REOVEX EZ

BALIARDA

Inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Hipolipemiante. Inhibición selectiva de la absorción intestinal de colesterol, esteroles vegetales y de la síntesis endógena de colesterol.

Composición.

Reovez EZ 10/10: Cada comprimido bicapa recubierto contiene: Rosuvastatina cálcica (equivalente a 10 mg de rosuvastatina) 10,40 mg, Ezetimiba 10,00 mg. Excipientes c.s.p. 1 comprimido. Reovez EZ 20/10: Cada comprimido bicapa recubierto contiene: Rosuvastatina cálcica (equivalente a 20,00 mg de rosuvastatina) 20,80 mg, Ezetimiba 10,00 mg. Excipientes c.s.p. 1 comprimido.

Farmacología.

Acción farmacológica: Rosuvastatina: Es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa, enzima limitante de la velocidad y responsable de la conversión de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A en mevalonato, un precursor de esteroles, incluido el colesterol. El colesterol y los triglicéridos circulan en la sangre formando parte de complejos lipoproteicos. En el hígado, los triglicéridos y el colesterol son incorporados a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) para luego ser liberados a plasma y ser distribuidos a los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y son metabolizadas principalmente a través de los receptores de gran afinidad por LDL. Rosuvastatina produce sus efectos modificadores de lípidos a través de dos mecanismos: Inhibición de la síntesis hepática de VLDL, lo cual reduce la cantidad total de partículas VLDL y LDL. Aumento del número de receptores de LDL hepáticos en la superficie de las células, lo cual mejora la captación y el catabolismo de las LDL. En estudios realizados sobre pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y heterocigota, hipercolesterolemia no familiar y dislipidemia mixta, se ha demostrado que rosuvastatina reduce el colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteína B, no HDL-colesterol y triglicéridos, y produce un aumento variable dosis-dependiente del HDL-colesterol y de apolipoproteína A1. Rosuvastatina reduce el colesterol total, LDL-colesterol, VLDL-colesterol, apolipoproteína B, no HDL-colesterol y triglicéridos e incrementa el HDL-colesterol en pacientes con hipertrigliceridemia aislada. Ezetimiba: Se ubica en el borde en las microvellosidades del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol. Esto provoca una disminución en la cantidad de colesterol intestinal que llega al hígado, lo que a su vez determina una reducción en las reservas de colesterol hepático y un incremento en la depuración de colesterol en la sangre. Este mecanismo distintivo es complementario al de los inhibidores de HMG-CoA reductasa. En un estudio clínico de 2 semanas, realizado en 18 pacientes con hipercolesterolemia, ezetimiba inhibió la absorción de colesterol intestinal en un 54%, en comparación con placebo. En estudios preclínicos, ezetimiba inhibió la absorción de 14C-colesterol sin demostrar efectos sobre la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol, vitaminas A y D. La administración de ezetimiba junto a una estatina, es eficaz para reducir el riesgo de episodios cardiovasculares en pacientes con cardiopatía coronaria y antecedentes de síndrome coronario agudo (SCA). Farmacocinética: Rosuvastatina: Absorción: la Cmax se alcanza aproximadamente 5 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente un 20%. Distribución: el volumen de distribución de rosuvastatina es de aproximadamente 134 litros. La unión a proteínas, principalmente a albúmina, es de un 90%. Metabolismo: rosuvastatina no es extensamente metabolizada. Estudios in vitro realizados en hepatocitos humanos indicaron que rosuvastatina no es buen sustrato del metabolismo mediado por CYP450. Asimismo, es metabolizada por CYP2C9 y en menor medida por CYP2C19, 3A4 y 2D6. Los principales metabolitos identificados son el N-desmetilado (50% menos activo que rosuvastatina) y el lactónico (inactivo). En general, más de un 90% de la actividad inhibitoria sobre HMG-CoA reductasa es atribuida a rosuvastatina. Eliminación: aproximadamente un 90% se excreta inalterada en las heces, mientras que el resto se excreta a través de la orina. Aproximadamente un 5% se excreta inalterada en orina. La vida media de eliminación es de aproximadamente 19 horas y la misma no aumenta al incrementar la dosis. El clearance es aproximadamente 50 litros/horas. Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el transportador de membrana OATP-C está implicado en la absorción hepática de rosuvastatina y es importante en la eliminación hepática de la misma. Ezetimiba: Absorción: administrada por vía oral, se absorbe rápidamente y se conjuga extensamente para formar un glucurónido fenólico (ezetimiba-glucurónido) farmacológicamente activo. La Cmax promedio de ezetimiba-glucurónido se alcanza en el lapso de 1 a 2 horas, y la de ezetimiba dentro de las 4 a 12 horas. La biodisponibilidad es variable debido a que el compuesto es prácticamente insoluble en los medios acuosos para inyección. La administración concomitante con alimentos (sean o no ricos en grasas) no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad oral, por lo tanto, puede administrarse con o sin ellos. Distribución: ezetimiba y su metabolito ezetimiba-glucurónido se unen en un 99,7% y entre 88-92% a proteínas plasmáticas, respectivamente. Metabolismo: ezetimiba se metaboliza principalmente en el intestino delgado y en el hígado a través de la conjugación con glucurónido (una