SOMIT® INTERSUEÑO

GADOR

Hipnótico.

Composición.

Cada comprimido sublingual de SOMIT® INTERSUEÑO 1,75 contiene: Hemitartrato de Zolpidem 1,75 mg. Excipientes: Bicarbonato de sodio, Carbonato de sodio, Manitol, Silica coloidal anhidra, Esencia de menta en polvo, Debitter 73766, Óxido de hierro amarillo N°10, Sucralosa, Crospovidona, Dióxido de silicio, Estearil fumarato de sodio, Óxido de hierro rojo N°30 c.s. Cada comprimido sublingual de SOMIT® INTERSUEÑO 3,5 contiene: Hemitartrato de Zolpidem 3.5 mg. Excipientes: Bicarbonato de sodio, Carbonato de sodio, Manitol, Silica coloidal anhidra, Esencia de menta en polvo, Debitter 73766, Óxido de hierro amarillo N°10, Sucralosa, Crospovidona, Dióxido de silicio, Estearil fumarato de sodio, Laca FD&C rojo N°40 c.s.

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Farmacología.

Mecanismo de Acción: Zolpidem es un hipnótico no benzodiacepínico de la clase de imidazopiridina. Se considera la hipótesis de que la modulación de la subunidad del complejo macromolecular de canal de cloro del GABAA es responsable de las propiedades sedantes, anticonvulsivantes, ansiolíticas y miorrelajantes del fármaco. El principal sitio modulador del complejo receptor GABAA está localizado en su subunidad alfa (a) y se denomina receptor a benzodiacepinas (BZ) o receptor omega (w). Se han identificado al menos tres subtipos del receptor (w). Zolpidem es un agente hipnótico con una estructura química no relacionada con las benzodiacepinas, barbitúricos, u otros fármacos con propiedades hipnóticas conocidas. Interactúa con un complejo receptor GABA-BZ y comparte algunas de las propiedades farmacológicas de las benzodiacepinas. A diferencia de las benzodiacepinas, que se unen no selectivamente y activan todos los subtipos de los receptores BZ u w, zolpidem in vitro se liga preferencialmente al receptor BZ1 u w1 con un alto rango de afinidad de las subunidades alfa1/alfa5. El receptor (w1) se encuentra principalmente en la lámina IV de las regiones sensorio motoras corticales, la sustancia nigra (pars reticulata), la capa molecular del cerebelo, el bulbo olfatorio, el complejo talámico ventral, la protuberancia, el colículo inferior y el globo pálido. Esta unión selectiva de zolpidem al receptor BZ1 u w1 no es absoluta, aunque puede explicar la relativa ausencia de efectos miorrelajantes y anticonvulsivantes en estudios en animales así como la preservación del sueño profundo (estadios 3 y 4) en estudios en humanos con zolpidem a dosis hipnóticas.

Farmacocinética.

