REVOLADE®

NOVARTIS

Antihemorrágico.

Composición.

Cada comprimido recubierto de REVOLADE® 25 mg contiene: Eltrombopag olamina 31,9 mg (equivalentes a 25 mg de eltrombopag); Manitol 29,7 mg; Celulosa microcristalina 253,7 mg; Povidona K30 3,2 mg; Glicolato sódico de almidón (Tipo A) 28,0 mg; Estearato de magnesio 3,5 mg; Opadry Blanco YS-1-7706-G 14,0 mg.

Indicaciones.

REVOLADE® es un agonista del receptor de trombopoyetina indicado para el tratamiento de trombocitopenia en pacientes con púrpura trombocitopénica inmune (idiopática) (PTI) crónica quienes han tenido una respuesta insuficiente a los corticoides, las inmunoglobulinas o a la esplenectomía. REVOLADE® debe ser usado sólo en pacientes con PTI cuyo grado de trombocitopenia y condición clínica aumentan el riesgo de sangrado. REVOLADE® no debe ser usado para intentar normalizar el recuento de plaquetas.

Dosificación.

El tratamiento con eltrombopag debe permanecer bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades hematológicas. Los requerimientos de dosis de eltrombopag deben individualizarse en base a los recuentos de plaquetas del paciente. El objetivo del tratamiento con eltrombopag no debe ser normalizar los recuentos de plaquetas sino mantener los recuentos de plaquetas por encima del nivel de riesgo hemorrágico ( > 50.000/ml). En la mayoría de los pacientes, las elevaciones medibles en los recuentos de plaquetas tardan 1-2 semanas. Adultos: La dosis inicial recomendada de eltrombopag es 50 mg una vez al día. Para pacientes con ascendencia del Este Asiático, el tratamiento con eltrombopag debe iniciarse a una dosis reducida de 25 mg una vez al día. Monitorización y ajuste de dosis: Tras el inicio del tratamiento con eltrombopag, los ajustes de dosis deben permitir alcanzar y mantener un recuento de plaquetas ≥ 50.000/ml, necesario para reducir el riesgo de sangrado. No exceder la dosis diaria de 75 mg. Durante el tratamiento con eltrombopag, se debe monitorear frecuentemente la hematología clínica y las pruebas hepáticas y se debe modificar la dosis de eltrombopag en base a los recuentos de plaquetas, tal y como se recoge en la Tabla 4. Durante el tratamiento con eltrombopag se deben evaluar los recuentos sanguíneos completos (RSC), incluyendo recuento de plaquetas y frotis de sangre periférica, semanalmente hasta que se haya alcanzado un recuento de plaquetas estable (≥ 50.000/ml durante al menos 4 semanas). Posteriormente se deben realizar mensualmente los recuentos sanguíneos completos, incluyendo recuentos de plaquetas y frotis de sangre periférica. Para mantener los recuentos de plaquetas debe utilizarse el régimen de dosis efectivo más bajo, de acuerdo a lo indicado clínicamente.

