de acción directa: Se debe asesorar a los pacientes respecto del riesgo de presentar bradicardia sintomática grave. Se recomienda internar al paciente para realizar un monitoreo cardíaco durante las primeras 48 horas posteriores a la coadministración. Después, se recomienda el control diario de la frecuencia cardíaca de manera ambulatoria o realizado por el propio paciente, durante al menos las primeras 2 semanas de tratamiento. Los pacientes tratados con SOVALDI^® y que necesitan iniciar tratamiento con amiodarona debido a que no tienen ninguna otra opción terapéutica viable deben someterse al monitoreo cardíaco descrito anteriormente. Dado que la amiodarona posee una vida media prolongada, los pacientes que suspendan su uso inmediatamente antes de comenzar el tratamiento con SOVALDI^® también deben someterse al monitoreo cardíaco descrito anteriormente. Los pacientes que desarrollan signos o síntomas de bradicardia deben procurar obtener una evaluación médica de inmediato. Los síntomas pueden incluir un cuasi-desmayo o desmayo, mareos o aturdimiento, malestar, debilidad, cansancio excesivo, falta de aliento, dolor torácico, confusión o alteraciones de la memoria [ver Reacciones adversas, Interacciones medicamentosas]. Riesgo de efecto terapéutico reducido debido al uso de inductores de gp-P: Los fármacos que son inductores de la gp-P en el intestino (p. ej., rifampicina, hierba de san Juan) pueden disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir y reducir el efecto terapéutico de SOVALDI^®. No se recomienda el uso de rifampicina y la hierba de San Juan con SOVALDI^® [ver Interacciones medicamentosas]. Riesgos asociados con tratamiento combinado: Debido a que SOVALDI^® se utiliza en combinación con otros fármacos antivirales para el tratamiento de la infección por VHC, consulte la información de prescripción de estos fármacos utilizados en combinación con SOVALDI^®. Las advertencias y precauciones relacionadas con estos fármacos también se aplican a su uso en el tratamiento combinado con SOVALDI^®.

Interacciones.

Interacciones medicamentosas potencialmente significativas: Sofosbuvir es un sustrato del transportador de drogas gp-P y proteína de resistencia del cáncer de mama (PRCM), mientras que el metabolito predominante en circulación GS-331007, no lo es. Los fármacos que son inductores de la gp-P en el intestino (p. ej., rifampicina o hierba de san Juan) pueden disminuir la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que ocasiona una reducción del efecto terapéutico de SOVALDI^®; por ello el uso concomitante con SOVALDI^® no es recomendado [ver Advertencias]. La eliminación de la infección por VHC con antivirales de acción directa puede conducir a cambios en la función hepática, lo que puede afectar el uso seguro y efectivo de medicamentos concomitantes. Por ejemplo, se ha informado un control alterado de la glucosa en sangre que resulta en hipoglucemia sintomática grave en pacientes diabéticos en informes de casos posteriores a la comercialización y estudios epidemiológicos publicados. El tratamiento de la hipoglucemia en estos casos requirió la interrupción o la modificación de la dosis de los medicamentos concomitantes utilizados para el tratamiento de la diabetes. Se recomienda la monitorización frecuente de algunos parámetros de laboratorio relevantes (p. Ej., Índice Normalizado Internacional [INR] en pacientes que toman warfarina, niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos) o las concentraciones de medicamentos concomitantes como sustratos de citocromo P450 con un índice terapéutico estrecho (p. Ej., Ciertos inmunosupresores) para garantizar un uso seguro y efectivo. Pueden ser necesarios ajustes de dosis de medicamentos concomitantes. La información sobre las posibles interacciones medicamentosas con SOVALDI^® se resumen en la Tabla 7. La tabla no es una lista exclusiva [ver Advertencias y Farmacología clínica].

Fármacos sin interacciones medicamentosas clínicamente significativas con SOVALDI^®: Basados en estudios de interacciones con SOVALDI^®, no se han observado ni se esperan interacciones farmacológicas clínicamente significativas cuando SOVALDI^® se combina con los siguientes fármacos [ver Farmacología clínica]: ciclospori

Conservación.

Debe conservarse por debajo de los 30°C. Se debe suministrar únicamente en su envase original. No debe usarse si falta el sello que cubre la abertura del frasco o si el sello está dañado.

Sobredosificación.

La dosis más alta de sofosbuvir que se ha documentado consistió en una dosis única de 1200 mg de sofosbuvir (tres veces la dosis recomendada) administrada a 59 sujetos sanos. En ese ensayo, no se observaron efectos no deseados con este nivel de dosis, y los eventos adversos tuvieron una frecuencia e intensidad similares a los eventos informados en los grupos de tratamiento con placebo y con 400 mg de sofosbuvir. No se conocen los efectos de dosis más altas. No se dispone de ningún antídoto específico para la sobredosis con SOVALDI^®. En caso de sobredosis, debe monitorearse al paciente para detectar cualquier evidencia de toxicidad. El tratamiento de la sobredosis con SOVALDI^® consiste en medidas generales complementarias, que incluyen monitorear los signos vitales y también observar el estado clínico del paciente. Con una sesión de hemodiálisis de 4 horas, se elimina el 18 % de la dosis administrada. Ante la posibilidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

Presentación.

Los comprimidos recubiertos de SOVALDI^® son de color amarillo, contienen 400 mg de sofosbuvir, y presentan grabado en bajorrelieve la inscripción "GSI" sobre un lado y "7977" sobre el otro. Cada frasco contiene 28 comprimidos recubiertos, gel de sílice desecante y un rollo de fibra de poliéster, y está cerrado con una tapa a prueba de niños.

Revisión.

08/2020. G00168001-04.