Absorción: Zolpidem sublingual se desintegra en la cavidad sublingual después de la administración. En promedio, zolpidem sublingual se absorbe rápidamente en ambos sexos, con un Tmáx medio en todos los estudios de aproximadamente 35 minutos a 75 minutos. En voluntarios sanos (edad 21 a 45 años), quienes recibieron una dosis de zolpidem sublingual de 3,5 mg, la Cmáx y el AUC promedio fueron de 77 ng/mL y 296 ng•h/mL, respectivamente, en mujeres. La Cmáx y el AUC promedio fueron de 53 ng/mL y 198 ng•h/mL, respectivamente, en hombres. En mujeres, la Cmáx y el AUC promedio de la dosis de zolpidem sublingual de 1,75 mg fueron de 37 ng/mL y 151 ng•h/mL, respectivamente. Los alimentos produjeron una disminución de los valores generales de la Cmáx y el AUC de la dosis de zolpidem sublingual de 3,5 mg en un 42% y 19%, respectivamente, y produjeron un aumento del tiempo transcurrido hasta la exposición máxima (Tmáx) de casi 3 horas. Para obtener un efecto óptimo, zolpidem sublingual no se debe administrar con o inmediatamente después de las comidas. Distribución: Sobre la base de los datos obtenidos con zolpidem oral, se descubrió que la unión a proteínas totales es del 93% ± 0,1% y se mantuvo constante, independientemente de la concentración, entre 40 ng/mL y 790 ng/mL. Metabolismo: Sobre la base de los datos obtenidos con zolpidem oral, zolpidem tartrato se convierte en metabolitos inactivos que se eliminan principalmente a través de la excreción renal. Eliminación: La vida media de eliminación de una dosis única de zolpidem de 3,5 mg en forma de comprimidos sublinguales es de aproximadamente 2,5 horas (rango de 1,4 a 3,6 horas). Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada. La dosis recomendada de zolpidem sublingual es de 1,75 mg. Un estudio farmacocinético de zolpidem sublingual con dosis de 1,75 mg y 3,5 mg demostró que la Cmáx plasmática y el AUC 0-4 hs, en los pacientes de edad avanzada que recibieron dosis de 3,5 mg, fueron superiores al 34% y 30%, respectivamente, que los valores observados en los demás grupos etarios. La Cmáx y el AUC de la dosis de 1,75 mg, en pacientes de edad avanzada, fueron consistentemente menores que los valores observados con la administración de la dosis de 3,5 mg, en los demás grupos etarios, pero fueron consistentemente mayores que con la administración de la dosis de 1,75 mg en los demás grupos etarios. La vida media de eliminación permaneció sin cambios. Insuficiencia hepática. La farmacocinética de zolpidem oral en ocho pacientes con insuficiencia hepática crónica se comparó con los resultados obtenidos en sujetos con función hepática normal. Con la administración de una dosis única de 20 mg de zolpidem oral, se descubrió que la Cmáx y el AUC medios fueron dos veces (250 ng/mL vs. 499 ng/mL) y cinco veces (788 ng•hr/mL vs. 4203 ng•hr/mL) superiores, respectivamente, en pacientes con compromiso hepático, en comparación con los pacientes con función hepática normal. El Tmáx no sufrió cambios. La vida media en pacientes cirróticos, de 9,9 hs. (rango: 4,1 a 25,8) fue mayor que la observada en pacientes con función hepática normal de 2,2 hs. (rango: 1,6 a 2,4 hs.). La posología se debe modificar de acuerdo con la insuficiencia hepática [ver Posología y Forma de Administración]. Insuficiencia renal. La farmacocinética de zolpidem se estudió en 11 pacientes con insuficiencia renal terminal (ClCr medio= 6,5 ± 1,5 mL/min), bajo tratamiento con hemodiálisis tres veces por semana, a quienes se les administraron dosis diarias de zolpidem de 10 mg por vía oral durante 14 o 21 días. No se observaron diferencias estadísticamente significativas con respecto a la Cmáx, el Tmáx, la vida media y el AUC entre el primer día y el último día de la administración del fármaco, cuando se realizaron ajustes respecto de la concentración basal. El zolpidem no fue hemodializable. No se observó acumulación del fármaco inalterado después de 14 o 21 días. La farmacocinética de zolpidem no fue significativamente diferente en los pacientes con insuficiencia renal. No es necesario realizar ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Zolpidem sublingual debe administrarse en la cama cuando el paciente se despierta en medio de la noche y presenta dificultad para volver a dormirse. Sólo debe administrarse zolpidem sublingual si el paciente ya está en la cama y puede permanecer en ella durante, al menos, 4 horas más previo al tiempo previsto para despertarse [ver Advertencias y Precauciones]. Zolpidem debe colocarse debajo de la lengua y permitir su completa desintegración antes de tragarlo. El comprimido no debe tragarse entero. Para optimizar el efecto, zolpidem sublingual no debe administrarse con las comidas o inmediatamente después de comer. El comprimido no debe extraerse del blíster hasta el momento de la toma. El uso de hipnóticos debe ser limitado a períodos de 7 a 10 días y revaluación del paciente si se considera prolongar el tratamiento por 2 o 3 semanas. Zolpidem no debe prescribirse por períodos mayores a un mes. No deberá utilizar simultáneamente otros hipnóticos / inductores del sueño, dado que el despertar en el medio de la noche forma parte del Insomnio Primario (DSM IV). Información básica sobre la dosificación La dosis máxima recomendada de zolpidem sublingual es 1,75 mg para las mujeres y 3,5 mg para los hombres, administrándose sólo una vez por la noche según necesidad, si un despertar en medio de la noche es seguido por la dificultad en volver a dormirse. Las dosis recomendadas para mujeres y hombres son diferentes debido a que en las mujeres el índice de vida media de eliminación de zolpidem es menor con respecto a los hombres [ver Uso en Poblaciones Especiales]. Uso con depresores del SNC La dosis recomendada de zolpidem sublingual para hombres y mujeres a quienes se administra concomitantemente con depresores del SNC es de 1,75 mg. Puede resultar necesario un ajuste de dosis al administrar zolpidem conjuntamente con depresores del SNC debido a los potenciales efectos aditivos. No se recomienda el uso de zolpidem sublingual con otros hipnótico/sedantes (incluyendo otros productos con zolpidem) al acostarse o en mitad de la noche [ver Advertencias y Precauciones]. Uso en pacientes geriátricos: Los pacientes geriátricos pueden resultar particularmente sensibles a los efectos de zolpidem. La dosis recomendada de zolpidem sublingual en hombres y mujeres mayores de 65 años de edad es 1,75 mg, administrados sólo una vez por la noche según necesidad [ver Uso en Poblaciones Especiales]. Uso en pacientes con insuficiencia hepática: La dosis recomendada de zolpidem sublingual en pacientes con insuficiencia hepática es 1,75 mg, administrados sólo una vez por la noche según necesidad [ver Farmacología Clínica].