Eltrombopag puede administrarse junto con otros medicamentos para PTI. Se debe modificar el régimen de dosis de la medicación concomitante para PTI, siguiendo el criterio médico apropiado, para evitar aumentos excesivos en los recuentos de plaquetas durante el tratamiento con eltrombopag. Luego de un ajuste de dosis de REVOLADE®, debe monitorearse el recuento de plaquetas semanalmente como mínimo durante 2 a 3 semanas. Esperar durante al menos 2 semanas para observar el efecto de cualquier ajuste de dosis en la respuesta plaquetaria del paciente antes de considerar otro ajuste de dosis. En pacientes con cirrosis hepática de cualquier etiología (disfunción hepática), esperar tres semanas antes de incrementar la dosis (Ver Dosificación - Poblaciones específicas - Insuficiencia hepática y Advertencias). El ajuste de dosis estándar de eltrombopag, tanto disminución como aumento, debe ser de 25 mg una vez al día. No obstante, en algunos pacientes puede requerirse una combinación de comprimidos recubiertos de distinta concentración en días diferentes. Interrupción del tratamiento: Debe interrumpirse el tratamiento con eltrombopag si el recuento de plaquetas no aumenta a un nivel suficiente para evitar el sangrado clínicamente importante después de cuatro semanas de tratamiento con eltrombopag a una dosis de 75 mg una vez al día. Respuestas excesivas de recuento de plaquetas, conforme a la Tabla 4, o anormalidades importantes en los parámetros hepáticos también requieren la discontinuación de REVOLADE®. Los pacientes deben ser evaluados clínicamente, de forma periódica y el médico que sigue el tratamiento debe decidir la continuación del mismo de forma individual. Es posible que reaparezca la trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento (Ver Advertencias). Poblaciones específicas: Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con la función renal alterada deben utilizar eltrombopag con precaución y debe hacerse un seguimiento estrecho, por ejemplo comprobando la creatinina en suero y/o realizando análisis de orina. Insuficiencia hepática: La administración de REVOLADE® a pacientes con cirrosis hepática (disfunción hepática) debe realizarse con cuidado y monitoreo estrecho (Ver Advertencias). Si el uso de REVOLADE® es extremadamente necesario para pacientes con PTI con cirrosis hepática (escala Child-Pugh > 5), iniciar el tratamiento con REVOLADE® a una dosis de 25 mg una vez al día. No se recomienda utilizar eltrombopag en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (escala Child-Pugh ≥ 7) a menos que el beneficio sea mayor que el riesgo identificado de trombosis venosa portal (Ver Advertencias). Si se considera necesario el uso de eltrombopag, la dosis inicial debe ser de 25 mg una vez al día. Se ha identificado que el riesgo de acontecimientos tromboembólicos (ATEs) está aumentado en pacientes con enfermedad hepática crónica tratados con 75 mg de eltrombopag una vez al día durante dos semanas, a los que se está preparando para procesos invasivos (Ver Advertencias y Reacciones adversas). Población pediátrica: No se recomienda el uso de REVOLADE® en niños y adolescentes menores de 18 años debido a que los datos de seguridad y eficacia son insuficientes. Pacientes de edad avanzada: Hay datos limitados del uso de eltrombopag en pacientes a partir de 65 años. En los ensayos clínicos de eltrombopag, en general no se observaron diferencias clínicamente significativas en la seguridad de eltrombopag entre sujetos de al menos 65 años y sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica notificada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad en algunos pacientes mayores. Pacientes del Este Asiático: En pacientes con ascendencia del Este Asiático se debe considerar iniciar el tratamiento de eltrombopag a una dosis reducida de 25 mg una vez al día. Los recuentos de plaquetas de los pacientes deben seguir controlándose y se debe seguir los criterios estándares para las posteriores modificaciones de dosis. Modo de administración: Los comprimidos deben administrarse oralmente. Eltrombopag debe tomarse al menos cuatro horas antes o después de cualquier producto como antiácidos, productos lácteos (u otros alimentos que contengan calcio), o suplementos minerales que contengan cationes polivalentes (por ej. hierro, calcio, magnesio, aluminio, selenio y zinc) (Ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a eltrombopag o a alguno de los excipientes.

Reacciones adversas.

