RUBI

GADOR

Anticoncepción oral.

Composición.

Cada comprimido recubierto activo amarillo oscuro (activo) de RUBI^® contiene: Valerato de estradiol 3 mg. Excipientes: Lactosa monohidrato, Almidón de maíz, Polivinilpirrolidona, Óxido de hierro amarillo, Almidón de maíz parcialmente pregelatinizado, Dióxido de silicio coloidal, Estearato de magnesio, Croscarmelosa sódica, Opadry Y S-1-7003 Blanco¹), Opaglos GS 2-0700²) c.s. 1) Compuesto por Hidroxipropilmetilcelulosa, Dióxido de titanio, Polisorbato 80, Polietilenglicol 400. 2) Compuesto por Metanol/etanol, Goma laca, Cera carnauba, Cera blanca. Cada comprimido recubierto activo rojo claro (activo) de RUBI^® contiene: Valerato de estradiol 2 mg, Dienogest 2 mg. Excipientes: Lactosa monohidrato, Almidón de maíz, Polivinilpirrolidona, Óxido de hierro rojo, Almidón de maíz parcialmente pregelatinizado, Dióxido de silicio coloidal, Estearato de magnesio, Croscarmelosa sódica, Opadry Y S-1-7003 Blanco¹), Opaglos GS 2-0700²) c.s. 1) Compuesto por Hidroxipropilmetilcelulosa, Dióxido de titanio, Polisorbato 80, Polietilenglicol 400. 2) Compuesto por Metanol/etanol, Goma laca, Cera carnauba, Cera blanca. Cada comprimido recubierto activo amarillo claro (activo) de RUBI^® contiene: Valerato de estradiol 2 mg, Dienogest 3 mg. Excipientes: Lactosa monohidrato, Almidón de maíz, Polivinilpirrolidona, Óxido de hierro rojo, Almidón de maíz parcialmente pregelatinizado, Dióxido de silicio coloidal, Estearato de magnesio, Croscarmelosa sódica, Opadry Y S-1-7003 Blanco¹), Opaglos GS 2-0700²) c.s. 1) Compuesto por Hidroxipropilmetilcelulosa, Dióxido de titanio, Polisorbato 80, Polietilenglicol 400. 2) Compuesto por Metanol/etanol, Goma laca, Cera carnauba, Cera blanca. Cada comprimido recubierto activo rojo oscuro (activo) de RUBI^® contiene: Valerato de estradiol 1 mg. Excipientes: Lactosa monohidrato, Almidón de maíz, Polivinilpirrolidona, Óxido de hierro rojo, Almidón de maíz parcialmente pregelatinizado, Dióxido de silicio coloidal, Estearato de magnesio, Croscarmelosa sódica, Opadry Y S-1-7003 Blanco¹), Opaglos GS 2-0700²) c.s. 1) Compuesto por Hidroxipropilmetilcelulosa, Dióxido de titanio, Polisorbato 80, Polietilenglicol 400. 2) Compuesto por Metanol/etanol, Goma laca, Cera carnauba, Cera blanca. Cada comprimido recubierto blanco (inactivo) de RUBI^® contiene: Celactosa 80, Croscarmelosa sódica, Dióxido de silicio coloidal, Estearato de magnesio, Opadry Y S-1-7003 Blanco, Opaglos GS 2-0700 c.s. 1) Compuesto por Hidroxipropilmetilcelulosa, Dióxido de titanio, Polisorbato 80, Polietilenglicol 400. 2) Compuesto por Metanol/etanol, Goma laca, Cera carnauba, Cera blanca.

Farmacología.