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Indicaciones.

Zolpidem comprimido sublingual está indicado para el tratamiento del insomnio primario (DSM IV), especialmente cuando se produce un despertar en medio de la noche seguido con dificultad para retomar el sueño. Zolpidem sublingual no debería ser indicado cuando el paciente no cuenta con un mínimo de 4 horas hasta el tiempo planeado para despertarse.

Contraindicaciones.

Zolpidem sublingual está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a zolpidem. Las reacciones observadas con zolpidem incluyen anafilaxia y angioedema [ver Advertencias y Precauciones].

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Reacciones adversas.

En pacientes tratados con zolpidem se analizan con mayor detalle las siguientes reacciones adversas graves en la sección del prospecto de "advertencias y precauciones": Efectos depresores del SNC y deterioro al día siguiente, Reacciones anafilácticas y anafilactoides severas, Pensamiento anormal, alteraciones de la conducta y comportamiento complejo, y Efectos de discontinuación [ver Advertencias y Precauciones]. Experiencia en Ensayos Clínicos con Zolpidem Sublingual: A continuación se describen las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia ≥ 2%, reportadas en estudios clínicos con zolpidem sublingual (3,5 mg) y en quienes se demostró una mayor incidencia con respecto a la incidencia en el grupo placebo. En el caso de mujeres y otros pacientes que recibieron la dosis de 1,75 mg, la incidencia de reacciones adversas fue similar a la incidencia observada con 3,5 mg de zolpidem sublingual: Trastornos Gastrointestinales 4% (placebo 2%). Náuseas 1% (placebo 1%). Trastornos Generales y Condiciones en el Sitio de Administración 3% (placebo 0%). Fatiga 1% (placebo 0%). Desórdenes del Sistema Nervioso 5% (placebo 3%). Dolor de cabeza 3% (placebo 1%). Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas en todos los grupos de tratamiento fueron dolor de cabeza, náuseas y fatiga.

Advertencias.