Basándose en un análisis de todos los pacientes con PTI crónica que recibieron eltrombopag en 3 ensayos clínicos controlados y 2 no controlados, la incidencia global de todos los eventos adversos en sujetos tratados con eltrombopag fue del 82% (367/446). En esta población de estudio, la mediana de duración de la exposición a eltrombopag fue de 304 días y la exposición de un paciente en un año fue de 377. A continuación se enumeran, por la clasificación de órganos del sistema MedDRA y por frecuencia, los eventos adversos que el investigador consideró que estaban relacionados con el tratamiento (N=446). Las categorías de frecuencia se definen como: Muy comunes (≥ 1/10); comunes (≥ 1/100 a < 1/10); poco comunes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raramente (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raramente ( < 1/10.000); no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Infecciones e infestaciones: Poco comunes: Faringitis, infección del tracto urinario, gripe, nasofaringitis, herpes oral, neumonía, sinusitis, amigdalitis, infección del tracto respiratorio superior. Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos): Poco comunes: Cáncer rectosigmoideo. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Poco comunes: Anemia, anisocitosis, eosinofilia, anemia hemolítica, leucocitosis, mielocitosis, trombocitopenia, hemoglobina elevada, recuento de neutrófilos en cayado aumentado, hemoglobina disminuida, mielocitos presentes, recuento plaquetario elevado, recuento disminuido de leucocitos. Trastornos del sistema inmunológico: Poco comunes: Hipersensibilidad. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Poco comunes: Anorexia, hipocaliemia, apetito disminuido, apetito aumentado, gota, hipocalcemia, ácido úrico elevado en sangre. Trastornos psiquiátricos: Comunes: Insomnio. Poco comunes: Trastorno del sueño, ansiedad, depresión, apatía, alteración del humor, llanto. Trastornos del sistema nervioso: Muy comunes: Cefalea. Comunes: Parestesia. Poco comunes: Mareo, disgeusia, hipoestesia, somnolencia, migraña, temblor, alteración del equilibrio, disestesia, hemiparesia, migraña con aura, neuropatía periférica, neuropatía periférica sensitiva, trastorno del habla, neuropatía tóxica, cefalea vascular. Trastornos oculares: Comunes: Cataratas, ojo seco. Poco comunes: Visión borrosa, opacidades lenticulares, astigmatismo, catarata cortical, hemorragia conjuntival, dolor ocular, lagrimeo aumentado, hemorragia retiniana, epiteliopatía pigmentaria de la retina, agudeza visual disminuida, alteración visual, pruebas anormales de agudeza visual, blefaritis y queratoconjuntivitis seca. Trastornos del oído y del laberinto: Poco comunes: Dolor de oídos, vértigo. Trastornos cardíacos: Poco comunes: Taquicardia, infarto agudo de miocardio, trastorno cardiovascular, cianosis, palpitaciones, taquicardia sinusal, intervalo QT del electrocardiograma prolongado. Trastornos vasculares: Poco comunes: Trombosis venosa profunda, hipertensión, embolia, acaloramiento/enrojecimiento, tromboflebitis superficial, rubefacción, hematoma. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco comunes: Epistaxis, embolia pulmonar, infarto pulmonar, tos, molestia nasal, lesiones ampulares orofaríngeas, dolor orofaríngeo, trastorno de senos, síndrome de apnea del sueño. Trastornos gastrointestinales: Comunes: Náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor en la zona superior del abdomen. Poco comunes: Molestia abdominal, distensión abdominal, boca seca, dispepsia, vómitos, dolor abdominal, hemorragia gingival, glosodinia, hemorroides, hemorragia oral, dolor a la palpación abdominal, cambio de color de las heces, flatulencia, intoxicación alimentaria, movimientos intestinales frecuentes, hematemesis, molestias en la boca. Trastornos hepatobiliares: Comunes: Alanina aminotransferasa elevada*, aspartato aminotransferasa elevada*, bilirrubina en sangre elevada, hiperbilirrubinemia, función hepática anormal. Poco comunes: Colestasis, lesión hepática, hepatitis. * Pueden ocurrir simultáneamente aumentos de alanina aminotransferasa y de aspartato aminotransferasa, aunque con menor frecuencia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Comunes: Erupción, prurito, alopecia. Poco comunes: Equimosis, hiperhidrosis, prurito generalizado, urticaria, dermatosis, petequias, sudor frío, eritema, melanosis, sudores nocturnos, trastorno de la pigmentación, cambio de color de la piel, exfoliación de la piel, hinchazón de cara. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Comunes: Artralgia, mialgia, espasmo muscular, dolor óseo. Poco comunes: Pérdida de fuerza muscular, dolor en una extremidad, sensación de pesadez. Trastornos renales y urinarios: Poco comunes: Fallo renal, leucocituria, nefritis lúpica, nicturia, proteinuria, urea elevada en sangre, creatinina elevada en sangre, proporción proteína-creatinina en orina elevada. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Comunes: Fatiga, edema periférico. Poco comunes: Dolor torácico, sensación de calor, dolor, hemorragia en la zona de punción de vaso, astenia, sensación de inquietud, trastorno mal definido, inflamación de herida, enfermedad de tipo gripal, malestar general, inflamación de mucosa, dolor torácico no cardiaco, pirexia, sensación de cuerpo extraño. Investigaciones: Poco comunes: Albúmina elevada en sangre, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, proteínas totales elevadas, peso aumentado, albúmina disminuida en sangre, pH en orina aumentado. Lesión, envenenamiento y complicaciones del procedimiento: Poco comunes: Contusión, quemadura solar. Acontecimientos tromboembólicos (ATEs): En 3 ensayos clínicos controlados y 2 no controlados, entre los pacientes adultos con PTI crónica que recibieron eltrombopag (N=446), 17 sujetos experimentaron un total de 19 ATEs, que incluyeron (en orden decreciente de aparición) trombosis venosa profunda (n=6), embolia pulmonar (n=6), infarto agudo de miocardio (n=2), infarto cerebral (n=2), embolia (n=1) (Ver Advertencias). En un estudio controlado con placebo, tras dos semanas de tratamiento como preparación de procesos invasivos, 6 de los 261 pacientes con enfermedad hepática crónica experimentaron 7 acontecimientos tromboembólicos en el sistema venoso portal. Un paciente adicional desarrolló infarto de miocardio 20 días después de la última dosis de la medicación del estudio, sin que se haya levantado el ciego. Trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento: Tras la interrupción del tratamiento, en los 3 ensayos clínicos controlados se observaron disminuciones transitorias en los recuentos de plaquetas a niveles menores a los basales en el 8% y el 8% en el grupo de eltrombopag y placebo, respectivamente (Ver Advertencias). Aumento de la reticulina en médula ósea: A lo largo del programa ningún paciente tuvo evidencia de anomalías de médula ósea clínicamente relevantes o hallazgos clínicos que indiquen disfunción de médula ósea. En un paciente, se interrumpió el tratamiento debido a reticulina en médula ósea (Ver Advertencias).