reacción fase II) con la subsecuente excreción biliar. En todas las especies evaluadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción fase I). Ezetimiba y ezetimiba-glucurónido son los compuestos mayoritarios derivados de la droga detectados en plasma. Constituyen aproximadamente un 10-20%, y un 80-90% del total de la droga en plasma, respectivamente. Tanto ezetimiba, como ezetimiba-glucurónido, se eliminan lentamente del plasma con una vida media de aproximadamente 22 horas, para ambos compuestos. El perfil de concentración plasmática en función del tiempo exhibe múltiples picos, sugiriendo recirculación enterohepática. Eliminación: luego de una dosis oral de 14C-Ezetimiba (20 mg), en humanos, el 93% de la radioactividad de ezetimiba total se detectó en plasma. Después de 48 horas no se registraron niveles detectables de radioactividad en plasma. Aproximadamente el 78% y el 11% de la radioactividad administrada se recuperaron en las heces y orina respectivamente, tras un período de recolección de 10 días. Ezetimiba es el componente principal en las heces, mientras que ezetimiba-glucurónido es el componente principal en orina. Terapia de combinación de rosuvastatina y ezetimiba: el uso concomitante de 10 mg de rosuvastatina y 10 mg de ezetimiba produjo un incremento de 1,2 veces en el ABC de rosuvastatina en pacientes con hipercolesterolemia. No se puede descartar una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba en cuanto a la aparición de reacciones adversas. Poblaciones especiales: Etnia: Rosuvastatina: en un estudio farmacocinético en individuos asiáticos se observó un incremento de 2 veces en el ABC y la Cmax, en comparación con el grupo caucásico control. Pacientes indo-asiáticos presentaron un aumento de 1,3 veces en el ABC y la Cmax. Un estudio farmacocinético no demostró diferencias significativas entre pacientes caucásicos y de raza negra. Insuficiencia renal: Rosuvastatina: En un estudio clínico, no se observaron diferencias en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina ni de su metabolito N-desmetilado en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina < 30 ml/min) se ha observado un incremento de 3 veces en la Cmax de rosuvastatina y de 9 veces en la Cmax del metabolito N-desmetilado, en comparación con voluntarios sanos. En pacientes que reciben hemodiálisis crónica se observó un incremento del 50% en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina en el estado estacionario en comparación con sujetos sanos. Ezetimiba: Luego de la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con insuficiencia renal severa, el ABC promedio de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces en comparación con sujetos sanos. En este estudio, otro paciente sometido a transplante renal y tratado concomitantemente con otros medicamentos, incluyendo ciclosporina, presentó un aumento de la exposición a ezetimiba total de 12 veces. Insuficiencia hepática: Rosuvastatina: En un estudio clínico, no se ha observado evidencia de un incremento de la exposición a rosuvastatina en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh ≤ 7). Sin embargo, dos pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh entre 8-9) presentaron un incremento de la exposición sistémica de casi 2 veces la de los pacientes con valores más bajos de Child Pugh. Asimismo, no hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh > 9). Ezetimiba: Luego de la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el ABC promedio de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,7 veces en pacientes con insuficiencia hepática leve, en comparación con sujetos sanos. En un estudio en pacientes con insuficiencia hepática moderada tratados con 10 mg de ezetimiba durante 14 días, el ABC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 4 veces el día 1 y el día 14 en comparación con sujetos sanos. Debido a que se desconocen los efectos del aumento de la exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa no se recomienda el tratamiento con el producto. Pacientes pediátricos: Rosuvastatina: Dos estudios farmacocinéticos realizados con rosuvastatina en 214 pacientes pediátricos (entre 10-17 años o 6-17 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota demostraron que la exposición en estos pacientes es igual o inferior a la de pacientes adultos. La exposición a rosuvastatina fue predecible en relación a la dosis y el tiempo durante un período de 2 años. Ezetimiba: La farmacocinética de ezetimiba resultó similar entre los niños > 6 años y los adultos. No se dispone de datos farmacocinéticos en niños menores de 6 años. Polimorfismos genéticos: la captación hepática de todos los inhibidores de HMG-CoA reductasa (incluyendo rosuvastatina), involucra al transportador OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismos genéticos OATP1B1 y/o BCRP existe un riesgo de exposición aumentada a rosuvastatina. Los polimorfismos individuales de SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA se asociaron con un mayor ABC de rosuvastatina en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Pacientes de edad avanzada: en pacientes de edad avanzada (≥65 años) las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total fueron aproximadamente el doble al de las observadas en pacientes adultos jóvenes. La reducción del LDL-colesterol así como el perfil de seguridad son comparables en pacientes de edad avanzada y en los pacientes jóvenes tratados con ezetimiba.