Generales: Dado que las alteraciones del sueño pueden ser la manifestación de comienzo de un trastorno físico y/o psiquiátrico, el tratamiento sintomático del insomnio debe iniciarse solamente después de una cuidadosa evaluación del paciente. Si el insomnio no remite luego de 7 a 10 días de tratamiento, esto puede indicar la presencia de una enfermedad psiquiátrica y/o médica primaria que debe ser evaluada. El empeoramiento del insomnio o la emergencia de anormalidades en el pensamiento o en el comportamiento, pueden ser consecuencia de un trastorno psiquiátrico o físico no reconocido. Estos hallazgos han surgido durante el curso del tratamiento con fármacos sedantes/hipnóticos, incluyendo Zolpidem. Dado que algunos de los efectos adversos importantes de Zolpidem, parecen estar relacionados con la dosis [ver Posología y Forma de administración], es importante usar la menor dosis efectiva posible, especialmente en ancianos. Efectos depresores sobre el SNC y deterioro al día siguiente Zolpidem, al igual que otros fármacos hipnótico-sedantes, causa efectos depresores sobre el sistema nervioso central (SNC). La administración conjunta con otros depresores del SNC (por ej: benzodiacepinas, opioides, antidepresivos tricíclicos, alcohol) aumenta el riesgo de depresión del SNC. Puede resultar necesario un ajuste de dosis de zolpidem sublingual como el de otros depresores del SNC cuando zolpidem sublingual se administra con tales agentes debido a los potenciales efectos aditivos. No se recomienda el uso de zolpidem junto a otros hipnótico-sedantes (incluidos otros productos con zolpidem) al acostarse o en medio de la noche [ver Posología y Forma de Administración]. En un estudio sobre la habilidad para conducir, sujetos sanos que recibieron zolpidem sublingual 3,5 mg que permanecieron en cama menos de 4 horas mostraron falta de habilidad para conducir en comparación con sujetos que recibieron placebo. Existe un aumento del riesgo en la falta de habilidad para conducir (y de deterioro psicomotor) al día siguiente si zolpidem sublingual se administra con menos de 4 horas de permanecer en cama; al administrarse una dosis mayor a la recomendada; si se administra conjuntamente con otros depresores del SNC; o conjuntamente con otras drogas depresoras del SNC; o con aquellas que aumentan los niveles de zolpidem en sangre. Necesidad de evaluar diagnóstico de comorbilidades: Debido a que los trastornos del sueño pueden constituir la evidente manifestación de un desorden físico y/o psiquiátrico, debería iniciarse un tratamiento sintomático del insomnio sólo a posteriori de una cuidadosa evaluación del paciente. El fracaso en la remisión del insomnio luego de 7 a 10 días de tratamiento puede indicar la presencia de una afección psiquiátrica primaria y/o médica que debería ser evaluada. El empeoramiento del insomnio o la aparición de nuevos pensamientos anormales o alteraciones de la conducta pueden ser la consecuencia de un desorden físico o psiquiátrico no identificado. Tales hallazgos surgieron en el curso del tratamiento con fármacos hipnótico-sedantes, incluido zolpidem. Reacciones anafilácticas y anafilactoides severas: En pacientes que recibieron las primeras o subsiguientes dosis de zolpidem se reportaron casos de angioedema que incluyeron la lengua, glotis, o laringe. Algunos pacientes presentaron síntomas adicionales tales como disnea, edema de glotis, o náuseas y vómitos que sugirieron anafilaxia. Algunos pacientes requirieron tratamiento médico urgente. Si el angioedema compromete la garganta, glotis o laringe, puede ocurrir obstrucción de las vías aéreas que puede ser fatal. Los pacientes que desarrollan angioedema o anafilaxia tras el tratamiento con zolpidem no deben ser sobreexpuestos a zolpidem sublingual. Pensamiento anormal y cambios conductuales: Se reportaron pensamiento anormal y alteraciones de la conducta en pacientes tratados con hipnótico-sedantes incluido zolpidem. Algunas de estas alteraciones incluyeron disminución de la inhibición (por ej: agresividad y extroversión que no resultaron típicas), comportamiento bizarro, agitación y despersonalización. Igualmente se reportaron alucinaciones visuales y auditivas. En ensayos controlados de zolpidem 10 mg tomados al acostarse, < 1% de los adultos con insomnio que recibieron zolpidem reportaron alucinaciones. En un ensayo clínico, el 7% de los pacientes pediátricos tratados con zolpidem 0,25 mg/kg tomados al acostarse, reportaron alucinaciones, frente a 0% tratados con placebo [ver Uso en Poblaciones Especiales]. Se reportaron conductas complejas como "conducir dormido" (es decir, conducir mientras no se está totalmente despierto tras la ingestión de un hipnótico-sedante, con amnesia para el evento) tanto en personas que han sido tratadas o no con hipnótico-sedantes. Aunque ocurrieron conductas tales como "conducir dormido" con zolpidem solo a dosis terapéuticas, la administración conjunta de zolpidem con alcohol y otros depresores del SNC aumenta el riesgo de tales conductas, tal como ocurre con el uso de zolpidem a dosis que exceden la dosis máxima recomendada. Debido al riesgo tanto para el paciente como para la comunidad, la interrupción de zolpidem sublingual debe ser especialmente tenida en cuenta en pacientes que reportan un episodio de "conducir dormido". Igualmente se reportaron otras conductas complejas (como preparar e ingerir comidas, hacer llamados telefónicos, o tener relaciones sexuales) en pacientes no totalmente despiertos tras ingerir un hipnótico-sedante. Del mismo modo que "conducir dormido", estos pacientes generalmente no recuerdan estos episodios. También pueden ocurrir episodios de amnesia, ansiedad y otros síntomas neuropsiquiátricos. La aparición de cualquier nuevo episodio de conducta o síntoma de preocupación requiere una inmediata y cuidadosa evaluación. Uso en pacientes con depresión: En pacientes con depresión primaria tratados con hipnótico-sedantes, se reportaron agravamiento de la depresión así como pensamientos y acciones suicidas (incluyendo suicidios completados). En tales pacientes las tendencias suicidas pueden estar presentes requiriéndose las pertinentes medidas de protección. En este grupo de pacientes es más común una sobredosis intencional; por lo tanto, debe