Advertencias.

El diagnóstico de PTI en adultos y ancianos se debe haber confirmado mediante la exclusión de otras entidades clínicas que se presentan con trombocitopenia. Se debe estudiar la posibilidad de realizar un aspirado y una biopsia de médula ósea durante el curso de la enfermedad y el tratamiento, particularmente en pacientes mayores de 60 años, en aquellos pacientes que tengan síntomas sistémicos o signos anómalos. No se ha establecido aún la eficacia y seguridad de eltrombopag para uso en otras condiciones trombocitopénicas incluyendo trombocitopenia inducida por quimioterapia y síndromes mielodisplásicos (MDS). Riesgo de hepatotoxicidad: La administración de eltrombopag puede causar función hepática anormal. En los ensayos clínicos con eltrombopag, se observaron aumentos en los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina (Ver Reacciones adversas). Estos hallazgos fueron en su mayoría leves (Grados 1-2), reversibles y no acompañados de síntomas clínicamente significativos que indicaran función hepática alterada. En los 3 estudios controlados con placebo, 1 paciente en el grupo placebo y 1 paciente en el grupo de eltrombopag experimentaron una alteración de Grado 4 en las pruebas de función hepática. Se deben medir los niveles séricos de ALT, AST y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con eltrombopag, cada 2 semanas durante la fase de ajuste de dosis y mensualmente tras fijar la dosis estable. Se deben evaluar las pruebas de función hepática alteradas en suero con pruebas repetidas dentro de los 3 a 5 días siguientes. Si las alteraciones se confirman, se deben monitorear las pruebas de función hepática en suero hasta que las alteraciones se resuelvan, se estabilicen o vuelvan a los niveles basales. Se debe interrumpir el tratamiento con eltrombopag si los niveles de ALT aumentan (≥ 3X el límite superior normal (ULN)) y son: progresivos, o persistentes durante ≥ 4 semanas, o acompañados de bilirrubina directa aumentada, o acompañados de síntomas de daño hepático o evidencia de descompensación hepática. No se recomienda el reinicio del tratamiento con REVOLADE®. Si el beneficio potencial para reiniciar el tratamiento con REVOLADE® se considera que sobrepasa el riesgo de hepatotoxicidad, entonces reiniciar REVOLADE® cuidadosamente y realizar las pruebas de función hepática en suero semanalmente durante la fase de ajuste de dosis. Si las anormalidades de las pruebas hepáticas persisten, empeoran o recurren, entonces discontinuar REVOLADE® permanentemente. Se debe tener precaución cuando se administre eltrombopag a pacientes con enfermedad hepática. Usar una dosis de inicio más baja cuando se lo administre a pacientes con cirrosis hepática (disfunción hepática) (Ver Dosificación). Complicaciones trombóticas/tromboembólicas: En pacientes con PTI pueden ocurrir complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Los recuentos de plaquetas por encima del rango normal presentan un riesgo teórico de complicaciones trombóticas/tromboembólicas. En los ensayos clínicos con eltrombopag, los acontecimientos tromboembólicos se observaron con recuentos de plaquetas bajos y normales. Se debe tener precaución cuando se administre eltrombopag a pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo incluyendo, pero no limitados a, los factores hereditarios (por ej. Factor V Leiden) o factores de riesgo adquiridos (por ej. deficiencia ATIII, síndrome antifosfolipídico), edad avanzada, pacientes con períodos prolongados de inmovilización, neoplasias, anticonceptivos y terapia hormonal sustitutiva, cirugía/traumatismo, obesidad y fumadores. Se debe hacer un seguimiento estrecho de los recuentos de plaquetas y considerar reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con eltrombopag si el recuento de plaquetas excede los niveles que se quieren alcanzar (Ver Dosificación). El balance riesgo/beneficio se debe considerar en pacientes con riesgo de acontecimientos tromboembólicos de cualquier etiología. En un estudio controlado en pacientes con enfermedad hepática crónica (n=288, población de seguridad) sometidos a cirugías invasivas, el riesgo de trombosis venosa portal fue mayor en pacientes tratados con 75 mg de REVOLADE® una vez al día durante 14 días. Seis de 143 (4%) pacientes adultos con enfermedad hepática crónica que recibían eltrombopag experimentaron eventos tromboembólicos (todos del sistema venoso portal) y dos de 145 (1%) sujetos en el grupo placebo experimentaron eventos tromboembólicos (uno en el sistema venoso portal y uno infarto de miocardio). Cinco sujetos tratados con eltrombopag con eventos tromboembólicos experimentaron