Indicaciones.

Adyuvante de la dieta para el tratamiento de pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria adecuadamente tratados con rosuvastatina y ezetimiba en monoterapia, a las mismas dosis que en la combinación a dosis fijas.

Dosificación.

Los pacientes deberán realizar una dieta baja en colesterol, antes y durante el tratamiento con el producto. La dosis inicial recomendada es de 1 comprimido, una vez al día. La combinación a dosis fija de rosuvastatina y ezetimiba no se recomienda para el tratamiento inicial. El comienzo del mismo, así como el ajuste de la dosis solo se debe efectuar con los componentes por separado, y una vez establecidas las dosis adecuadas es posible cambiar a la dosis de la combinación a dosis fija. Asimismo, la combinación rosuvastatina + ezetimiba se debe administrar después de 2-4 horas de la administración de un secuestrante de ácidos biliares (como colestiramina). Poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: no se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se recomienda el tratamiento con la combinación rosuvastatina + ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa. En pacientes con insuficiencia hepática activa, su uso se encuentra contraindicado. Insuficiencia renal: no se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Dado que en pacientes con insuficiencia renal moderada, la dosis inicial recomendada de rosuvastatina es de 5 mg, una vez al día, la combinación rosuvastatina + ezetimiba no es adecuada para el tratamiento inicial. Se deben utilizar los componentes por separado para comenzar el tratamiento o para modificar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal severa, rosuvastatina se encuentra contraindicada. Pacientes asiáticos: dado que la dosis inicial recomendada es 5 mg de rosuvastatina, una vez al día, la combinación rosuvastatina + ezetimiba no es adecuada para el inicio del tratamiento, por lo tanto, se deben utilizar los componentes por separado. Pacientes de edad avanzada: dado que en pacientes de edad avanzada, la dosis inicial recomendada de rosuvastatina es de 5 mg, una vez al día, la combinación rosuvastatina + ezetimiba no es adecuada para el tratamiento inicial. Se deben utilizar los componentes por separado para comenzar el tratamiento o para modificar la dosis. Una vez establecida es posible cambiar a la combinación rosuvastatina + ezetimiba de la concentración adecuada. Polimorfismos genéticos: en pacientes con polimorfismos genéticos se recomienda una dosis diaria menor, ya que pueden provocar una exposición aumentada a rosuvastatina. Uso en pacientes con factores de predisposición a la miopatía: dado que en pacientes con predisposición a la miopatía la dosis inicial recomendada es 5 mg, una vez al día, la combinación rosuvastatina + ezetimiba no es adecuada para el tratamiento inicial, por lo tanto, se deben utilizar los componentes por separado. Tratamiento concomitante: rosuvastatina es sustrato de varias proteínas transportadoras (como OATP1B1, BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiolisis) se incrementa cuando se administra la combinación rosuvastatina + ezetimiba con medicamentos que aumentan la concentración plasmática de rosuvastatina (como ciclosporina, inhibidores de la proteasa - incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir), debido a la interacción con estas proteínas transportadoras. Se deberá considerar un tratamiento alternativo y si fuera necesario, la interrupción temporal del mismo. Asimismo, en situaciones donde no se