prescribirse la mínima cantidad de comprimidos que sea factible para el paciente en una única administración. Depresión respiratoria: Aunque estudios con 10 mg de zolpidem no revelaron efectos de depresión respiratoria a dosis hipnóticas en sujetos sanos o en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de leve a moderada, se observó una reducción en el Índice Total de Despertares, junto a una reducción en la saturación mínima de oxígeno y un aumento en los tiempos de desaturación de oxígeno por debajo del 80 y el 90% en pacientes con apnea del sueño de leve a moderada al ser tratados con zolpidem en comparación con placebo. Debido a que los hipnótico-sedantes poseen la capacidad de deprimir el impulso respiratorio, se debe ser cauteloso al administrar zolpidem a pacientes con compromiso de la función respiratoria. En reportes posteriores a la comercialización se observó insuficiencia respiratoria en pacientes que recibieron 10 mg de zolpidem, la mayoría de los cuales padecían insuficiencia respiratoria pre-existente. Deben tenerse en cuenta los riesgos que causa la depresión respiratoria antes de prescribir zolpidem en pacientes con insuficiencia respiratoria que incluye apnea del sueño y miastenia gravis. Efectos de la discontinuación: Hubo reportes de signos y síntomas de abstinencia tras la disminución rápida o supresión abrupta de la dosis de zolpidem. Resulta necesario el monitoreo de pacientes por la tolerancia, abuso, y dependencia [ver Abuso y Dependencia]. Pruebas de laboratorio Interferencia con pruebas de laboratorio: No hay pruebas de laboratorio específicas recomendadas para monitorear los niveles de zolpidem. No se conoce ninguna interferencia de zolpidem con las pruebas de laboratorio clínico empleadas comúnmente. Además, los datos clínicos indican que zolpidem no tiene reactividad cruzada con las benzodiacepinas, los opiáceos, barbitúricos, cocaína, cannabinoides o anfetaminas en dos exámenes estándares de fármacos en orina. Interacciones farmacológicas: Fármacos que actúan en el SNC. La administración conjunta de zolpidem con otros depresores del SNC aumenta el riesgo de depresión del SNC (ver Advertencias y Precauciones). Se evaluó zolpidem en voluntarios sanos en estudios de interacción de dosis única para varias drogas que actúan sobre el SNC. Imipramina: Imipramina en combinación con zolpidem no produjo interacción farmacocinética excepto una disminución del 20% en los niveles pico de imipramina, aunque se reportó un efecto aditivo en la disminución del estado de alerta. Clorpromazina: la clorpromazina en combinación con zolpidem no provocó interacción farmacocinética, a excepción de un efecto aditivo en la disminución del estado de alerta y la función psicomotora. Haloperidol: un estudio que incluyó haloperidol y zolpidem reveló que no se produjo ningún efecto del haloperidol sobre la farmacocinética o farmacodinamia de zolpidem. La ausencia de interacción de un fármaco luego de la administración de una dosis única no es predictiva de la ausencia de un efecto tras una administración crónica. Alcohol: se demostró que la administración de zolpidem junto con alcohol produce un efecto adverso aditivo sobre la función psicomotora. Sertralina: la administración concomitante de zolpidem y sertralina aumenta la exposición a zolpidem pudiendo incrementar el efecto farmacodinámico de zolpidem. Con la administración oral de cinco dosis consecutivas de zolpidem tartrato de 10 mg a la hora de acostarse en presencia de sertralina 50 mg (17 dosis diarias consecutivas, a las 7:00 a.m., en voluntarias sanas de sexo femenino), la Cmáx de zolpidem fue significativamente más alta (43%) y el Tmáx disminuyó significativamente (-53%). La farmacocinética de la sertralina y N-desmetilsertralina no se vio afectada por el zolpidem. Fluoxetina: un estudio de interacción con dosis únicas de zolpidem tartrato de 10 mg y fluoxetina de 20 mg, en niveles de estado estacionario, en voluntarios de sexo masculino, no demostró interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas. Cuando se administraron dosis múltiples de zolpidem y fluoxetina en estado estacionario y en las concentraciones evaluadas en las voluntarias sanas, se observó un aumento de la vida media de zolpidem (17%). No hubo evidencia de efecto aditivo en la función psicomotora. Fármacos que afectan el metabolismo farmacológico por vía del citocromo P450. Algunos compuestos conocidos por inhibir CYP3A pueden aumentar la exposición a zolpidem. No se conoce el efecto de otras enzimas del Citocromo P450 sobre la exposición a zolpidem. Itraconazol: un estudio de interacción con dosis únicas de zolpidem de 10 mg e itraconazol de 200 mg en niveles de estado estacionario, en voluntarios de sexo masculino, provocó un aumento del 34% del AUC0-∞ de zolpidem. No se detectaron efectos farmacodinámicos de zolpidem sobre la somnolencia, el balanceo postural o la función psicomotora. Rifampicina: rifampicina, un inductor del CYP3A4, redujo significativamente la exposición a zolpidem y a los efectos farmacodinámicos de zolpidem. El uso de Rifampicina en combinación con zolpidem puede disminuir la eficacia de zolpidem. Un estudio de interacción con dosis únicas de zolpidem de 10 mg y rifampicina de 600 mg, en niveles de estado estacionario, en pacientes de sexo femenino, demostró reducciones significativas del AUC (-73%), la Cmáx (-58%), y la T1/2 (-36 %) de zolpidem además de reducciones significativas de los efectos farmacodinámicos de zolpidem. Ketoconazol: el ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4, aumentó los efectos farmacodinámicos de zolpidem. Se debe considerar el uso de una dosis menor de zolpidem al administrarse ketoconazol y zolpidem en forma conjunta. Un estudio de interacción con dosis únicas de zolpidem de 5 mg y ketoconazol, administrado a dosis de 200 mg dos veces por día, durante 2 días, aumentó la Cmáx de zolpidem (30%) y el AUC total de zolpidem (70%) en comparación con la administración de zolpidem únicamente y prolongó la vida media de eliminación (30%) además de aumentar los efectos farmacodinámicos de zolpidem. Otros fármacos sin interacciones con zolpidem. Un estudio con combinaciones de cimetidina/ zolpidem y ranitidina/ zolpidem reveló que ninguno de los fármacos