ROTERONA^®

VARIFARMA

Abiraterona Acetato.

Inhibidor de la biosíntesis de andrógenos.

Composición.

Cada comprimido contiene: Acetato de Abiraterona 250 mg. Excipientes: Lactosa monohidrato 198,65 mg, Croscarmelosa sódica 42,90 mg, Povidona 35,75 mg, Lauril sulfato de sodio 28,60 mg, Celulosa microcristalina 141,22 mg, Dióxido de silicio coloidal 7,15 mg, Estearato de magnesio 10,73 mg.

Función.

Cada comprimido contiene: Acetato de Abiraterona 250 mg. Excipientes: Lactosa monohidrato 198,65 mg, Croscarmelosa sódica 42,90 mg, Povidona 35,75 mg, Lauril sulfato de sodio 28,60 mg, Celulosa microcristalina 141,22 mg, Dióxido de silicio coloidal 7,15 mg, Estearato de magnesio 10,73 mg.

Farmacología.

Mecanismo de acción: El acetato de abiraterona (ROTERONA^®) se convierte in vivo en abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos, que inhibe la 17a-hidroxilasa/c17,20-liasa (CYP17). Esta enzima se expresa en los tejidos tumorales testiculares, suprarrenales y de la próstata y es necesaria para la biosíntesis de andrógenos. La CYP17 cataliza dos reacciones secuenciales: 1) la conversión de pregnolona y progesterona a sus derivados 17a-hidroxi por la actividad de la 17a-hidroxilasa y 2) la posterior formación de dehidroepiandrosterona (DHEA) y androsteneidona, respectivamente, por actividad de la C17, 20 liasa. La DHEA y androstenediona son andrógenos y precursores de la testosterona. La inhibición de la CYP17 por la abiraterona también puede resultar en una mayor producción de mineralocorticoides por las glándulas suprarrenales (véase Advertencias). El carcinoma de próstata sensible a andrógenos responde al tratamiento que disminuye los niveles de andrógenos. Las terapias de privación de andrógenos, tales como el tratamiento con agonistas de GnRH o la orquiectomía, disminuyen la producción de andrógenos en los testículos pero no afectan la producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales o en el tumor. Farmacocinética: La farmacocinética de la abiraterona y del acetato de abiraterona se ha estudiado en individuos sanos y en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CRPC) luego de la administración de acetato de abiraterona. In vivo, el acetato de abiraterona se convierte en abiraterona. En los estudios clínicos, las concentraciones plasmáticas del acetato de abiraterona se encontraron por debajo de los niveles detectables ( < 0,2 ng/ml) en > 99% de las muestras analizadas. Absorción: La mediana del tiempo para alcanzar concentraciones plasmáticas máximas de abiraterona es de 2 horas luego de la administración oral de acetato de abiraterona a pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Se observa acumulación de abiraterona en el estado estacionario, con una exposición dos veces superior (AUC en estado estacionario) en comparación con una dosis única de 1.000 mg de acetato de abiraterona. Los valores de estado estacionario (media ± SD) de la Cmáx fueron de 226 ± 178 ng/ml y del AUC fueron 1173 ± 690 ng/ml con la dosis de 1.000 mg diaria en pacientes con CRPC metastásico. No se observó ninguna desviación importante de la proporcionalidad de la dosis en el rango de dosis de 250 mg a 1.000 mg. La exposición sistémica de la abiraterona aumenta cuando el acetato de abiraterona se administra con alimentos. La Cmáx y el AUC_0-inf, de la abiraterona fueron aproximadamente 7 y 5 veces mayores, respectivamente, cuando el acetato de abiraterona se administró con una comida de bajo contenido graso (7% de grasa, 300 calorías) y aproximadamente 17 y 10 veces mayores, respectivamente, cuando el acetato de abiraterona se administró con una comida de alto contenido graso (57% de grasa, 825 calorías). Dada la variación normal en el contenido y la composición de las comidas, la administración de ROTERONA^® con las comidas puede dar lugar a exposiciones elevadas y altamente variables. Por lo tanto, no se deben consumir alimentos durante por lo menos dos horas antes y una hora después de tomar la dosis de ROTERONA^®. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua (Véase Dosificación). Distribución y unión a proteínas: La abiraterona se une altamente ( > 99%) a las proteínas plasmáticas humanas, la albúmina y la glicoproteína ácida alfa 1. El volumen de distribución aparente en el estado de equilibrio (media ± SO) es de 19,669 ± 13,358 L. Los estudios in vitro indican que a concentraciones clínicamente relevantes, el acetato de abiraterona y la abiraterona no son sustratos de la P-glicoproteína (P-gp) y que el acetato de abiraterona es un inhibidor de la P-gp. No se han realizado estudios con otras proteínas transportadoras. Metabolismo: Luego de la administración oral de ¹⁴C-acetato de abiraterona en cápsula, el acetato de abiraterona se hidroliza a abiraterona (metabolito activo). Es probable que la conversión se realice a través de la actividad estearasa (no se han sido identificado las estearasas) y no esté mediada por los CYP. Los dos principales metabolitos circulantes de abiraterona en el plasma humano son el sulfato de abiraterona (inactivo) y el abiraterona sulfato N-Oxido (inactivo), que representan alrededor del 43% de la exposición cada uno. CYP3A4 y SULT2A1 son las enzimas que intervienen en la formación de abiraterona sulfato N-óxido y SULT2A1 está involucrada en la formación de sulfato de abiraterona. Excreción: En los pacientes con CRPC metastásico, la vida media terminal de abiraterona en el plasma (media ± SD) es de 12 ± 5 horas. Luego de la administración oral de ¹⁴C -acetato de abiraterona, aproximadamente 88% de la dosis radioactiva se recupera en las heces y aproximadamente el 5% en la orina. Los principales compuestos presentes en las heces son el acetato de abiraterona sin cambios y la abiraterona presentes en las heces son el acetato de abiraterona sin cambios y la abiraterona (aproximadamente el 55% y 22% de la dosis administrada, respectivamente). Pacientes con insuficiencia hepática: La farmacocinética de abiraterona fue examinado en individuos con insuficiencia hepática inicial leve (n=8) o moderada (n=8) (Clase A y B de Child Pugh, respectivamente) y en 8 individuos de control sanos con función hepática normal. La exposición sistemática a la abiraterona después de una dosis oral única de 1000 mg administrada en ayunas aumentó aproximadamente 1,1 veces el 3,6 veces en pacientes con insuficiencia hepática inicial leve y moderada, respectivamente. La vida media de abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en individuos con insuficiencia hepática leve y a aproximadamente 19 horas en individuos con insuficiencia hepática moderada. ROTERONA^® no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática inicial grave (Clase C de Child-Pugh) (Véase Dosificación y Uso en poblaciones específicas). Pacientes con Insuficiencia renal: La farmacodinámica de abiraterona se estudió en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en hemodiálisis (n=8) y en individuos de control con función renal normal (n=8). El cohorte ESRD del estudio recibió una dosis única de 1000 mg de Abiraterona en ayunas una hora después de la diálisis, y las muestras para el análisis farmacocinético se recolectaron hasta 96 horas posteriores a la dosis. La exposición sistémica a la abiraterona después de una dosis oral única de 1000 mg no aumentó en los individuos con enfermedad renal en etapa terminal que reciben diálisis en comparación con los individuos con función renal normal (véase Uso de Poblaciones Específicas). Interacciones medicamentosas: Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos demostraron que la abiraterona es un inhibidor potente de