pueda evitar la administración conjunta de estos medicamentos, se deberá evaluar la relación riesgo-beneficio del tratamiento, así como el ajuste de la dosis de rosuvastatina. Modo de administración: Los comprimidos deben ser administrados por vía oral, en una sola toma diaria, a la misma hora cada día. Deben ser ingeridos con abundante agua, con o sin alimentos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a rosuvastatina, a ezetimiba o a cualquiera de los componentes del producto. Pacientes con enfermedad hepática activa, o que presenten un aumento persistente de las transaminasas (3 veces por encima de los valores normales -LSN-), sin causa aparente. Insuficiencia renal severa. Pacientes con miopatía. Pacientes bajo tratamiento concomitante con ciclosporina. Embarazo. Lactancia. Mujeres en edad fértil que no se encuentren utilizando métodos anticonceptivos apropiados.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas con rosuvastatina por lo general fueron leves y transitorias. En estudios clínicos controlados menos del 4% de los pacientes tratados con rosuvastatina discontinuaron el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas observadas con ezetimiba fueron leves y transitorias. La incidencia global de reacciones adversas fue similar entre ezetimiba y placebo, al igual que los casos de discontinuación del tratamiento. En estudios clínicos realizados con 1200 pacientes con hipercolesterolemia, con la combinación rosuvastatina + ezetimiba, las reacciones adversas más frecuentemente observadas fueron: aumento de las transaminasas hepáticas, problemas gastrointestinales, dolor muscular. Las reacciones adversas más frecuentemente observadas, fueron: Endocrinológicas: diabetes mellitus. Neurológicas: cefalea, mareo. Gastrointestinales: estreñimiento, náuseas, dolor abdominal, diarrea, flatulencia. Otras: astenia, fatiga. Musculoesqueléticas: mialgia. Otras reacciones adversas observadas con menor frecuencia, fueron: Hematológicas: trombocitopenia. Inmunológicas: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo angioedema). Metabólicas: disminución del apetito. Neurológicas: parestesia. Vasculares: sofocos, hipertensión. Respiratorias: tos. Gastrointestinales: dispepsia, reflujo gastroesofágico, sequedad bucal, gastritis, pancreatitis. Hepatobiliares: aumento de las transaminasas hepáticas, incremento de CPK en sangre, incremento de la gamma-glutamiltransferasa, análisis de función hepática anormal. Dermatológicas: prurito, exantema, urticaria. Musculoesqueléticas: artralgia, espasmos musculares, dolor de cuello, dolor de espalda, debilidad muscular, dolor en las extremidades, miopatía (incluyendo miositis), rabdomiolisis. Otras: dolor en el pecho, dolor, edema periférico. Alteraciones en los valores de laboratorio: En estudios clínicos controlados con monoterapia, la incidencia de elevaciones clínicamente significativas de transaminasas séricas (AST y/o ALT ≥ 3 el LSN) fue similar con ezetimiba (0,5%) y placebo (0,3%). En estudios clínicos de coadministración, la incidencia en pacientes tratados con ezetimiba junto con una estatina fue de un 1,3% y de un 0,4% en pacientes tratados con una sola estatina. Estos incrementos fueron generalmente asintomáticos, no se asociaron a colestasis y revirtieron tras suspender el tratamiento o a pesar de continuar con el mismo. Notificación de sospechas de reacciones adversas: es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: http://sistemas.anmat.gov.ar/aplicaciones_net/applications/fvg_eventos_adversos_nuevo/index.html