el evento dentro de los 14 días de completar la dosificación con eltrombopag y con un recuento de plaquetas superior a 200.000/ml. Por tanto, eltrombopag no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (escala Child-Pugh ≥7) a menos que el beneficio esperado sea mayor que el riesgo identificado de trombosis venosa portal (Ver Advertencias y Reacciones adversas). Sangrado tras la interrupción del tratamiento con eltrombopag: Es probable que reaparezca la trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento con eltrombopag. En la mayoría de los pacientes, tras la interrupción del tratamiento con eltrombopag, los recuentos de plaquetas vuelven a los niveles basales en 2 semanas, lo que aumenta el riesgo de sangrado y en algunos casos puede conducir a sangrado. Este riesgo está aumentado si el tratamiento con eltrombopag se interrumpe en presencia de anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios. Si se interrumpe el tratamiento con eltrombopag, se recomienda que el tratamiento para la PTI se reinicie de acuerdo con las actuales guías de tratamiento. El manejo médico adicional puede incluir interrupción del tratamiento anticoagulante y/o antiagregante plaquetario, reversión de la anticoagulación, o mantenimiento con plaquetas. Tras la interrupción del tratamiento con eltrombopag, debe hacerse un seguimiento semanal de los recuentos de plaquetas durante 4 semanas. Formación de reticulina en médula ósea y riesgo de fibrosis de médula ósea: Eltrombopag puede aumentar el riesgo de desarrollo o progresión de fibras de reticulina en la médula ósea. Al igual que con otros agonistas del receptor de trombopoyetina (R-TPO), no se ha establecido todavía la relevancia de este hallazgo. Antes de iniciar el tratamiento con eltrombopag, debe examinarse el frotis sanguíneo periférico para establecer un nivel basal de anomalías morfológicas celulares. Tras la identificación de una dosis estable de eltrombopag, se debe realizar mensualmente un recuento sanguíneo completo incluyendo un recuento diferencial de leucocitos. Si se observan células inmaduras o displásicas, se debe examinar el frotis de sangre periférica para detectar anomalías morfológicas nuevas o un empeoramiento (p. ej. dacriocitos y eritrocitos nucleados, glóbulos blancos inmaduros) o citopenia(s). Si el paciente desarrolla anomalías morfológicas nuevas o hay un empeoramiento o citopenia(s), se debe interrumpir el tratamiento con eltrombopag y considerar hacer una biopsia de médula ósea, incluyendo una tinción para detectar fibrosis. Neoplasias y progresión de neoplasias: Los agonistas del receptor de TPO son factores de crecimiento que conllevan la expansión de las células progenitoras trombopoyéticas, su diferenciación y la producción de plaquetas. El receptor de TPO se expresa predominantemente en la superficie de las células del linaje mieloide. Existe una preocupación teórica sobre los agonistas del receptor de TPO con respecto a que puedan estimular la progresión de neoplasias hematopoyéticas existentes como los síndromes mielodisplásicos (MDS). Cataratas: En los estudios toxicológicos de eltrombopag en roedores se observaron cataratas. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. Se recomienda el seguimiento rutinario de los pacientes para la detección de cataratas. Pérdida de respuesta a eltrombopag: Una pérdida de respuesta o la incapacidad para mantener una respuesta plaquetaria con el tratamiento con eltrombopag dentro del intervalo de dosis recomendado, debe motivar la búsqueda de los factores causales, incluyendo un aumento de reticulina en la médula ósea. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Efectos de eltrombopag en otros medicamentos: Inhibidores de la HMG CoA reductasa: Los estudios in vitro demostraron que eltrombopag no es un sustrato del polipéptido transportador de aniones orgánicos, OATP1B1, pero es un inhibidor de este transportador. Los estudios in vitro también demostraron que eltrombopag es sustrato e inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). La administración de eltrombopag, 75 mg una vez al día, durante 5 días, con una dosis única de 10 mg de rosuvastatina, sustrato de OATP1B1 y BCRP, a 39 adultos sanos aumentó la Cmáx de rosuvastatina en plasma un 103% (IC 90%: 82%, 126%) y el AUC(0-inf) un 55% (IC 90%: 42%, 69%). También se esperan interacciones con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo pravastatina, simvastatina y lovastatina. Sin embargo no se esperan interacciones clínicamente significativas entre eltrombopag y atorvastatina o fluvastatina. Cuando se administran junto con eltrombopag, se debe