CYP1A2 y CYP2D6 y un inhibidor moderado de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4/5. En un estudio in vivo de interacción fármaco-fármaco, la Cmáx y el AUC del dextrometorfano (sustrato de CP2D6) aumentaron 2,8 y 2,9 veces, respectivamente cuando se administraron 30 mg de dextrometorfano con 1000 mg de acetato de abiraterona diarios (más 5 mg de prednisona dos veces al día). El AUC para el dextrometorfano, el metabolito activo del dextrometorfano, aumentó aproximadamente 1,3 veces (Véase Interacciones Medicamentosas). No se observó un aumento en la exposición sistémica de la teofilina en un estudio clínico que determinó los efectos de 1000 mg de acetato de abiraterona diarios (más 5 mg de prednisona dos veces al día) sobre una dosis única de 100 mg de teofilina, el sustrato de CYP1A2. Abiraterona es un sustrato del CYP3A4, in vitro. No se han evaluado in vivo los efectos de los potentes inhibidores o inductores del CYP3A4 sobre la farmacocinética de la abiraterona. Deben evitarse o utilizarse con precaución los potentes inhibidores e inductores del CYP3A4 (véase Interacciones Medicamentosas). Prolongación del Intervalo QT: En un estudio abierto, multicéntrico, de grupo único, 33 pacientes con CRPC metastásico recibieron ROTERONA^® por vía oral en una dosis de 1000 mg una vez al día por lo menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida en combinación con 5 mg de prednisona por vía oral dos veces al día. Las evaluaciones hasta el día del Ciclo 2 no indicaron grandes cambios en el intervalo QTc (es decir > 20 ms) desde el inicio. Sin embargo, no se pueden excluir pequeños aumentos en el intervalo QTc (es decir, < 10 ms) debido a acetato de abiraterona a causa de las limitaciones del diseño del estudio. Toxicología preclínica: Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del acetato de abiraterona. El acetato de abiraterona y la abiraterona no indujeron mutaciones en el ensayo de mutagénesis microbiana (Ames) y no fue clastogénico en el ensayo citogénico in vitro con linfocitos humanos primarios ni en el ensayo in vivo de micronúcleos en ratas. No se llevaron a cabo estudios toxicológicos sobre el desarrollo o la reproducción con acetato de abiraterona. En estudios realizados en ratas (de 13 y 26 semanas de duración) y monos (39 semanas), se observaron atrofia, aspermia/hipospermia e hiperplasia en el sistema reproductivo con ≥ 50 mg/kg/día en ratas y ≥ 250 mg/kg/día en monos y fueron congruentes con la actividad antiandrogénica farmacológica de la abiraterona (Véase Toxicología Preclínica). Estos efectos se observaron en ratas y monos en aproximadamente 1.14 y 0.6 la exposición clínica humana basada en el AUC, respectivamente. Toxicología y/o farmacología en animales: En los estudios de 13 y 26 semanas realizados en ratas y en los estudios de 39 semanas realizados en monos, se presentó una reducción en los niveles circulantes de testosterona con acetato de abiraterona en aproximadamente la mitad de la exposición clínica humana basada en el AUC. Como resultado, se observaron disminuciones en el peso de los órganos y toxicidades en el aparato reproductor masculino y femenino, las glándulas suprarrenales, hígado, glándula pituitaria (ratas solamente) y las glándulas mamarias masculinas. Los cambios en los órganos reproductores son compatibles con la actividad farmacológica antiandrogénica del acetato de abiraterona. Se observó un aumento en la incidencia de cataratas en ratas, dependiendo de la dosis, a las 26 semanas a partir de ≥ 50 mg/kg/día (1,14 veces la exposición clínica humana basada en el AUC). En el estudio de 39 semanas con monos, no se observaron cataratas con las dosis más elevadas (2 veces la exposición clínica basada en el AUC). Todas las otras toxicidades después de un período de recuperación de 4 semanas.