Precauciones.

Generales: Antes de comenzar el tratamiento: el producto debe prescribirse con precaución en pacientes con factores de riesgo a miopatía o rabdomiolisis. Estos factores incluyen: insuficiencia renal, hipotiroidismo, antecedentes de alteraciones musculares hereditarias, antecedentes de toxicidad muscular previa con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato, abuso de alcohol, mayores de 70 años, situaciones en las que pueda producirse un incremento de los niveles plasmáticos, tratamiento concomitante con fibratos. En estos pacientes se debe considerar la relación riesgo-beneficio del tratamiento. Asimismo, se recomienda realizar un seguimiento del paciente. Si los valores iniciales de CPK son superiores a 5 veces el LSN, no se debe iniciar el mismo. Durante el tratamiento: se debe solicitar a los pacientes que comuniquen de inmediato cualquier dolor muscular, debilidad o calambres injustificados, en especial si se encuentran relacionados a malestar o fiebre. En estos pacientes se deben medir los niveles de CPK y en caso que sean superiores a 5 veces el LSN, o si los síntomas musculares son graves y provocan malestar a diario (incluso cuando los niveles de CPK < 5 veces el LSN), se debe interrumpir el tratamiento. Durante o luego del tratamiento con estatinas (como rosuvastatina), se han reportado casos muy raros de miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM) la cual se caracteriza clínicamente por una debilidad muscular proximal y niveles elevados de CPK sérica que persisten luego de la interrupción del tratamiento con estatinas. En estudios clínicos en pacientes tratados con rosuvastatina y tratamiento concomitante, no hubo evidencia de un incremento en los efectos musculoesqueléticos. Sin embargo, se ha observado un incremento de la incidencia de miositis y miopatía en pacientes que reciben otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico (como gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos tipo azoles, inhibidores de la proteasa, antibióticos macrólidos). Asimismo, gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, por lo tanto, no se recomienda esta combinación. Se debe evaluar cuidadosamente el beneficio de alteraciones adicionales en los niveles lipídicos por el uso concomitante de la combinación rosuvastatina + ezetimiba con fibratos, frente al riesgo de esta combinación. No se debe emplear la combinación rosuvastatina + ezetimiba en pacientes con trastornos agudos, severos, sugerentes de miopatía o que predispongan al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiolisis (como sepsis, hipotensión, intervención quirúrgica mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos severos, convulsiones no controladas). Enfermedad pulmonar intersticial: se han reportado casos de enfermedad pulmonar intersticial en pacientes tratados con estatinas a largo plazo. Los principales signos incluyen: disnea, tos no productiva y deterioro del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso, fiebre). Se debe interrumpir el tratamiento con estatinas si se sospecha que el paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial. Diabetes mellitus: se ha postulado que las estatinas elevan la glucosa en sangre y en algunos pacientes con factores de riesgo de desarrollar diabetes se puede producir un nivel de hiperglucemia para el cual es necesario un cuidado convencional de la diabetes. Sin embargo, este riesgo se encuentra compensado con la reducción del riesgo vascular producido por estatinas, por lo tanto, no debería ser una razón para abandonar el tratamiento con las mismas. Los pacientes con riesgo deben ser controlados. En un estudio, la frecuencia de diabetes mellitus fue de un 2,8% en pacientes tratados con rosuvastatina vs un 2,3% en el grupo placebo, principalmente en pacientes con un nivel de glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/litro. Efectos sobre la capacidad de conducir automóviles o utilizar maquinarias pesadas: no se han realizado estudios para determinar el efecto de rosuvastatina y/o ezetimiba sobre la capacidad de conducir automóviles o utilizar maquinarias pesadas. Sin embargo, se debe considerar la posibilidad de padecer mareo durante el tratamiento con ambos activos. Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de la combinación a dosis fija de rosuvastatina + ezetimiba en menores de 18 años. Por lo tanto, no se recomienda su uso en esta población. Insuficiencia hepática y/o ingesta de alcohol: el producto se debe utilizar con precaución en pacientes que ingieran cantidades importantes de alcohol y/o presenten antecedentes de enfermedad hepática. Embarazo: la combinación rosuvastatina + ezetimiba se encuentra contraindicada durante el embarazo. Rosuvastatina: debido a que el colesterol y otros productos de la biosíntesis de colesterol son esenciales para el desarrollo del feto, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa sobrepasa las ventajas del tratamiento durante el embarazo. Estudios en animales proporcionaron una evidencia limitada de la toxicidad reproductiva. Si la paciente queda embarazada mientras se encuentra en tratamiento con rosuvastatina, se debe discontinuar el mismo inmediatamente. Ezetimiba: no hay estudios adecuados y bien controlados que demuestren la seguridad del uso de ezetimiba en embarazadas. Estudios con ezetimiba monoterapia en animales no han demostrado efectos lesivos sobre el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el nacimiento o el desarrollo postnatal. Lactancia: la combinación rosuvastatina + ezetimiba se encuentra contraindicada durante la lactancia. Rosuvastatina: se excreta en la leche de ratas, pero se desconoce si se excreta en la leche humana. Ezetimiba: estudios en ratas han demostrado que ezetimiba se excreta en la leche materna. Asimismo, se desconoce si ezetimiba se elimina en la leche humana. Mujeres en edad fértil: las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas. Interacciones medicamentosas: Ciclosporina: durante el tratamiento concomitante con rosuvastatina y ciclosporina se produjeron incrementos de 7 veces en el ABC de rosuvastatina, en comparación con voluntarios sanos. Asimismo, no se observaron cambios significativos en la concentración de ciclosporina. Por lo tanto, el tratamiento con la combinación rosuvastatina + ezetimiba se encuentra contraindicada en pacientes tratados concomitantemente con ciclosporina. Inhibidores de la proteasa: el uso concomitante del producto con inhibidores de la proteasa puede incrementar la exposición a rosuvastatina. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y dos inhibidores de la proteasa (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) en sujetos sanos, se asoció con incrementos de aproximadamente 3 y 7 veces en el ABC y en la Cmax, respectivamente. Se puede considerar la administración concomitante de rosuvastatina y algunas combinaciones de inhibidores de la proteasa tras analizar ajustes posológicos de rosuvastatina basados en el aumento esperado de la exposición a rosuvastatina. No se recomienda la combinación para el tratamiento inicial. El inicio del tratamiento, así como el ajuste de la dosis solo debe realizarse con los monocomponentes y tras determinar las dosis adecuadas se puede realizar el cambio a la combinación a dosis fija de la dosis adecuada. Inhibidores de proteínas transportadoras: rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador de captación hepática (OATP1B1) y el transportador de eflujo (BCRP). La administración concomitante de la combinación rosuvastatina + ezetimiba con inhibidores de estas proteínas puede provocar un incremento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y aumentar el riesgo de miopatía. Ácido fusídico: el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, se puede ver aumentado por la administración conjunta de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción se desconoce. Asimismo, se han reportado casos de rabdomiolisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibieron esta combinación. En caso de ser necesario el tratamiento con ácido fusídico sistémico, se debe interrumpir el tratamiento con rosuvastatina durante la duración del mismo. Se recomienda a los pacientes que notifiquen al médico si experimentan cualquier síntoma de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. La terapia con estatinas puede reintroducirse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos donde se debe utilizar ácido fusídico sistémico (tratamiento de infecciones graves), se debe considerar la administración concomitante solo en los casos donde el beneficio supere el riesgo y debe realizarse una estrecha supervisión médica. Gemfibrozilo: la administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo duplicó la Cmax y el ABC de rosuvastatina. La administración concomitante con gemfibrozilo incrementó 1,7 veces las concentraciones totales de ezetimiba. Fenofibrato: la administración concomitante con fenofibrato incrementó 1,5 veces las concentraciones de ezetimiba. Asimismo, fenofibrato