influye sobre la farmacocinética o farmacodinamia de zolpidem. El zolpidem no influyó sobre la farmacocinética de la digoxina ni influyó sobre el tiempo de la protrombina, cuando se administró con warfarina en sujetos sanos. Carcinogénesis y Tumorogénesis: Zolpidem se administró en la dieta a ratas y ratones durante 2 años a dosis de 4, 18 y 80 mg base/kg/día. En ratones, estas dosis son aproximadamente 7, 30 y 140 veces, respectivamente, superiores a la dosis humana recomendada (DHR) de 3,5 mg/día (aproximadamente 2,8 mg de zolpidem base) sobre una base de mg/m2. En ratas, estas dosis son aproximadamente 15, 60 y 280 veces, respectivamente, superiores a la DHR sobre una base de mg/m2. No se observó evidencia de potencial carcinogénico en ratones. En ratas, se observaron tumores renales (lipoma, liposarcoma) con la administración de dosis intermedias y altas. Mutagénesis: El zolpidem fue negativo en ensayos de toxicología genética in vitro (mutación inversa bacteriana, linfoma de ratón y aberración cromosómica) e in vivo (micronúcleo de ratón). Deterioro de la fertilidad: La administración oral de zolpidem (dosis de 4, 20 y 100 mg base/kg/día) en ratas, antes y durante el apareamiento, que continuó hasta el día 25 del posparto en el caso de las hembras, provocó ciclos estrales irregulares y prolongó los intervalos precoitales con la administración de la dosis más alta estudiada. La dosis sin efecto para estos hallazgos es aproximadamente 70 veces superior a la DHR sobre una base de mg/m2. No se observó deterioro de la fertilidad con ninguna de las dosis estudiadas. Embarazo: No se dispone de estudios adecuados y bien controlados con zolpidem en mujeres embarazadas. Como me- dida de precaución, este medicamento no deberá utilizarse durante el embarazo. Si se prescribe el producto en la mujer en edad fértil, se le debe advertir que contacte a su médico para suspender el tratamiento si tiene la intención de quedar embarazada o si sospecha que está embarazada. No se han llevado a cabo estudios en niños para evaluar los efectos de la exposición prenatal a zolpidem; no obstante, se reportaron casos de depresión respiratoria neonatal grave al utilizar zolpidem al final del embarazo, especialmente al administrarse conjuntamente con otros depresores del SNC. Los niños nacidos de madres que reciben drogas hipnótico-sedantes pueden sufrir riesgo de síntomas de abstinencia durante el período postnatal. También se reportó flaccidez neonatal en niños nacidos de madres que recibieron hipnótico-sedantes durante el embarazo. La administración de zolpidem a ratas y conejos preñados resultó en efectos adversos en las crías a dosis mayores que la dosis humana recomendada (DHR) de 3,5 mg/día (aproximadamente 2,8 mg base/día de zolpidem); sin observarse, no obstante, teratogenicidad. Al administrarse zolpidem a dosis orales de 4, 20 y 100 mg sobre la base/kg/día a ratas preñadas durante el período de organogénesis, se observaron retrasos en la osificación craneal fetal relacionados con la dosis a todas las dosis, salvo la dosis mínima, lo que es aproximadamente 15 veces la DHR sobre una base de mg/m2. En conejos tratados con zolpidem a dosis orales de 1, 4 y 16 mg base/kg/día durante la organogénesis, se observó un incremento de la muerte embriofetal y una osificación craneal fetal incompleta a la dosis máxima analizada.La dosis sin efecto observable para la toxicidad embriofetal en conejos es aproximadamente 30 veces la DHR sobre una base de mg/m2. La administración de zolpidem en ratas a dosis orales de 4, 20 y 100 mg sobre una base de kg/día durante el último período de embarazo y a través de la lactancia produjo una reducción en el crecimiento de las crías y la supervivencia a todas las dosis, salvo la dosis mínima, lo que es aproximadamente 15 veces la DHR sobre una base de mg/m2. Lactancia: Zolpidem se excreta por la leche materna. No se conoce el efecto de zolpidem en el lactante. Si el médico considera necesario el uso del fármaco, suspenderá la lactancia. Uso en Pediatría: Zolpidem sublingual no se recomienda para el uso en niños. No se estableció la seguridad y eficacia de zolpidem en pacientes pediátricos menores de 18 años. En un estudio de 8 semanas en pacientes pediátricos (de edades entre 6 y 17 años) con insomnio asociado con TDAH, una solución oral de zolpidem a dosis de 0,25 mg/kg al acostarse no redujo la latencia de sueño comparado con placebo. Se reportaron alucinaciones en 7% de los pacientes pediátricos que recibieron zolpidem; en pacientes pediátricos que recibieron placebo no se reportaron alucinaciones. Uso en Geriatría: En pacientes geriátricos resulta necesario un ajuste de la dosis de zolpidem sublingual. Las drogas sedantes pueden causar confusión y sobresedación en los pacientes añosos, estos pacientes deberían generalmente comenzar con dosis bajas de zolpidem sublingual y ser cuidadosamente monitoreados [ver Posología y Forma de Administración]. En ensayos clínicos con otras formulaciones de zolpidem (5 mg a 10 mg zolpidem oral) administradas al acostarse, en pacientes geríatricos ocurrieron las siguientes reacciones adversas con una incidencia de por lo menos el 3% para zolpidem y para los cuales la incidencia de zolpidem fue por los menos dos veces la incidencia de placebo: Mareos 3% (placebo 0%), Somnolencia 5% (placebo 2%) y Diarrea 3% (placebo 1%). La dosis de zolpidem sublingual en pacientes añosos es de 1,75 mg a efectos de minimizar los efectos adversos relacionados con el deterioro de la función motora y/o rendimiento cognitivo y la sensibilidad inusual al uso de hipnótico/sedantes. Influencia del Sexo sobre la Farmacocinética: En mujeres el clearance de zolpidem en el organismo tras la administración sublingual de una dosis de 3,5 mg de zolpidem sublingual se produce en un índice menor con respecto a los hombres (2.7 mL/min/kg frente a 4.0 mL/min/kg). Los parámetros de la Cmáx y el AUC de zolpidem fueron aproximadamente 45% más elevados a la misma dosis en mujeres en comparación con hombres. Dado los niveles más elevados en sangre de zolpidem en mujeres en comparación con hombres a una dosis determinada, la dosis de zolpidem sublingual recomendada en mujeres es 1,75 mg, así como la dosis recomendada para adultos hombres es 3,5 mg.