Indicaciones.

ROTERONA^® en combinación con prednisona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, que son asintomáticos o levemente sintomáticos después del fracaso de la terapia de deprivación androgénica. ROTERONA^® en combinación con prednisona está indicado también para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRC, por sus siglas en inglés) que han recibido previamente quimioterapia con docetaxel.

Dosificación.

La dosis recomendada de ROTERONA^® es de 1000 mg administrados por vía oral una vez al día en combinación con 5 mg de prednisona administrados por vía oral dos veces al día. ROTERONA^® debe tomarse con el estómago vacío. No se deben consumir alimentos durante por lo menos dos horas antes y una hora después de tomar la dosis de ROTERONA^® (Véase Farmacología). Los comprimidos deben tragarse enteros con agua. Lineamiento para la modificación de la dosis: Insuficiencia hepática: En los casos de pacientes con insuficiencia hepática inicial moderada (Clase B de Child Pugh), reducir la dosis recomendada de ROTERONA^® a 250 mg una vez al día. Se prevé que una dosis diaria de 250 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada genere un área bajo la curva de concentración (AUC) similar al AUC observado en pacientes con una función hepática normal que reciben 1000 mg una vez al día. Sin embargo, no existen datos clínicos con la dosis de 250 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada y se recomienda tener precaución. En el caso de pacientes con insuficiencia hepática moderada, monitorear al ALT, AST y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con una frecuencia semanal durante el primer mes, cada dos semanas para los siguientes dos meses de tratamiento y una vez por mes en lo sucesivo. Si se producen elevaciones en la ALT y/o AST mayores a 5 veces el límite superior normal (LSN) o en la bilirrubina total mayores a 3 veces el LSN en pacientes con insuficiencia hepática moderada inicial, suspender ROTERONA^® y no tratar nuevamente a los pacientes con ROTERONA^® (Véase Uso en Poblaciones Específicas y Farmacología). Evitar ROTERONA^® en pacientes con insuficiencia hepática grave inicial (Clase C de Child-Pugh) ya que Abiraterona no se ha estudiado en esta población y no se puede predecir un ajuste de dosis. Hepatotoxicidad: En el caso de pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento con ROTERONA^® (ALT y/o AST mayores a 5 veces el LSN o bilirrubina total mayor a 3 veces el LSN), interrumpir el tratamiento con ROTERONA^® (Véase Advertencias y Precauciones). El tratamiento se puede reiniciar a una dosis reducida de 750 mg una vez al día luego de que los valores de las pruebas de la función hepática hayan regresado a los iniciales del paciente o la AST y ALT menor o igual a 2,5 veces el LSN y la bilirrubina total menor o igual a 1,5 veces el LSN. En el caso de pacientes que reanudan el tratamiento, monitorear las transaminasas séricas y la bilirrubina con una frecuencia mínima de una vez cada dos semanas durante tres meses y una vez por mes en lo sucesivo. Si se vuelve a manifestar hepatotoxicidad con la dosis de 750 mg una vez al día, se puede reiniciar el tratamiento con una dosis reducida de 500 mg una vez al día luego de que los valores de las pruebas de la función hepática hayan regresado a los iniciales del paciente o a la AST y ALT menor o igual a 2,5 veces el LSN y la bilirrubina total menor o igual a 1,5 veces el LSN. Si se vuelve a manifestar hepatotoxicidad con la dosis reducida de 500 mg una vez al día, suspender el tratamiento con ROTERONA^®. Se desconoce la seguridad del reinicio de tratamiento en pacientes que desarrollan valores de AST o ALT mayores o iguales a 20 veces el LSN y/o de bilirrubina mayores o iguales a 10 veces el LSN. Insuficiencia renal: No se requiere de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, no hay experiencia clínica en pacientes con cáncer de próstata e insuficiencia renal severa. Se debe tener precaución en estos pacientes. Población pediátrica: El uso de ROTERONA^® en la población pediátrica no es relevante.

Contraindicaciones.

Insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh). Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de sus excipientes. Embarazo: ROTERONA^® puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. ROTERONA^® está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Si se utiliza este medicamento durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se le debe advertir sobre el peligro potencial para el feto.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos más comunes son edema periférico, hipocalemia, hipertensión e infección del tracto urinario. Otras reacciones adversas importantes incluyen, trastornos cardíacos, hepatotoxicidad, y fracturas. Infecciones: sepsis. Trastornos respiratorios: alveolitis alérgica. Musculoesqueléticas: miopatía, rabdomiólisis. Gastrointestinales: diarrea. ROTERONA^® puede causar hipertensión, hipocalemia, retención de líquidos como una consecuencia farmacodinámica del mecanismo de acción. En estudios clínicos, los efectos adversos mineralocrticoides fueron vistos más comúnmente en los pacientes tratados con ROTERONA^® que en pacientes tratados con placebo: hipocalemia 21% versus 11%, hipertensión 16% versus 11% y retención de líquidos (edema periférico) 26% versus 20%, respectivamente. En pacientes tratados con ROTERONA^®, CTCAE (versión 3.0) Grado 3 y 4 hipocalemia y CTCAE (versión 3.0) Grados 3 y 4 hipertensión se observaron en 4% y el 2% de pacientes, respectivamente. Generalmente las reacciones mineralocorticoides fueron médicamente capaces de manejarse con éxito. El uso concomitante de corticoides reduce la incidencia y la severidad de estas reacciones adversas (ver Reacciones Adversas). Resumen de reacciones adversas: En estudios de pacientes con cáncer de próstata metastásico avanzado quienes usando una hormona luteinizante liberadora de hormona análoga (LHRH), o donde previamente tratados con orquiectomía, ROTERONA^® fue administrada a una dosis de 1,000 mg diarios en combinación con una dosis baja de prednisona o prednisolona (10 mg diarios). Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos son listadas a continuación por categoría frecuente. Son definidas como las siguientes: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras ≥1/10.000 a < 1/1.000); muy raras ( < 1/10.000) y no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada agrupación de frecuencia, los efectos indeseables se presentan en orden decrecientes de gravedad. Reacciones adversas identificadas en estudios clínicos: Infecciones e infestaciones: Muy frecuentes: infección tracto urinario. Frecuentes: sepsis. Trastornos endocrinos: Poco frecuentes: insuficiencia adrenal. Trastornos del metabolismo y nutrición: Muy frecuentes: hipopotasemia. Frecuentes: hipertrigliceridemia. Trastornos cardíacos: Frecuentes: insuficiencia cardíaca*, angina de pecho, arritmia, fibrilación arterial, taquicardia. No conocida: infarto de miocardio, prolongación del intervalo QT. Trastornos vasculares: Muy frecuentes: hipertensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Raras: alveolitis alérgica*. Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: diarrea. Frecuentes: dispepsia. Trastornos hepatobiliares: Frecuentes: elevación de la Alanina aminotransferasa, elevación de la aspartato aminotransferasa. Raras: hepatitis fulminante, insuficiencia hepática aguda. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Frecuentes: exantema. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Poco frecuentes: miopatía, rabdomiólisis. Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: hematuria. Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración: Muy frecuentes: edema periférico. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: Frecuentes: fracturas**. *La insuficiencia cardíaca incluye insuficiencia congestiva, disfunción ventricular izquierda y disminución de la fracción de eyección. **Fracturas incluyen todas las fracturas con la excepción de fractura patológica. Notificaciones espontáneas procedentes de la experiencia postcomercialización: El siguiente CTCAE (versión 3.0) Grado 3 reacciones adversas ocurridas en pacientes tratados con ROTERONA^®: Hipocalemia 3%, infección tracto urinario, alanina aminotransferasa aumentada, hipertensión, aspartato aminotransferasa aumentada, fracturas 2%; edema periférico, insuficiencia cardíaca y fibrilación arterial cada 1%. CTCAE (versión 3.0) Grado 3 hipertrigliceridemia y angina de pecho ocurridas en el 1% de pacientes. CTCAE (versión 3.0) Grado 4 edema periférico, hipocalemia, infección tracto urinario, insuficiencia cardíaca y fracturas ocurridas en el 1% de los pacientes.

Advertencias.