y otros fibratos aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debido a que pueden provocar miopatía cuando se administran solos. En pacientes que reciben fenofibrato y ezetimiba, los médicos deben conocer el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar y colelitiasis, ya que los fibratos pueden incrementar la excreción del colesterol a la bilis. Si se sospecha colelitiasis en un paciente que recibe ambos medicamentos, se deben realizar exploraciones de la vesícula biliar y se debe interrumpir el tratamiento. No se ha estudiado la coadministración de ezetimiba con otros fibratos. Antiácidos: la administración concomitante de rosuvastatina con antiácidos que contienen hidróxido de magnesio y aluminio produjo una disminución de aproximadamente 50% en los niveles plasmáticos de rosuvastatina. Se recomienda un lapso de 2 horas entre la administración de dichos antiácidos y rosuvastatina. No se ha establecido la relevancia clínica de esta interacción. La administración concomitante de antiácidos redujo la tasa de absorción de ezetimiba, pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. La reducción de la tasa de absorción es considerada clínicamente relevante. Eritromicina: el uso concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo en un 20% y 30% el ABC y la Cmax de rosuvastatina, respectivamente. Dicha interacción puede ser causada por un incremento de la motilidad intestinal provocada por eritromicina. Citocromo P450: estudios in vitro e in vivo demostraron que rosuvastatina es un sustrato con poca afinidad para estas isoenzimas y no se metaboliza por CYP450. No se han reportado interacciones clínicamente significativas con la administración concomitante de rosuvastatina y fluconazol o ketoconazol. Ezetimiba no es un inductor del CYP450. No se han reportado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre ezetimiba y fármacos metabolizados por CYP1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 o por N-Acetiltransferasa. Anticoagulantes cumarínicos: la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (como rosuvastatina) con warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos puede ocasionar incrementos importantes del RIN. Asimismo, la interrupción del tratamiento o la disminución de la dosis de rosuvastatina pueden producir una disminución del RIN. Por lo tanto, se deben monitorear dichos valores. En un estudio clínico realizado en 12 hombres adultos sanos, la administración concomitante con ezetimiba (10 mg/día) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protrombina. Sin embargo, se han reportado reacciones postcomercialización del incremento del RIN en pacientes que tomaron ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si es necesario adicionar el producto a un tratamiento preexistente con warfarina, fluindiona u otro anticoagulante cumarínico, el RIN debe ser monitoreado. Anticonceptivos orales: la administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales como etinilestradiol y norgestrel, ocasiona un aumento en el ABC de estas hormonas de aproximadamente 26% y 34%, respectivamente. Estos valores se deben considerar al momento de establecer la dosis del anticonceptivo oral. No hay datos farmacocinéticos de pacientes bajo tratamiento concomitante con rosuvastatina, por lo tanto, no se puede descartar un efecto similar. Sin embargo, en estudios clínicos esta combinación fue bien tolerada por las mujeres participantes del mismo. En estudios de interacción clínica, ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de anticonceptivos orales (etiniliestradiol y levonorgestrel). Colestiramina: la administración concomitante con colestiramina redujo el ABC de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) en aproximadamente 55%. Como consecuencia de esta interacción, es posible que disminuya el incremento en la reducción del colesterol LDL que se produce con la adición de ezetimiba a colestiramina. Estatinas: no se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas al administrar concomitantemente ezetimiba con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina. Otros medicamentos: no se han reportado interacciones significativas con la administración de rosuvastatina y digoxina. En estudios de interacción clínica, ezetimiba no afectó la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, glipizida, tolbutamida o midazolam. Asimismo, cimetidina no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba al administrar ambas drogas de forma conjunta.