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Dependencia.

Abuso: Estudios sobre potencial de abuso en ex toxicómanos descubrieron que los efectos de dosis únicas de 40 mg de zolpidem oral fueron similares, aunque no idénticos, a diazepam 20 mg, mientras que 10 mg de zolpidem oral resultó difícil de distinguir de placebo. Debido a que personas con antecedentes de adicción, abuso a la droga o alcoholismo poseen un mayor riesgo de mal uso, abuso y adicción a zolpidem, estos pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados cuando se les administra zolpidem sublingual. Dependencia: Los hipnóticos-sedantes produjeron signos y síntomas de abstinencia tras la suspensión abrupta del fármaco. Se han reportado desde disforia leve e insomnio a un síndrome de abstinencia que puede incluir calambres musculares y abdominales, vómitos, sudoración, temblor y convulsiones. No obstante, en ensayos clínicos con otras formulaciones de zolpidem oral se reportaron los siguientes efectos adversos incluidos en los criterios DSM-III-R para el retiro no complicado de hipnóticos-sedantes luego de la sustitución por placebo dentro de las 48 horas posteriores al último tratamiento con zolpidem: fatiga, náuseas, rubor, aturdimiento, llanto no controlado, emesis, calambres estomacales, ataque de pánico, nerviosismo y malestar abdominal. Estos eventos adversos reportados ocurrieron con una incidencia del 1% o menos. Sin embargo, los datos disponibles no pueden proveer un estimado confiable de la incidencia, si la hay, de dependencia durante el tratamiento con las dosis recomendadas. Se han reportado informes de abuso, dependencia y retiro bajo el uso de zolpidem oral posteriores a la comercialización. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinarias: Prevenir a los conductores de vehículos y en caso de utilización de maquinarias de precisión, por riesgo de aparición de somnolencia. La asociación con otros medicamentos sedantes potencia el efecto depresor de los hipnóticos.