Mecanismo de acción: El efecto sinérgico del uso de anticonceptivos orales combinados (AOC) desde el comienzo del ciclo ovárico, inhibe la secreción hipotalámica de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH). Este mecanismo interfiere con el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal y con la secreción de gonadotrofinas. Específicamente, los progestágenos inhiben la liberación de hormona luteinizante (LH), necesaria para la ovulación, y los estrógenos inhiben la liberación de hormona folículoestimulante (FSH). Como resultado de estos cambios, generalmente se inhibe la ovulación. Otro efecto incluye la inhibición de la licuefacción del moco cervical que se produce durante el período ovulatorio. Los anticonceptivos orales combinados (AOC) actúan inhibiendo a las gonadotrofinas. En estudios clínicos realizados con anticonceptivos orales combinados conteniendo estradiol valerato/dienogest en la Unión Europea y en EEUU/Canadá se calcularon los siguientes índices de Pearl: Índice de Pearl (edad entre 18 y 50 años). Fallo del método: 0,42 (límite superior del intervalo de confianza 95%: 0,77). Fallo del método + fallo de la usuaria: 0,79 (límite superior del intervalo de confianza 95%: 1,23). Índice de Pearl (edad entre 18 y 35 años). Fallo del método: 0,51 (límite superior del intervalo de confianza 95%: 0,97). Fallo del método + fallo de la usuaria: 1,01 (límite superior del intervalo de confianza 95%: 1,59). RUBI^® se dosifica mediante un régimen con una disminución gradual del estrógeno y un aumento progresivo del progestágeno, y puede ser utilizado para tratar el sangrado menstrual abundante y/o prolongado en ausencia de una patología orgánica, síntomas a veces referidos como sangrado uterino disfuncional. En dos estudios clínicos doble ciego y controlados con placebo, se demostró la eficacia y seguridad de estradiol valerato/dienogest para tratar los síntomas del sangrado uterino disfuncional, lográndose un alivio completo de la sintomatología en el 29,2% y el 29,5% de las pacientes que recibieron estradiol valerato/ dienogest en comparación con solo el 2,9% y el 1,2% en los grupos asignados a placebo, respectivamente. Además, la pérdida sanguínea menstrual promedio disminuyó significativamente en los grupos tratados con estradiol valerato/dienogest en relación a aquellos que recibieron placebo. Esto se acompañó de una mejoría estadísticamente significativa en los parámetros del metabolismo del hierro (hemoglobina, hematocrito y ferritina) así como de una reducción en el uso de artículos de protección íntima femenina. El estradiol valerato es un estrógeno, un éster del 17-estradiol humano natural (0,76 mg de 17b-estradiol corresponde a 1 mg de estradiol valerato). El estradiol valerato es diferente del etinilestradiol o el mestranol (su profármaco), que se usan en otros AOC, debido a la ausencia de un grupo etinilo en la posición 17. El dienogest es un derivado de la nortestosterona sin actividad androgénica, mineralocorticoide o glucocorticoide significativa in vivo. A pesar de su baja afinidad con el receptor de la progesterona (10% de afinidad relativa), el dienogest se une al receptor de la progesterona del útero humano, y tiene una fuerte actividad progestágena in vivo. Con actividad antiandrogénica de aproximadamente una tercera parte de la actividad del acetato de ciproterona. Propiedades farmacocinéticas de relevancia clínica: Valerato de estradiol: Absorción: La absorción del estradiol valerato, luego de su administración por vía oral, es completa. Se hidroliza a estradiol y ácido valérico durante su absorción a través de la mucosa intestinal o en el primer paso hepático. Esto da lugar a estradiol y a sus metabolitos estrona y estriol. Después de la ingestión única del comprimido que contiene 3 mg estradiol valerato en el "Día 1", se alcanza una concentración sérica máxima de 70,6 pg/ml entre 1,5 y 12 horas. Metabolismo: El ácido valérico sufre un metabolismo muy rápido. Aproximadamente el 3% de la dosis está biodisponible directamente como estradiol, luego de su administración por vía oral. El estradiol sufre un extenso efecto de primer paso, y de la dosis administrada una parte considerable se metaboliza en la mucosa gastrointestinal. Aproximadamente el 95% de la dosis administrada por vía oral se metaboliza previamente a su ingreso en la circulación sistémica. La estrona, el sulfato de estrona y el glucurónido de estrona son los principales metabolitos. Distribución: En el suero, el 38% del estradiol se fija a la SHBG (globulina transportadora de hormonas sexuales); el 60%, a la albúmina, y del 2 al 3% circula en forma libre. Las concentraciones séricas de la SHBG, pueden ser ligeramente inducidas por el estradiol (dosis-dependiente). El volumen de distribución aparente es de 1,2 l/kg luego de la administración por vía intravenosa. Eliminación: El estradiol circulante, tiene una vida media plasmática de 90 minutos aproximadamente. Sin embargo, la vida media terminal del estradiol luego de la administración por vía oral está dentro del intervalo de 13 a 20 horas. Esta situación es la resultante de la gran cantidad circulante de sulfatos y glucurónidos de estrógeno, y de la recirculación enterohepática. La excreción del estradiol y sus metabolitos es principalmente urinaria, y aproximadamente el 10% se excreta en las heces. Condiciones en estado estacionario: Los niveles de SHBG afectan a la farmacocinética del estradiol. En las mujeres jóvenes, los niveles de estradiol determinados en el plasma consisten en una mezcla del estradiol generado por el AOC y el estradiol endógeno. En la fase de tratamiento con 2 mg de estradiol valerato + 3 mg de dienogest, en estado estacionario la concentración sérica máxima de estradiol es de 66,0 pg/ml, y el promedio es de 51,6 pg/ml. A lo largo del ciclo de 28 días se mantuvieron estables las concentraciones mínimas de estradiol, entre 28,7 pg/ml y 64,7 pg/ml. Dienogest: Absorción: La absorción por vía oral de dienogest se realiza rápidamente y en forma casi completa. Las concentraciones séricas máximas de aproximadamente 90,5 ng/ml, se alcanzan una hora luego de la administración oral, de un comprimido que contiene 2 mg de estradiol valerato + 3 mg de dienogest. Presenta una biodisponibilidad aproximada de 91%. La farmacocinética del dienogest dentro del intervalo de dosis de 1 mg - 8 mg es dosisdependiente. La ingesta de alimentos concomitante con la toma de dienogest no tiene efectos clínicos relevantes sobre la velocidad y cantidad de dienogest absorbido. Distribución: En suero, el dienogest circula el 90% unido a la albúmina de manera inespecífica, y el 10% lo hace en forma libre, aproximadamente. El dienogest no se une a las proteínas de transporte específicas, SHBG (globulina transportadora de hormonas sexuales) y CBG (globulina transportadora de corticosteroides). El volumen de distribución en estado estacionario (Vd,ss) del dienogest es de 46 litros después de la administración de 85 mg de 3H-dienogest por vía intravenosa. Metabolismo: El dienogest es mayoritariamente metabolizado por el CYP3A4, de forma casi completa por las vías del metabolismo de los esteroides (conjugación e hidroxilación). Los metabolitos inactivos, se excretan rápidamente por lo que el dienogest corresponde a la fracción principal en el plasma, representando aproximadamente el 50% de los compuestos circulantes derivados del dienogest. El aclaramiento total después de la administración por vía intravenosa de 3H-dienogest es de 5,1 l/h. Eliminación: La vida media plasmática del dienogest es de 11 horas aproximadamente. Sólo el 1% del dienogest se excreta inalterado, consecuencia de su amplio metabolismo. Después de la administración oral de 0,1 mg/kg el cociente de excreción urinaria/ fecal es de aproximadamente 3:1. El 42% de la dosis se elimina en las 24 primeras horas; el 63% en 6 días por excreción renal; y un 86% de la dosis se excreta por orina y heces después de 6 días. Condiciones en estado estacionario: El estado estacionario se alcanza después de 3 días de la misma dosificación de 2 mg de estradiol valerato combinado con 3 mg de dienogest. En el estado estacionario, la concentración sérica promedio es de 33,7 ng/ml, la valle es de 11,8 ng/ml y la máxima es de 82,9 ng/ml. Se determinó que el factor de acumulación medio del ABC (0-24 h) es de 1,24. Los niveles de SHBG no afectan a la farmacocinética del dienogest. Poblaciones especiales: No se ha investigado la farmacocinética de la presente combinación de AOC en pacientes con la función hepática o renal alterada.