Hipertensión, hipocaliemia, retención de líquidos e insuficiencia cardíaca por exceso de mineralocorticoides. Utilizar ROTERONA^® con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. ROTERONA^® puede causar hipertensión, hipocaliemia y retención de líquidos como consecuencia de un aumento en los niveles de mineralocorticoides provocado por la inhibición de CYP17 (Véase Reacciones Adversas y Farmacología). La administración concomitante de un corticosteroide inhibe la acción de la corticotropina (ACTH), lo cual provoca una reducción en la incidencia y gravedad de estas reacciones adversas. Se debe utilizar con cuidado al tratar pacientes con enfermedades subyacentes que pudieran verse afectadas con aumentos en la presión arterial hipocaliemica o retención de líquidos; como por ejemplo, aquellos con insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio reciente o arritmia ventricular. No se estableció la seguridad de ROTERONA^® en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda < 50% o insuficiencia cardíaca de Clase III o IV según la NYHA ya que estos pacientes fueron excluidos del estudio clínico aleatorizado. Monitorear a los pacientes por hipertensión, hipocaliemia y retención de líquidos por lo menos una vez al mes. Controlar la hipertensión y la correcta hipocalemia antes y durante el tratamiento con ROTERONA^®. Antes de tratar pacientes con riesgo significativo de falla cardíaca congestiva (por ej.: historial de falla cardíaca, hipertensión no controlada, o eventos cardíacos tales como enfermedad cardíaca isquémica), se debe considerar realizar una evaluación de la función cardíaca (electrocardiograma). Antes del tratamiento con ROTERONA^®, la falla cardíaca debe ser tratada y la función cardíaca optimizada. La hipertensión, hipocalcemia y retención de líquidos debe ser corregida y controlada. Durante el tratamiento, la presión sanguínea, el potasio sérico y la retención de líquidos (aumentos de peso o edema periférico), y otros signos y síntomas de falla cardíaca congestiva, deben ser controladas cada 2 semanas por 3 meses, luego mensualmente hasta que las anormalidades se corrijan. Evaluar la función cardíaca como se indica clínicamente, realizar un manejo adecuado y considerar la interrupción del tratamiento si hay disminución clínicamente significativa en la función cardíaca. Insuficiencia corticosuprarrenal: Se ha informado insuficiencia corticosuprarrenal en los estudios clínicos realizados en pacientes que recibieron ROTERONA^® en combinación con prednisona luego de la interrupción de esteroides diarios y/o con estrés o infección concurrente. Utilizar con cuidado y monitorear por síntomas y signos de la insuficiencia corticosuprarrenal, especialmente en los pacientes a los que se les retira la prednisona, se les reduce la dosis de prednisona o experimentan estrés inusual. Los síntomas y signos de insuficiencia corticosuprarrenal pueden estar enmascarados por reacciones adversas asociadas con exceso de mineralocorticoides que se observaron en pacientes tratados con ROTERONA^®. Si estuviera clínicamente indicado, realizar las pruebas adecuadas para confirmar el diagnóstico de insuficiencia corticosuprarrenal. Se puede indicar una dosis mayor de corticoesteroides antes, durante y después de situaciones estresantes (véase Advertencias). Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática: Han ocurrido aumentos marcados en las enzimas hepáticas que llevaron a la interrupción del fármaco o modificación de la dosis (Véase Reacciones adversas). Medir los niveles de las transaminasas séricas (ALT y AST) y de la bilirrubina antes de comenzar el tratamiento con ROTERONA^®, cada dos semanas durante los primeros tres meses del tratamiento y una vez por mes en lo sucesivo. En el caso de los pacientes con insuficiencia hepática moderada inicial que reciben una dosis reducida de ROTERONA^® de 250 mg, medir los niveles de ALT, AST y bilirrubina antes de comenzar el tratamiento, una vez por semana durante el primer mes, cada dos semanas durante los siguientes dos meses de tratamiento y una vez por mes en lo sucesivo. Medir inmediatamente los niveles séricos totales de bilirrubina, AST y ALT si se desarrollan síntomas o signos clínicos que sugieran hepatotoxicidad. Las elevaciones de AST, ALT o bilirrubina con respecto a los valores iniciales del paciente debe monitorearse con mayor frecuencia. Si los