Conservación.

Conservar en su envase original a temperatura ambiente inferior a 30°C.

Sobredosificación.

Signos y Síntomas: Según la experiencia posterior a la comercialización acerca de sobredosis con zolpidem oral solo, o en combinación con agentes depresores del SNC, se reportó deterioro de la conciencia que osciló de somnolencia a coma, compromiso cardiovascular y/o respiratorio así como desenlaces fatales. Tratamiento Recomendado: Deberían aplicarse medidas generales de apoyo y tratamiento sintomático junto al lavado gástrico inmediato donde sea pertinente. Según corresponda, deberían administrarse fluidos intravenosos. Se observó una reducción del efecto hipnótico/sedante de zolpidem con flumazenil; por lo tanto flumazenil puede resultar útil; no obstante, la administración de flumazenil puede contribuir a la aparición de síntomas neurológicos (convulsiones). Como en todos los casos de sobredosis, deberían monitorearse todos los parámetros como respiración, pulso, presión arterial, y demás signos junto al empleo de medidas generales de apoyo. La hipotensión y la depresión del SNC deben tratarse mediante la adecuada intervención médica. Los fármacos con propiedades sedantes deben suspenderse tras la sobredosis con zolpidem, aun ante un cuadro de excitación. No se ha establecido la importancia de la diálisis en el tratamiento por sobredosis, a pesar de que estudios de hemodiálisis en pacientes con insuficiencia renal que recibieron dosis terapéuticas demostraron que zolpidem no es dializable. Al igual que con el manejo de cualquier sobredosis, debe tenerse en cuenta la posibilidad de que el paciente haya ingerido múltiples productos. "Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones".

Presentación.

SOMIT® INTERSUEÑO 1,75: envases conteniendo 15 comprimidos sublinguales. SOMIT® INTERSUEÑO 3,5: envases conteniendo 15 comprimidos sublinguales.

Revisión.

12/2014.

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