Advertencias.

Efectos hepáticos: en estudios clínicos, en pacientes que recibieron la combinación de una estatina (como rosuvastatina) y ezetimiba, se observaron elevaciones consecutivas de las transaminasas (≥ 3 veces LSN). Se recomienda realizar pruebas hepáticas 3 meses después de iniciado el tratamiento con rosuvastatina. Si se observa un aumento mayor a 3 veces el LSN en las transaminasas (ALT y AST) se debe reducir la dosis de la misma o suspender el tratamiento. En pacientes con hipercolesterolemia secundaria provocada por hipotiroidismo o síndrome nefrótico, se debe tratar la enfermedad de base antes de iniciar el tratamiento con la combinación rosuvastatina + ezetimiba. Efectos renales: se ha observado proteinuria, principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con altas dosis de rosuvastatina (40 mg). Estos hallazgos fueron generalmente transitorios y no se relacionaron con un deterioro de la función renal o enfermedad renal aguda. Efectos sobre el músculo esquelético: en pacientes tratados con rosuvastatina se han observado mialgia, miopatía y raramente rabdomiolisis con todas las dosis, en especial con dosis superiores a 20 mg. En estudios de postcomercialización se han reportado casos de miopatía y rabdomiolisis en pacientes tratados con ezetimiba. Sin embargo, se han reportado raros casos de rabdomiolisis con la adición de ezetimiba a otros fármacos que aumentan el riesgo de rabdomiolisis. Si se sospecha miopatía en base a los síntomas musculares o si se confirma por el nivel de la creatinina fosfoquinasa, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con ezetimiba, cualquier estatina u otro medicamento que el paciente se encuentre tomando concomitantemente y que se asocie con un incremento del riesgo de rabdomiolisis. Se debe advertir a los pacientes que notifiquen cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad a la presión o debilidad muscular. Elevaciones de la creatina quinasa (CPK): los niveles de la enzima CPK no se deben medir luego de la realización de ejercicio intenso o en presencia de una posible causa alternativa que pueda influir en la interpretación de los resultados. Si los valores iniciales de CPK son elevados ( > 5 veces el LSN), luego de 5-7 días se debe realizar nuevamente la prueba para confirmar los resultados. No se debe iniciar el tratamiento si la prueba confirma los valores iniciales de CPK > 5 veces el LSN.

Conservación.

Mantener a temperatura ambiente no superior a 30°C. Proteger de la humedad.

Sobredosificación.

No se conoce un tratamiento específico para la sobredosis con rosuvastatina y ezetimiba en monoterapia. No hay datos de sobredosis con rosuvastatina. Asimismo, se han comunicado pocos casos de sobredosis con ezetimiba, pero la mayoría no se han asociado con reacciones adversas. Las reacciones adversas comunicadas no han sido de gravedad. En estudios clínicos, la administración de ezetimiba a 15 sujetos sanos con dosis de 50 mg/día, durante 14 días, o 40 mg/día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante 56 días, fue bien tolerada. En animales no se ha observado toxicidad tras dosis únicas por vía oral de 5000 mg/kg de ezetimiba en ratas y ratones, y dosis de 3000 mg/kg en perros. En caso de sobredosis el paciente deberá ser tratado en forma sintomática y deberán instituirse medidas de soporte. Asimismo, se debe monitorear la función hepática y los niveles de CPK. No se sugiere utilizar hemodiálisis para facilitar el clearance de rosuvastatina. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o consultar a los centros toxicológicos de: Hospital Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777. Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-2247 / 6666.

Presentación.

Reovex EZ 10/10: Envases conteniendo 30 comprimidos bicapa recubiertos. Reovex EZ 20/10: Envases conteniendo 30 comprimidos bicapa recubiertos.

Revisión.

Noviembre de 2020.