considerar administrar una dosis reducida de las estatinas y se debe realizar un seguimiento cuidadoso para detectar reacciones adversas de las estatinas. Sustratos de OATP1B1 y BCRP: La administración conjunta de eltrombopag y de los sustratos OATP1B1 (p. ej. metotrexato) y BCRP (p. ej. topotecán y metotrexato) debe realizarse con precaución. Sustratos del citocromo P450: En los estudios que utilizan microsomas hepáticos humanos, eltrombopag (hasta 100 mM) mostró que no produce inhibición in vitro de las enzimas CYP450, 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, y 4A9/11 y fue un inhibidor de CYP2C8 y CYP2C9 medido utilizando paclitaxel y diclofenac como los sustratos de investigación. La administración de eltrombopag 75 mg una vez al día, durante 7 días, a 24 varones sanos no inhibió o indujo el metabolismo de los sustratos de investigación para 1A2 (cafeína), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofeno), o 3A4 (midazolam) en humanos. No se esperan interacciones clínicamente significativas cuando se administran conjuntamente eltrombopag y sustratos de CYP450, inductores o inhibidores. Efectos de otros medicamentos en eltrombopag: Cationes polivalentes (Quelación): Eltrombopag forma quelatos con cationes polivalentes como hierro, calcio, magnesio, aluminio, selenio y zinc. La administración de una dosis única de eltrombopag de 75 mg con un antiácido que contiene un catión polivalente (1.524 mg de hidróxido de aluminio y 1.425 mg de carbonato de magnesio) disminuyó el AUC(0-inf) de eltrombopag en plasma en un 70% (IC 90%: 64%, 76%) y la Cmáx en un 70% (IC 90%: 62%, 76%). Los antiácidos, los productos lácteos y otros productos que contienen cationes polivalentes, como suplementos minerales, deben administrarse al menos con 4 horas de diferencia con la dosis de eltrombopag para evitar una reducción significativa en la absorción de eltrombopag debido a la quelación (Ver Dosificación). Interacción con alimentos: La administración de una dosis única de 50 mg de eltrombopag con un desayuno estándar con alto contenido calórico y rico en grasas, que incluyó productos lácteos redujo el AUC(0-inf) de eltrombopag en plasma en un 59% (IC 90%: 54%, 64%) y la Cmáx en un 65% (IC 90%: 59%, 70%). Los alimentos con poca cantidad de calcio [ < 50 mg de calcio] incluyendo fruta, jamón bajo en calorías, carne de ternera, jugos de frutas no enriquecidos (sin calcio, magnesio o hierro añadidos), leche de soja no enriquecida y cereales no enriquecidos, no impactaron de forma significativa en la exposición de eltrombopag en plasma, a pesar del contenido en calorías y grasas (Ver Dosificación). Lopinavir/ritonavir: La administración conjunta de eltrombopag con lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) puede causar un descenso en la concentración de eltrombopag. Un estudio en 40 voluntarios sanos mostró que la administración conjunta de una dosis única de 100 mg de eltrombopag con dosis repetidas de LPV/RTV de 400/100 mg dos veces al día resultó en una reducción del AUC(0-inf) de eltrombopag en plasma en un 17% (IC 90%: 6,6%; 26,6%). Por tanto, se debe tener precaución cuando se administre eltrombopag junto con LPV/RTV. Se debe hacer un seguimiento estrecho de los recuentos de plaquetas, para asegurar un adecuado manejo médico de la dosis de eltrombopag cuando se inicie o se interrumpa el tratamiento con lopinavir/ritonavir. Medicamentos para el tratamiento de PTI: Los medicamentos utilizados en los ensayos clínicos en el tratamiento de PTI en combinación con eltrombopag incluyeron corticosteroides, danazol y/o azatioprina, inmunoglobulina intravenosa (IVIG) e inmunoglobulina anti-D. Cuando se combina eltrombopag con otros medicamentos para el tratamiento de PTI, se debe hacer un seguimiento de los recuentos de plaquetas para evitar que éstos se salgan de los límites recomendados (Ver Dosificación). Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: No hay datos disponibles o son datos limitados del uso de eltrombopag en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial en humanos. No se recomienda utilizar REVOLADE® durante el embarazo y en mujeres en edad de procrear que no utilicen métodos anticonceptivos. Lactancia: Se desconoce si eltrombopag y/o sus metabolitos se excretan en leche humana. Los estudios en animales han mostrado que es probable que eltrombopag se secrete en la leche; por tanto no se puede excluir un riesgo para el niño al que se le está dando el pecho. Debe tomarse la decisión de interrumpir la lactancia o continuar/abstenerse del tratamiento con REVOLADE®, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Conservación.