Indicaciones.

Está indicado como anticonceptivo oral para evitar el embarazo, y para el tratamiento de la hemorragia menstrual abundante y/o prolongada en mujeres sin patología orgánica que escogen la anticoncepción oral.

Dosificación.

Los comprimidos deben tomarse en el orden indicado en el envase, todos los días a la misma hora, con un poco de líquido. Los comprimidos se tomarán de forma continuada, un comprimido al día durante 28 días consecutivos. El envase nuevo se empezará el día siguiente de finalizada la toma del último comprimido del envase previo. La hemorragia por deprivación suele presentarse durante la toma de los últimos comprimidos del envase y es posible que no haya finalizado cuando corresponda empezar el siguiente envase. Cómo empezar con RUBI^®: En caso de no haber utilizado ningún anticonceptivo hormonal en el mes previo Empezar a tomar los comprimidos el día 1 del ciclo natural de la mujer (primer día del sangrado menstrual). En caso de sustituir otro método anticonceptivo combinado (AOC/ anticonceptivo oral combinado, anillo vaginal o parche transdérmico) Se deberá comenzar la toma de los comprimidos de RUBI^® el día posterior a la toma del último comprimido que contiene los principios activos, del AOC que será sustituido. En caso sustituir el uso de un anillo vaginal o parche transdérmico, deberá iniciar la toma de RUBI^® el día de su retiro. En caso de sustituir un método basado en gestágenos exclusivamente (píldora de progestágenos solos, inyección, implante) o un sistema de liberación intrauterino de progestágenos (SLI) La sustitución de la píldora de progestágenos solos se puede realizar cualquier día. La sustitución de un implante o de un SLI, se realizará el mismo día de su retiro y si la sustitución es de un inyectable, se realizará el día que corresponda la siguiente inyección. Se debe recomendar en todos estos casos, durante los 9 primeros días de toma de comprimidos, el uso adicional de un método de barrera. Luego de un aborto en el primer trimestre: Se puede iniciar la toma de RUBI^® inmediatamente, sin la necesidad de tomar medidas anticonceptivas adicionales. Luego del parto o un aborto en el segundo trimestre: Para mujeres que amamantan, ver Embarazo y lactancia. Es recomendable iniciar la toma de RUBI^® 21 a 28 días después del parto o del aborto en el segundo trimestre. Se recomienda que durante los 9 primeros días se utilice adicionalmente un método de barrera. Si la relación sexual ya ha tenido lugar, es necesario descartar que se haya producido un embarazo antes de iniciar el uso de AOC, o bien esperar la aparición de su primer período menstrual. Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido: Si el olvido de la toma que corresponde a los comprimidos placebo (sin principios activos/ blancos) no tiene consecuencias. No obstante, éstos deben ser desechados, para evitar prolongar el intervalo entre la toma de los comprimidos activos sin intencionalidad. Si el olvido de la toma corresponde a los comprimidos activos: Si el retraso en la toma de algún comprimido es menor de 12 horas, la protección anticonceptiva no se ve reducida. Se debe tomar el comprimido tan pronto se advierta el olvido, y los siguientes comprimidos debe tomarlos a la hora habitual. Si el retraso en la toma de algún comprimido es mayor de 12 horas, la protección anticonceptiva puede verse reducida. Se debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto se advierta el olvido, incluso si esto implica la toma de dos comprimidos a la vez. A continuación, seguirá tomando los comprimidos a la hora habitual. Dependiendo del día del ciclo en que haya ocurrido el olvido de la toma del comprimido, se deberán utilizar medidas anticonceptivas adicionales (por ejemplo, un método de barrera como el preservativo), según se describe en el esquema más abajo. No deben tomarse más de dos comprimidos por día. Si olvidó empezar un nuevo envase calendario o si olvidó tomar los comprimidos del envase calendario durante los días 3-9, podría estar embarazada (si mantuvo relaciones sexuales en los 7 días previos al olvido). En términos generales cuantos más comprimidos se olviden (aquellos conteniendo los dos principios activos, [días 3-24]), y más cerca estén de la fase de comprimidos placebo, mayor será el riesgo de embarazo. Si olvidó tomar varios comprimidos, y posteriormente al finalizar el envase calendario/ comienzo del nuevo envase no presenta hemorragia de deprivación, se debe considerar la posibilidad de embarazo.

Consejo en las alteraciones gastrointestinales: En el caso de presentarse alteraciones gastrointestinales graves (por ejemplo, vómitos o diarrea), puede que la absorción resulte incompleta, por lo que se deberán tomar medidas anticonceptivas adicionales. Si en las 3-4 horas siguientes a la toma del comprimido activo se produjeran vómitos, se deberá tomar lo antes posible el siguiente comprimido; si fuera posible, en un lapso de tiempo no mayor de 12 horas después del horario habitual de toma). Si el tiempo transcurrido fuera mayor de 12 horas, se deberán seguir las recomendaciones referentes al olvido de la toma de comprimidos (sección "Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido"). Si la mujer no deseara cambiar su pauta normal de toma de comprimidos, deberá tomar de otro envase el/los comprimido/s correspondiente/s necesario/s.

Contraindicaciones.