valores de AST o ALT se elevan en algún momento por encima de 5 veces el LSN, o los valores de bilirrubina se elevan por encima de tres veces el LSN, interrumpir el tratamiento con ROTERONA^® y monitorear de cerca la función hepática. Solamente se puede reiniciar el tratamiento con ROTERONA^® en un nivel de dosis reducido luego de que los valores de las pruebas de la función hepática hayan regresado a los iniciales del paciente o a la AST y ALT menor o igual a 2,5 veces el LSN y la bilirrubina total menor o igual a 1,5 veces el LSN (Véase Dosificación). Se desconoce la seguridad del reinicio de tratamiento con ROTERONA^® en pacientes que desarrollan valores de AST o ALT mayores o iguales a 20 veces el LSN y/o de bilirrubina mayores o iguales a 10 veces el LSN. Si el paciente desarrolla hepatotoxicidad grave (niveles séricos de ALT o AST 20 veces superiores al LSN), en cualquier momento durante el tratamiento, se debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes. No hay datos sobre el uso en pacientes con hepatitis viral sintomática o activa. No hay datos clínicos disponibles sobre la seguridad y eficacia de dosis múltiples de acetato de abiraterona, administrados a pacientes con insuficiencia hepática moderada, en los cuales el beneficio debe superar claramente el posible riesgo. ROTERONA^® no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave. Durante la comercialización se han notificado casos raros de insuficiencia hepática grave y hepatitis fulminante, algunos con desenlace mortal. Densidad ósea: Puede haber una disminución de la densidad ósea en hombres con cáncer de próstata avanzado metastásico (cáncer de próstata resistente a castración). El uso de acetato de abiraterona en combinación con un glucocorticoide puede incrementar este efecto. Uso previo de Ketoconazol: Se puede esperar una tasa más baja de respuesta en pacientes con cáncer de próstata previamente tratados con Ketoconazol. Hiperglucemia: El uso de glucocorticoides puede incrementar la hiperglucemia, por lo tanto, se debe evaluar la glucemia con frecuencia en pacientes con diabetes. Uso con quimioterapia: La seguridad y eficacia del uso concomitante de acetato de abiraterona con quimioterápicos no ha sido establecida. Intolerancia a excipientes: Este producto contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, intolerancia a la lactosa, o malabsorción de glucosa-galactosa no deberían tomar este medicamento. Este medicamento incluso contiene sodio, lo cual debe considerarse en pacientes que requieren una dieta baja en sodio. Riesgos potenciales: En los hombres con cáncer de próstata resistente a castración, incluyendo aquellos en tratamiento con acetato de abiraterona, pueden aparecer anemia y disfunción sexual. Efectos sobre el músculo esquelético: Se han notificado casos de miopatías en pacientes tratados con ROTERONA^®. Algunos pacientes tuvieron rabdomiólisis con insuficiencia renal. La mayoría de los casos se desarrollaron en el primer mes de tratamiento y se recuperaron tras la retirada del tratamiento con ROTERONA^®. Se recomienda precaución en los pacientes tratados simultáneamente con medicamentos asociados con casos de miopatía/rabdomiólisis. Efectos en los alimentos: ROTERONA^® debe tomarse con el estomago vacío. No se deben consumir alimentos durante por lo menos dos horas antes y una hora después de tomar la dosis de ROTERONA^®, Cmáx y el AUC_0-inf (exposición) aumentaron hasta 17 y 10 veces más, respectivamente, cuando se administró una dosis única de acetato de abiraterona con una comida en comparación con el estado en ayunas. No se ha evaluado la seguridad de estos aumentos en las exposiciones cuando se administran dosis múltiples de acetato de abiraterona con alimentos (véase Dosificación y Farmacología). Interacciones medicamentosas: Efectos de la ROTERONA^® sobre las enzimas metabolizadoras de fármacos: ROTERONA^® es un inhibidor de la enzima hepática metabolizadora de fármacos CYP2D6. En un estudio de interacción fármaco-fármaco de CYP2D6, Cmáx, y el AUC del dextrometorfano (sustrato de CYP2D6) aumentaron 2,8 y 2,9 veces, respectivamente, cuando se administró dextrometrorfano con 1000 mg de acetato de abiraterona y 5 mg de prednisona dos veces al día. Evitar la administración concomitante de acetato de abiraterona con sustratos de CYP2D6 que posean un índice terapéutico. Si no se pueden emplear tratamientos