Almacenar a temperatura ambiente entre 15°C y 30°C.

Sobredosificación.

En el caso de sobredosis, los recuentos de plaquetas pueden aumentar excesivamente y resultar en complicaciones trombóticas/tromboembólicas. En el caso de una sobredosis, se debe considerar la administración oral de preparados que contengan cationes metálicos, como preparados de calcio, aluminio o magnesio, para formar quelatos con eltrombopag y limitar su absorción. Se debe hacer un seguimiento estrecho de los recuentos de plaquetas. Reiniciar el tratamiento con eltrombopag de acuerdo con las recomendaciones de dosis y administración (Ver Dosificación). En los ensayos clínicos hubo un caso notificado de sobredosis cuando el individuo ingirió 5.000 mg de eltrombopag. Las notificaciones de acontecimientos adversos incluyeron erupción leve, bradicardia transitoria, elevación de ALT y AST y fatiga. Las enzimas hepáticas medidas entre los Días 2 y 18, después de la ingesta alcanzaron un pico de 1,6 veces ULN en AST, 3,9 veces en ALT y 2,4 veces ULN en la bilirrubina total. El recuento de plaquetas fue de 672.000/ml tras la ingesta en el día 18 y el recuento de plaquetas máximo fue de 929.000/ml. Todos los acontecimientos se resolvieron sin secuelas tras el tratamiento. Debido a que eltrombopag no se excreta por vía renal de forma significativa y que se une altamente a proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis sea un método efectivo para aumentar la eliminación de eltrombopag. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez (011) 4962-6666/2247 o al Hospital A. Posadas (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente a otros Centros de Intoxicaciones.

Presentación.

Envase con 28 comprimidos recubiertos.

Nota.

Es información de prescribir abreviada.

Principios Activos de Revolade

Patologías de Revolade

Laboratorio que produce Revolade