Las combinaciones de anticonceptivos orales (AOC) no deben administrarse en las circunstancias que se indican a continuación; y si cualquiera de ellas apareciera por primera vez durante el uso de AOC, se deberá suspender inmediatamente el tratamiento. Antecedentes o presencia de trombosis venosa: Tromboembolismo venoso: TEV actual (con anticoagulantes) o antecedentes del mismo (p. ej., trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP)). Predisposición hereditaria o adquirida conocida al tromboembolismo venoso, tal como resistencia a la PCA (incluyendo el factor V Leiden), deficiencia de antitrombina III, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S. o Cirugía mayor con inmovilización prolongada. Riesgo elevado de tromboembolismo venoso debido a la presencia de varios factores de riesgo. Antecedentes o presencia de trombosis arterial: Tromboembolismo arterial actual, antecedentes de tromboembolismo arterial (por ejemplo, infarto de miocardio) o afecciones prodrómicas (por ejemplo, angina de pecho o accidente isquémico transitorio). Antecedentes o presencia de accidente cerebrovascular (ACV). Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales. Presencia de otros factores de riesgo elevado de trombosis arterial, como ser: Diabetes mellitus con enfermedad vascular; hipertensión grave; dislipoproteinemia grave. Predisposición (hereditaria o adquirida) para padecer trombosis arteriales, como ser: anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante del lupus) y hiperhomocisteinemia. Antecedentes o presencia de tumores hepáticos (benignos o malignos) o antecedentes o presencia de enfermedad hepática grave, cuando las pruebas de función hepática no hayan normalizado sus valores. Sospecha o conocimiento de procesos malignos, influenciados o dependientes de hormonas sexuales (por ejemplo, de los órganos genitales o de las mamas). Hemorragia vaginal de origen incierto. Embarazo. Hipersensibilidad a alguno de los principios activos o excipientes.

Reacciones adversas.

Según su frecuencia de presentación clasificadas como: frecuentes (≥ 10%), ocasionales (1 al 10 %), raras ( < 1%), se han comunicado las siguientes reacciones adversas: Infecciones e infestaciones: Ocasionales: Infección fúngica, infección micótica vulvovaginal, infección vaginal; Raras: candidiasis, herpes bucal, supuesto síndrome de histoplasmosis ocular, tiña versicolor, infección del tracto urinario, vaginitis bacteriana, enfermedad inflamatoria pélvica. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Ocasionales: aumento del apetito; Raras: retención de líquidos, hipertrigliceridemia. Trastornos psiquiátricos: Ocasionales: depresión/humor deprimido, disminución de la libido, trastorno mental, insomnio, cambios del humor; Raras: agresión, ansiedad, disforia, aumento de la libido, nerviosismo, intranquilidad, trastorno del sueño, pesadillas, estrés. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: cefalea (incluye cefalea tensional); Ocasionales: mareo, migraña; Raras: disminución de la atención, parestesia, vértigo. Trastornos oculares: Raras: intolerancia a las lentes de contacto, sequedad ocular, hinchazón ocular. Trastornos cardíacos: Raras: infarto de miocardio, palpitaciones. Trastornos vasculares: Ocasionales: hipertensión, sofocos; Raras: sangrado de venas varicosas, hipotensión, dolor venoso, tromboembolismo venoso, tromboembolismo arterial, flebitis superficial. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: dolor abdominal (incluye distensión abdominal), náuseas; Ocasionales: diarrea, vómitos; Raras: estreñimiento, dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, sequedad bucal. Trastornos hepatobiliares: Ocasionales: aumento de la alanina aminotransferasa; Raras: hiperplasia nodular focal del hígado, colecistitis crónica. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: acné (incluyendo acné pustular); Ocasionales: alopecia, prurito (incluye prurito generalizado y exantema prurítico), exantema (incluye exantema macular), hiperhidrosis; Raras: reacción alérgica cutánea (incluye dermatitis alérgica y urticaria), cloasma, dermatitis, hirsutismo, hipertricosis, neurodermatitis, trastorno de la pigmentación, seborrea, trastorno cutáneo (incluye tirantez cutánea). Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conjuntivo: Ocasionales: espasmos musculares; Raras: dolor de espalda, dolor en la mandíbula, sensación de pesadez. Trastornos renales y urinarios: Raras: dolor en el tracto urinario. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Frecuentes: amenorrea, molestias en las mamas (incluye dolor mamario, trastorno y dolor de pezones), dismenorrea, metrorragia (sangrado intermenstrual, incluye menstruación irregular); Ocasionales: aumento de tamaño de la mama, masa mamaria, displasia cervical, metrorragia funcional, dispareunia, enfermedad fibroquística de la mama, menorragia, trastorno menstrual, quiste ovárico, dolor pélvico, síndrome premenstrual, leiomioma uterino, espasmo uterino, hemorragia uterina/vaginal incluido manchado, secreción vaginal, sequedad vulvovaginal; Raras: neoplasma benigno de mama, quiste de mama, sangrado coital, galactorrea, hemorragia por privación anormal, hipomenorrea, retraso de la menstruación, ruptura de quiste ovárico, sensación de escozor vulvovaginal, olor vaginal, molestia vulvovaginal, cáncer de mama in situ, secreción mamaria, pólipo cervical, eritema cervical, secreción genital. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Raras: linfadenopatía. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Raras: asma, disnea, epistaxis. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Ocasionales: fatiga, irritabilidad, edema (incluyendo edema periférico); Raras: dolor de pecho, pirexia, malestar. Exploraciones complementarias: Frecuentes: aumento de peso; Ocasionales: disminución de peso, cambios en la presión arterial (incluyendo aumento y descenso de la presión arterial). Los efectos adversos graves en las usuarias de AOC, se describen en la sección Advertencias, Precauciones. Trastornos tromboembólicos venosos y arteriales (incluyendo tromboembolismo pulmonar, trombosis venosa profunda, trombosis cerebral, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular). Hipertensión. Tumores hepáticos. Cloasma. Deterioro o aparición de cuadros, en los que no resulta concluyente la asociación con un AOC: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, migraña, epilepsia, mioma uterino, lupus eritematoso sistémico, porfiria, herpes gestacional, corea de Sydenham, síndrome hemolítico urémico, ictericia colestática. Los trastornos de la función hepática, agudos o crónicos, pueden requerir la suspensión de la toma de AOC hasta que retornen a la normalidad los marcadores de la función hepática. Los estrógenos exógenos pueden exacerbar o inducir los síntomas de angioedema, en mujeres con angioedema hereditario. Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: https://vigiflow-eforms.who-umc.org/ar/medicamentos y/o al Departamento de Farmacovigilancia de Gador S.A. vía e-mail a farmacovigilancia@gador.com o telefónicamente al 0800-220-2273. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros centros de intoxicaciones.