alternativos, actuar con precaución y considerar una reducción de la dosis del sustrato de CYP2D6 concomitante (Véase Farmacología). Fármacos que inhiben o inducen las enzimas CYP3A4: Basado en los datos in vitro, ROTERONA^® es un sustrato del CYP3A4. No se ha evaluado in vivo los efectos de fuertes inhibidores (por ejemplo, ketoconazol, itaconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazol) o inductores del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) sobre la farmacocinética de abiraterona. Evitar o usar con precaución fuertes inhibidores o inductores del CYP3A4 durante el tratamiento con ROTERONA^® (Véase Farmacología). Uso de poblaciones específicas: Embarazo (Véase Contraindicaciones). ROTERONA^® está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas mientras reciben el medicamento. Si se utiliza este medicamento durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se le debe advertir sobre el peligro potencial para el feto y el riesgo potencial de perder el embarazo. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas durante el tratamiento con ROTERONA^®. Madres lactantes: ROTERONA^® no está indicado para usarse en mujeres. Se desconoce si el acetato de abiraterona se excreta en la leche materna. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas serias de ROTERONA^® en lactantes, se debe tomar la decisión si se discontinúa la lactancia o la administración del fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre. Uso pediátrico: ROTERONA^® no está indicado en niños. Uso geriátrico: De la cantidad total de pacientes en un estudio de fase 3 con ROTERONA^®, el 71% de los pacientes tenían 65 años y más y el 28% de los pacientes tenían 75 años y más. No se observaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. Pacientes con insuficiencia hepática: Se estudió la farmacocinética de la abiraterona en individuos con insuficiencia hepática inicial leve (n=8) o moderada (n=8) (Clase A y B de Child-Pugh, respectivamente) y en 8 individuos sanos de control con función hepática normal. La exposición sistémica (AUC) de la abiraterona luego de una dosis diaria oral de 1000 mg de Abiraterona aumentó aproximadamente 1,1 veces y 3,6 veces en los individuos con insuficiencia hepática inicial leve y moderada, respectivamente, en comparación con los individuos con función hepática normal. No se necesita un ajuste de la dosis para los pacientes con insuficiencia hepática inicial. Reducir la dosis recomendada de ROTERONA^® a 250 mg una vez al día en los pacientes con insuficiencia hepática inicial moderada (Clase B de Child-Pugh). Suspender el tratamiento con ROTERONA^® si se presentan elevaciones en la ALT o AST > 5 veces el LSN o en la bilirrubina total > 3 veces el LSN en pacientes con insuficiencia hepática inicial moderada (véase Dosificación y Farmacología). No se ha estudiado la seguridad de ROTERONA^® en pacientes con insuficiencia hepática inicial grave. Estos pacientes no deben recibir Abiraterona. En el caso de pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento, puede requerirse su interrupción y un ajuste de la dosis (véase Dosificación, Advertencias y Farmacología). Pacientes con insuficiencia renal: En un estudio de insuficiencia renal especializado, la media de los parámetros farrnacocinéticas fueron comparables entre los individuos sanos con función renal normal (N=8) y aquellos con una enfermedad renal en la etapa terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) o hemodiálisis (N=8) luego de una dosis oral única de 1000 mg de ROTERONA^®. No se necesita un ajuste de dosis para los pacientes con insuficiencia renal (véase Dosificación y Farmacología).

Conservación.

Almacenar entre 15°C a 30°C.

Sobredosificación.

No ha habido informes de sobredosis de ROTERONA^® durante los estudios clínicos. No existe un antídoto específico. En el caso de una sobredosis, detener la administración de ROTERONA^® y tomar las medidas generales de respaldo, incluyendo el monitoreo por arritmias e insuficiencia cardíaca y la evaluación de la función hepática. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología de: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez - Tel: (011) 4962-6666 / 2247. Hospital A. Posadas - Tel: (011) 4654-6648 y 4658-7777.

Presentación.

Los comprimidos de ROTERONA^® de 250 mg se encuentran disponibles en frascos conteniendo 120 comprimidos.