Precauciones.

Las mujeres con hipertrigliceridemia o con antecedentes familiares de dicho trastorno, pueden tener mayor riesgo de pancreatitis cuando usan AOC. Considerar métodos anticonceptivos alternativos en mujeres con dislipidemia no controlada. Una pequeña proporción de mujeres tendrán cambios adversos en el perfil lipídico durante el tratamiento con AOC. Aunque se han comunicado pequeños aumentos de la tensión arterial en muchas mujeres que toman AOC, son raros los casos de relevancia clínica. No obstante, si aparece una hipertensión clínicamente significativa y sostenida cuando se usan AOC, es prudente que el médico retire el AOC para tratar la hipertensión. Cuando se alcancen valores de tensión arterial normales, se puede reiniciar el AOC si se considera apropiado. Las mujeres con hipertensión no controlada o hipertensión con enfermedad vascular no deben utilizar AOC. Aunque no se ha demostrado de forma concluyente que exista una asociación, se ha informado que las siguientes entidades ocurren o empeoran con el embarazo y con el uso de AOC: ictericia y/o prurito relacionado con colestasis, cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome urémico-hemolítico, corea de Sydenham, herpes gravídico, pérdida de la audición relacionada con otosclerosis. Los estrógenos exógenos pueden exacerbar o inducir los síntomas de angioedema, en mujeres con angioedema hereditario. Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden obligar a suspender el uso de AOC hasta que los marcadores de función hepática retornen a valores normales. La recurrencia de una ictericia colestática que se haya presentado por primera vez durante el embarazo o durante el uso previo de esteroides sexuales obliga a suspender los AOC. Aunque los AOC pueden tener efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no existe evidencia de que sea necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que empleen AOC de baja dosis (que contengan menos de 0,05 mg de etinilestradiol). No obstante, las mujeres diabéticas y prediabéticas que tomen AOC deben ser observadas cuidadosamente, especialmente en la etapa inicial de empleo de los mismos. Se ha registrado durante el uso de AOC empeoramiento de la depresión endógena, de la epilepsia, de la colitis ulcerosa y de la enfermedad de Crohn. Las mujeres con antecedentes de depresión deben ser controladas estrictamente y debe discontinuarse RUBI^® en caso de recurrencia manifiesta. Si una mujer, durante el uso de RUBI^®, presenta cefaleas de nueva aparición, que son recurrentes, persistentes o severas, debe evaluarse la causa y discontinuar RUBI^® si corresponde. Un incremento en la frecuencia o severidad de la migraña durante el uso de AOC (que puede ser el pródromo de un evento cerebrovascular) puede motivar la inmediata discontinuación del AOC. Las mujeres que no están embarazadas y usan anticonceptivos orales combinados conteniendo estradiol valerato/dienogest pueden experimentar amenorrea. Con la reiteración de la amenorrea en dos o más ciclos consecutivos, debe descartarse el embarazo. Algunas mujeres pueden presentar amenorrea u oligomenorrea luego de suspender el AOC, especialmente cuando esa condición era pre-existente. Puede producirse cloasma ocasionalmente, sobre todo en las mujeres con antecedente de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras tomen AOC. Los estrógenos pueden causar cierto grado de retención de líquidos, por lo que deben ser monitoreadas estrechamente las pacientes con patologías que pudiesen agravarse por la retención hidrosalina, por ejemplo cardíacas o renales. En las pacientes con insuficiencia renal terminal el nivel de estrógenos circulantes puede aumentar tras la administración del AOC. RUBI^® contiene lactosa en su formulación. Esto debe ser tomado en cuenta por pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa que siguen dietas sin lactosa. Hepatitis C: Durante los ensayos clínicos con la pauta combinada para el virus de la hepatitis C (VHC) ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con y sin dasabuvir, elevaciones de ALT mayores a 5 veces el límite superior normal (LSN) fueron, de forma significativa, más frecuentes en mujeres que tomaban medicamentos con etinilestradiol como los AHC. Asimismo, en las pacientes tratadas con glecaprevir/pibrentasvir, se observaron elevaciones de ALT en mujeres que tomaban medicamentos con etinilestradiol como los AHC. Las mujeres que tomaban medicamentos con estrógenos distintos a etinilestradiol, como estradiol, mostraron una tasa de elevación de ALT semejante a la de las mujeres que no recibían ningún estrógeno; no obstante, debido al número reducido de mujeres que tomaban otros estrógenos, se debe tener precaución cuando se administre de forma concomitante con la pauta combinada de ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir con y sin dasabuvir y con la pauta de glecaprevir/ pibrentasvir. Exploración/consulta médica: Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con AOC, es necesario descartar un posible embarazo, obtener historia clínica y examen físico completo guiado por las contraindicaciones y las advertencias, y estos deben repetirse periódicamente basándose en las recomendaciones clínicas establecidas y que se adaptarán a cada mujer en particular. Hay que instar a la mujer a leer atentamente el prospecto y seguir las instrucciones. Se debe advertir a las mujeres que los anticonceptivos orales no protegen contra la infección por el virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH - SIDA) ni contra otras enfermedades de transmisión sexual. Disminución de la eficacia: La eficacia de los AOC puede disminuir si la mujer olvida tomar los comprimidos activos (ver Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido), en caso de trastornos gastrointestinales durante la toma de los comprimidos activos (ver Consejo en las alteraciones gastrointestinales) o si toma medicación concomitante como ciertos antibióticos (ver Interacciones farmacológicas). Control del ciclo: Todos los AOC pueden dar lugar a hemorragias irregulares (manchado o hemorragia intermenstruales), especialmente durante los primeros meses de uso. Por consiguiente, la evaluación de cualquier hemorragia irregular sólo tendrá significado tras un intervalo de adaptación de unos 3 ciclos. En un estudio clínico en que se utilizó un AOC con la presente combinación de estradiol valerato/dienogest, en cada ciclo, del 10 a 18% de la mujeres presentaron sangrado intermenstrual, y en aproximadamente el 15% de los ciclos se produjo amenorrea. Las usuarias de un AOC con la presente combinación de estradiol valerato/ dienogest pueden experimentar amenorrea sin estar embarazadas. Si ha tomado RUBI^® siguiendo las instrucciones que se describen en la sección Posología y Forma de Administración es improbable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si no ha tomado RUBI^® siguiendo dichas instrucciones antes de producirse la primera falta de hemorragia por deprivación, o si no se presentara en dos ciclos consecutivos, se debe descartar un embarazo antes de continuar con su uso. Si las irregularidades de sangrado persisten o se producen tras ciclos que antes eran regulares, habrá que tener en cuenta posibles causas no hormonales, y están indicadas medidas diagnósticas adecuadas para excluir trastornos malignos o embarazo. Éstas pueden incluir el legrado. Interacciones farmacológicas: Se deben consultar los prospectos de los medicamentos utilizados en forma concomitante con la finalidad de identificar potenciales interacciones con RUBI^®. Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. Las siguientes interacciones han sido comunicadas a través de la literatura médica para los AOCs en general o fueron estudiadas en ensayos clínicos con la combinación de valerato de estradiol y dienogest. Efectos de otros medicamentos sobre RUBI^®: Las interacciones pueden producirse con fármacos que inducen las enzimas microsomales, lo que puede resultar en un aumento del aclaramiento de las hormonas sexuales y puede conducir a una hemorragia intermenstrual y/o fallo de la anticoncepción. Conducta a seguir: La inducción enzimática se puede observar tras unos pocos días de tratamiento. La inducción enzimática máxima se observa generalmente al cabo de unas semanas. Después de suspender el tratamiento, la inducción enzimática puede mantenerse durante unas 4 semanas. Tratamiento a corto plazo: Las mujeres tratadas con fármacos inductores de enzimas deben usar temporalmente un método de barrera u otros métodos anticonceptivos además del AOC. El método de barrera se debe usar durante todo el tiempo de administración concomitante del fármaco y durante los 28 días siguientes a su suspensión. Si el tratamiento con el fármaco se extiende después de acabar los compridos activos del envase de AOC, se deben desechar los comprimidos de placebo y empezar seguidamente el siguiente envase de AOC. Tratamiento a largo plazo: En mujeres tratadas a largo plazo con sustancias activas inductoras de las enzimas hepáticas, se recomienda utilizar otro método anticonceptivo fiable no hormonal. Sustancias que aumentan el aclaramiento de los AOCs (reducen la eficacia de los AOCs por inducción enzimática), por ejemplo Barbitúricos, carbamazepina fenitoína, primidona, rifampicina y los medicamentos para el VIH ritonavir, nevirapina, efavirenz, y, posiblemente también, felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato, así como productos que contienen la planta medicinal Hierba de San Juan (Hypericum perforatum). En un estudio clínico la rifampicina, un potente inductor del citocromo P450 (CYP) 3A4, produjo disminuciones significativas de las concentraciones en estado estacionario y exposiciones sistémicas del dienogest y del estradiol. El AUC (0-24h) del dienogest y del estradiol en estado estacionario disminuyó un 83% y un 44% respectivamente. Sustancias con efectos variables sobre el aclaramiento de los AOCs: Cuando se administran conjuntamente con AOCs, muchas combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, incluyendo las combinaciones con inhibidores del VHC, pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de estrógenos o progestágenos. El efecto neto de estos cambios puede ser clínicamente relevante en algunos casos.Por lo tanto, se debe consultar la información de prescripción de los medicamentos para el VIH/ VHC administrados de forma concomitante para identificar las interacciones potenciales y las correspondientes recomendaciones. En caso de duda, las mujeres tratadas con inhibidores de la proteasa e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa deben utilizar un método anticonceptivo adicional de barrera. Sustancias que disminuyen el aclaramiento de los AOCs (inhibidores enzimáticos): El dienogest es un sustrato de CYP3A4. Se desconoce la relevancia clínica de las interacciones potenciales con los inhibidores enzimáticos. La administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas del estrógeno, el progestágeno o ambos. La administración conjunta con ketoconazol, un inhibidor potente del enzima CYP3A4, produjo un aumento del AUC (0-24h) en estado estacionario de 2,9 veces y 1,6 veces para dienogest y estradiol, respectivamente. La administración concomitante del inhibidor moderado eritromicina produjo un aumento del AUC (0-24h) en el estado estacionario para dienogest y estradiol de 1,6 y 1,3 veces, respectivamente. Efectos de RUBI^® sobre otros medicamentos: Los anticonceptivos orales pueden influir en el metabolismo de otras sustancias activas. En consecuencia, los niveles plasmáticos y tisulares pueden aumentar (por ejemplo ciclosporina) o disminuir (por ejemplo lamotrigina). La farmacocinética de la nifedipina no se vio afectada por la administración concomitante de 2 mg de dienogest + 0,03 mg de etinilestradiol, lo que confirma los resultados de los estudios in vitro que indican que la inhibición de los enzimas CYP por RUBI es poco probable a dosis terapéutica. Otras interacciones: Durante los ensayos clínicos con la pauta combinada para el VHC ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con y sin dasabuvir, elevaciones de ALT mayores a 5 veces el límite superior normal (LSN) fueron, de forma significativa, más frecuentes en mujeres que tomaban medicamentos con etinilestradiol como los AHC. Las mujeres que tomaban medicamentos con estrógenos distintos a etinilestradiol, como estradiol, mostraron una tasa de elevación de ALT semejante a la de las mujeres que no recibían ningún estrógeno; no obstante, debido al número reducido de mujeres que tomaban otros estrógenos, se debe tener precaución cuando se administre de forma concomitante con la pauta combinada de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con y sin dasabuvir y con la pauta de glecaprevir/pibrentasvir. Pruebas de laboratorio: El uso de esteroides anticonceptivos puede afectar a los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, como los parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), por ejemplo la globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones lípido/lipidoproteínas, los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y los parámetros de la coagulación y fibrinolisis. Por lo general, los cambios permanecen dentro de los límites normales. Poblaciones especiales: Embarazo y lactancia: No debe utilizarse RUBI^® durante el embarazo. Si la mujer queda embarazada durante el tratamiento con RUBI^® deberá interrumpirse su administración. Algunos estudios epidemiológicos con AOC que contienen etinilestradiol no han revelado aumento del riesgo de defectos congénitos en niños nacidos de madres usuarias de AOC antes del embarazo, ni efecto teratogénico cuando los AOC fueron utilizados de forma inadvertida durante el embarazo. Los estudios realizados en animales no indican riesgo de toxicidad reproductiva. Las mujeres que no amamantan pueden comenzar los AOC no antes de cuatro semanas post-parto. La lactancia puede resultar afectada por los AOC, dado que éstos pueden reducir la cantidad de leche y alterar su composición; por lo tanto, no se debe recomendar en general el empleo de AOC hasta tanto la madre no haya suspendido completamente la lactación. Pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o de sus metabolitos se pueden eliminar por la leche y afectar al lactante. Adolescentes: La seguridad y la eficacia de estradiol valerato/dienogest ha sido establecida en mujeres en edad reproductiva. Se prevé que la eficacia de estradiol valerato/dienogest es la misma para adolescentes postpuberales menores de 18 años y para usuarias mayores. RUBI^® está solo indicado después de la menarca. Pacientes geriátricos: RUBI^® no está indicado después de la menopausia. Pacient

Advertencias.

Ante una situación de riesgo, hay que evaluar la relación riesgo/beneficio del uso de AOC para cada mujer en particular, antes de que decida empezar a usarlos. En caso de aparición, agravamiento, o exacerbación de cualquiera de estas situaciones o factores de riesgo, la mujer debe ponerse en contacto con su médico, quien decidirá si se debe interrumpir el empleo del AOC. Las siguientes advertencias y precauciones, derivan de datos clínico-epidemiológicos de los AOC que contienen etinilestradiol, desconociéndose su aplicabilidad en los AOC que contienen la presente combinación hormonal. No existen hasta el momento estudios epidemiológicos sobre los efectos de los AOC que contienen estradiol/estradiol valerato. Desórdenes tromboembólicos y otros trastornos circulatorios: Suspender RUBI^® en caso de un evento de trombosis arterial o venosa. En caso de iniciar un tratamiento anticoagulante, se deberá empezar un método de anticoncepción alternativo adecuado debido a la teratogenicidad del tratamiento anticoagulante (cumarinas). En estudios epidemiológicos se ha observado una asociación entre el uso de AOC y un riesgo incrementado de enfermedades trombóticas y tromboembólicas arteriales y venosas, como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y accidentes cerebrovasculares. Estos eventos pueden tener un desenlace fatal. El uso de cualquier AOC incrementa el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV). Entre las mujeres que no utilizan un AHC y que no están embarazadas, aproximadamente 2 de cada 10.000 desarrollarán un TEV en el plazo de un año. No obstante, el riesgo puede ser mucho mayor en cada mujer en particular, en función de sus factores de riesgo subyacentes. Estudios epidemiológicos en mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales combinados de baja dosis ( < 50 mg etinilestradiol) han mostrado que de cada 10.000 mujeres, entre 6 y 12 desarrollarán un TEV en un año. Se estima que de cada 10.000 mujeres que utilizan un AOC que contiene levonorgestrel, unas 61 mujeres desarrollarán TEV en un año. La escasa evidencia de datos epidemiológicos sugiere que el riesgo de TEV con el uso de RUBI^® podría estar al mismo nivel que el riesgo con otros AOC, incluidos los AOC que contienen levonorgestrel. El número de TEVs por año con AOCs de dosis baja es inferior al número esperado en mujeres durante el embarazo o en el período de posparto. Datos obtenidos a partir de grandes estudios prospectivos de seguridad de varios AOC sugieren que este riesgo incrementado, en comparación con aquel en no usuarias de AOC, es mayor durante los primeros 6 meses de uso del AOC, siendo el riesgo de TEV más alto luego del inicio o del reinicio (después de un intervalo de 4 ó más semanas libre de tratamiento) del mismo o diferente AOC. El TEV tiene una mortalidad asociada del 1-2%. El tromboembolismo arterial, puede manifestarse por ejemplo como infarto de miocardio o accidente isquémico transitorio. Actualmente se desconoce el riesgo de TEV durante el uso de RUBI^® y otras combinaciones de estradiol valerato/dienogest. El riesgo de enfermedades tromboembólicas derivadas del uso de AOC desaparece gradualmente luego de su discontinuación. Se han comunicado casos extremadamente infrecuentes de trombosis en otros vasos sanguíneos, p. ej., en venas y arterias hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o retinianas, en usuarias de AOC. No existe un consenso sobre si la aparición de estos episodios se asocia al empleo de AOC. Los síntomas de eventos trombóticos/tromboembólicos venosos o arteriales o de un accidente cerebrovascular pueden ser: Dolor y/o inflamación en uno solo de los miembros inferiores. Dolor torácico intenso súbito, el cual se puede irradiar al brazo izquierdo o no. Disnea repentina. Tos de inicio repentino. Abdomen agudo. Cefalea no habitual, intensa y prolongada. Pérdida súbita de la visión, completa o parcial, diplopía. De presentarse estos síntomas, y/u observarse proptosis, papiledema o lesiones vasculares retinianas, evaluar la ocurrencia de una trombosis de venas retinianas en forma inmediata. Alteraciones del habla o afasia. Vértigo. Colapso con o sin convulsiones focales. Debilidad o entumecimiento marcado que afecta repentinamente a un lado o una parte del cuerpo. Trastornos motores. Los AOC han demostrado incrementar tanto los riesgos relativos como atribuibles de eventos cerebrovasculares (trombóticos y hemorrágicos). El riesgo de eventos tromboembólicos venosos o arteriales o un ACV (accidente cerebro vascular) en usuarias de AOC aumenta con los siguientes factores: Edad. Tabaquismo (se debe advertir encarecidamente a las mujeres mayores de 35 años que no fumen si desean usar un AOC). Inmovilización prolongada, cirugía mayor, cualquier cirugía en miembros inferiores o traumatismo mayor. En estas circunstancias es aconsejable suspender el uso de AOC (en caso de cirugía programada, al menos con cuatro semanas de antelación) y no reanudarlo hasta dos semanas después de que se recupere completamente la movilidad. Si no se ha suspendido el uso del AOC con la adecuada antelación, deberá considerarse la posibilidad de un tratamiento antitrombótico. Antecedentes familiares positivos (p. ej., casos de tromboembolismo venoso o arterial en un hermano o progenitor a edad relativamente temprana). Si se sospecha que existe una predisposición hereditaria, la mujer debe ser remitida a un especialista antes de tomar la decisión de usar cualquier AOC. Obesidad con IMC (índice de masa corporal) superior a 30 kg/m2. Migraña. Dislipoproteinemia. Hipertensión. Fibrilación auricular. Enfermedad valvular cardiaca. También puede constituir una contraindicación, la presencia de múltiples factores de riesgo o de un factor de riesgo grave de enfermedad venosa o arterial. Los anticonceptivos orales deben ser utilizados con precaución en mujeres con factores de riesgo para enfermedad cardiovascular. No hay consenso sobre el posible papel, que en la aparición o progresión de la trombosis venosa, tienen las venas varicosas y la tromboflebitis superficial. Asimismo, hay que tener en consideración la posibilidad de utilizar un tratamiento anticoagulante. A todas las usuarias de AOC se les debe recomendar específicamente que, en caso de observar posibles síntomas de trombosis, se pongan inmediatamente en contacto con su médico. Si se sospecha o confirma una trombosis, el uso de AOC debe ser suspendido. Debido a la teratogenicidad del tratamiento anticoagulante (cumarínicos) se instaurará un método de anticoncepción alternativo. Durante el puerperio hay aumento del riesgo de tromboembolismo venoso que es necesario tener en cuenta. RUBI^® debe iniciarse no antes de 4 semanas luego del parto, en mujeres que no están amamantando. El riesgo de tromboembolismo en el puerperio decrece luego de la tercera semana post-parto, mientras que el riesgo de ovulación se incrementa luego de la tercera semana post-parto. Otras causas médicas que se han asociado a eventos circulatorios adversos son: diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico-urémico, enfermedad intestinal inflamatoria crónica (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn) y anemia de células falciformes. Un aumento de la frecuencia o la intensidad de las migrañas durante el uso de AOC (que puede ser el pródromo de un evento cerebrovascular) puede ser motivo de la suspensión inmediata de los AOC. Los factores bioquímicos que pueden indicar una predisposición hereditaria o adquirida a la trombosis arterial o venosa incluyen resistencia a la proteína C activada, déficit de antitrombina III, anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante del lupus), hiperhomocisteinemia, déficit de proteína C y déficit de proteína S. Tumores: En algunos estudios epidemiológicos se ha comunicado un aumento del riesgo de cáncer cervical en usuarias de AOC a largo plazo ( > 5 años), pero se sigue debatiendo acerca de hasta qué punto este hallazgo es atribuible a los efectos de la conducta sexual u otros factores de confusión como el virus del papiloma humano (VPH). Según un metanálisis de 54 estudios epidemiológicos existe un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1,24) de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que están usando actualmente AOC. El exceso de riesgo desaparece gradualmente en el curso de los 10 años siguientes a la suspensión de los AOC. La frecuencia de cáncer de mama diagnosticado es algo mayor en usuarias de los AOC. Dado que esta patología es poco frecuente en mujeres menores de 40 años, este aumento es pequeño comparado con el riesgo total de contraer cáncer de mama. No se conoce la relación con el uso de los AOC. Las mujeres que actualmente tienen o han tenido cáncer de mama no deben usar RUBI^® debido a la dependencia o influencia hormonal sobre aquél. En usuarias de AOC, es rara la observación de tumores hepáticos benignos, y lo es aún más la de malignos, que en casos aislados, han provocado hemorragias intraabdominales con peligro para la vida de la paciente. Debe considerarse la posibilidad de que exista un tumor hepático en el diagnóstico diferencial, en mujeres que toman AOC y que presentan dolor abdominal superior intenso, aumento del tamaño hepático o signos de hemorragia intraabdominal.

Conservación.

Conservar en su envase original a temperatura entre 15°C y 30°C.

Sobredosificación.

En caso de tomar una sobredosis de los comprimidos activos, los síntomas que pueden presentarse son: náuseas, vómitos y hemorragia vaginal leve. No se han notificado efectos deletéreos graves por sobredosis. No existe antídoto y el tratamiento debe ser sintomático.

Presentación.

RUBI^® se presenta en envase calendario conteniendo 28 comprimidos recubiertos (2 comprimidos recubiertos amarillo oscuro, 5 comprimidos recubiertos rojo claro, 17 comprimidos recubiertos amarillo claro, 2 comprimidos recubiertos rojo oscuro y 2 comprimidos recubiertos blancos).

Revisión.

09/2024.G00112102-04.